ES2912881T3 - Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina Download PDF

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ES2912881T3
ES2912881T3 ES15817522T ES15817522T ES2912881T3 ES 2912881 T3 ES2912881 T3 ES 2912881T3 ES 15817522 T ES15817522 T ES 15817522T ES 15817522 T ES15817522 T ES 15817522T ES 2912881 T3 ES2912881 T3 ES 2912881T3
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David Macpherson
David Witty
Gerard Giblin
Michael Williams
Donald Walker
William KIESMAN
Tamera Mack
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Convergence Pharmaceuticals Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde Ra representa un grupo alquilo C1-3, tal como metilo o etilo, en particular metilo, y P1 representa un grupo amino de protección seleccionado de entre: terc-butiloxicarbonilo (BOC); 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); acetilo (Ac); benzoilo (Bz); carbamato; p-metoxifenilo (PMP); tosilo (Ts); una sulfonamida seleccionada de entre Nosyl, Nps y trifluoroacetilo, preferiblemente donde P1 representa terc-butiloxicarbonilo (BOC).

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar derivados de a-carboxamida pirrolidina
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados de a-carboxamida pirrolidina, en particular (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidin-2-carboxamida, y a nuevos productos intermedios para su uso en dicho procedimiento junto con procedimientos para preparar dichos productos intermedios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidin-2-carboxamida:
Figure imgf000002_0001
se describe en el documento WO 2007/042239 como de utilidad en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la modulación de los canales de sodio activados por voltaje dependientes del uso. La preparación sintética de (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidin-2-carboxamida se describe tanto en el documento WO 2007/042239 como el documento WO 2011/029762. Fournie-Zaluski y col. (J. Med. Chem. 1996, 39(1), 2594-2608) se refiere a inhibidores duales oralmente activos de endopeptidasa neutra y enzima convertidora de angiotensina. El documento WO 2007/042240 se refiere a derivados de a-aminocarboxiamida cuaternarios y procedimientos para preparar compuestos.
Sin embargo, existe la necesidad de desarrollar procedimientos alternativos para la preparación de tales derivados de a-carboxamida pirrolidina, que sean capaces de una aplicación práctica para la fabricación a gran escala.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En función de la descripción contenida en esta invención, la presente invención comprende un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000002_0002
donde R8 representa un grupo alquilo C1-3, tal como metilo o etilo, en particular metilo, y P1 representa un grupo amino de protección seleccionado de entre: ferc-butiloxicarbonilo (BOC); 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); acetilo (Ac); benzoilo (Bz); carbamato; p-metoxifenilo (PMP); tosilo (Ts); una sulfonamida seleccionada de entre Nosyl, Nps y trifluoroacetilo, preferiblemente donde P1 representa ferc-butiloxicarbonilo (BOC).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000003_0001
donde R8 y P1 son como se define la realización anterior; seguido de
(ii) preparar un compuesto de la fórmula (V) a partir de un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
donde R8 y P1 son como se definen en la realización anterior; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000004_0001
donde R8 y P1 son como se definen en la realización anterior.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000004_0002
donde R8 y P1 son como se definen en la primera realización anterior.
En incluso otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en las realizaciones anteriores u obtenible mediante el procedimiento como se define en las realizaciones anteriores, como un producto intermedio en la preparación de un compuesto de la fórmula (VI):
Figure imgf000005_0001
donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
n es 0;
R6 es -O-R8 o-OCHR9R8;
R7 es hidrógeno;
R8 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y
R9 es hidrógeno o alquilo C1-3; preferiblemente donde el compuesto de la fórmula (VI) es un compuesto de la fórmula (VI)a:
Figure imgf000005_0002
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en las realizaciones anteriores u obtenible mediante el procedimiento como se define en las realizaciones anteriores, como un producto intermedio en la preparación de un compuesto de la fórmula (X):
Figure imgf000005_0003
donde
R1a y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1a y R2a, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
R3a es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-3, alcoxi C1-3 alquilo C1-3, haloalcoxi C1-3 alquilo C1-3 o (CH2)tOH; o dichos R1a y R3a, junto con los átomos de interconexión, a partir de un anillo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado, con la condición de que solo haya un heteroátomo en el anillo, que debe ser nitrógeno;
n es 0;
q es 1;
t es 1 o 2;
R5a es -O-R7a o -OCH2R7a;
R6a es hidrógeno;
R7a es ya sea un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (independientemente de que contenga uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno), donde ya sea el anillo fenilo o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; preferiblemente donde el compuesto de la fórmula (X) es un compuesto de la fórmula (X)b:
Figure imgf000006_0001
es decir, tosilato de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-uno.
En un incluso otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI)a que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (VII) a partir de un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000006_0002
haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VIII):
donde Ra y P1 son como se definen en la primera realización anterior y L1 representa un grupo de escisión adecuado; seguido de
(ii) preparar un compuesto de la fórmula (IX) a partir de un compuesto de la fórmula (VII) mediante la eliminación del grupo P1 bajo condiciones de desprotección adecuadas:
Figure imgf000007_0001
donde Ra y P1 son como se definen en la primera realización anterior; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (VI)a a partir de un compuesto de la fórmula (IX):
Figure imgf000007_0002
donde Ra es como se define en la primera realización anterior.
Como un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI)a que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000007_0003
donde Ra y P1 son como se define la primera realización anterior; seguido de
(ii) preparar un compuesto de la fórmula (V) a partir de un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
donde Ra y P1 son como se definen en la primera realización anterior; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000008_0002
donde Ra y P1 son como se definen en la primera realización anterior; seguido de
(iv) preparar un compuesto de la fórmula (VII) a partir de un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VIII):
Figure imgf000009_0001
donde Ra y P1 son como se definen en la primera realización anterior y L1 representa un grupo de escisión adecuado; seguido de
(v) preparar un compuesto de la fórmula (IX) a partir de un compuesto de la fórmula (VII) mediante la eliminación del grupo P1 bajo condiciones de desprotección adecuadas:
Figure imgf000009_0002
donde Ra y P1 son como se definen en la primera realización anterior, seguido de
(vi) preparar un compuesto de la fórmula (VI)a a partir de un compuesto de la fórmula (IX):
Figure imgf000009_0003
donde Ra es como se define en la primera realización anterior.
La presente invención y las realizaciones de la misma se exponen en las reivindicaciones adjuntas.
Figure imgf000010_0001
DESCRIPCION DETALLADA
Según un primer aspecto de la descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000010_0002
donde R3 representa un grupo alquilo C1-3, como metilo o etilo, en particular metilo, y P1 representa un grupo de protección adecuado.
Se apreciará que P1 representa cualquier grupo amino de protección. Los ejemplos de grupos amino de protección incluyen: ferc-butiloxicarbonil (BOC); 9-fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC); acetilo (Ac); benzoilo (Bz); carbamato; pmetoxifenilo (PMP); tosilo (Ts); una sulfonamida seleccionada de entre Nosyl y Nps; y trifluoroacetilo.
En una realización, P1 representa el ferc-butiloxicarbonilo (BOC). Por consiguiente, en otra realización, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I)a:
Figure imgf000010_0003
donde R3 es como se define en esta invención.
En una realización, Ra representa metilo o etilo. En otra realización, R3 representa al metilo. En un caso de la descripción, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I)b:
Figure imgf000011_0001
donde P1 es como se define en esta invención.
En una realización, Ra representa al metilo y P1 representa al ferc-butiloxicarbonilo (BOC). Por consiguiente, en otra realización, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I)c:
Figure imgf000011_0002
Según un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000011_0003
donde P1 y Ra son como se definen en esta invención; seguido de
(ii) preparar un compuesto de la fórmula (V) a partir de un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000012_0001
donde Ra y P1 son como se definen en esta invención; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000012_0002
La reacción de Grignard que prepara el compuesto de la fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) proporciona ventajas significativas sobre los procedimientos descritos previamente para preparar derivados de a-carboxamida pirrolidina. Por ejemplo, los procedimientos descritos anteriormente contienen un grupo 2-fluoro que permanece in situ a lo largo de todo el procedimiento. La incorporación de dicho grupo 2-fluoro en la etapa (a) inesperadamente da como resultado impurezas derivadas del bencinilo, sin embargo, la incorporación del grupo 2-fluoro en la etapa (d) resuelve este problema relativo a la presencia de estas impurezas. Esta mejora resultante en el perfil de impurezas da como resultado compuestos intermedios avanzados y compuestos finales de color mejorado que tiene un efecto beneficioso con respecto a la formulación del producto final para su uso farmacéutico. Además, el rendimiento obtenido en la etapa (a) mejora cuando se compara con los procedimientos descritos anteriormente para preparar derivados de a-carboxamida pirrolidina.
Se cree que la preparación del compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto de la fórmula (V) implica la incorporación de un segundo centro quiral mediante reducción estereoselectiva de la imina para formar una amina que, a continuación, se protege mediante la adición de un grupo de protección. El grupo bencilo también se elimina durante este procedimiento. Sorprendentemente, se ha descubierto que la preparación del compuesto de la fórmula (I) en la etapa (c) proporciona una serie de ventajas claves, por ejemplo, se ha descubierto que el compuesto resultante de la fórmula (I) tiene un mayor nivel de pureza de diastereoisómeros en comparación con los procedimientos descritos previamente para preparar derivados de a-carboxamida pirrolidina. Por ejemplo, se observaron niveles muy bajos (es decir, < 1 %) del anti-isómero en el producto del compuesto de la fórmula (I), en comparación con el 5 al 10 % en los procedimientos descritos previamente para preparar derivados de a-carboxamida pirrolidina. Además, la naturaleza sólida cristalina del compuesto de la fórmula (I) facilita una mayor reducción en la cantidad del anti-isómero. Además, la adición del grupo protector P1 ayuda en gran medida al aislamiento del compuesto intermedio de la fórmula (I) y también asegura que el compuesto de la fórmula (VIII) en la etapa (d) se añada al átomo de oxígeno y no al nitrógeno protegido. Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (I) representa un nuevo y valioso producto intermedio en la preparación de derivados de a-carboxamida pirrolidina, tales como el compuesto de las fórmulas (VI) y (VI)a.
Según un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000013_0001
donde R3 y P1 son como se definen en esta invención.
Como se mencionó anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) representa un valioso producto intermedio en la preparación de derivados de a-carboxamida pirrolidina, como el compuesto de la fórmula (VI), por consiguiente, según un aspecto adicional de la descripción, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en esta invención u obtenible mediante el procedimiento como se define en esta invención, como un producto intermedio en la preparación de un compuesto de la fórmula (VI):
Figure imgf000014_0001
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
n es 0, 1 o 2, donde, cuando están presentes, cada R5 se selecciona independientemente de entre la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3,
ya sea R6 o R7 es -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 o -(CH2)2R8 donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5; y donde R8 es un anillo fenilo o donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y R9 es hidrógeno o alquilo C1-3.
En un caso, el compuesto de la fórmula (VI) es un compuesto donde:
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
n es 0;
R6 es -O-R8 o-OCHR9R8;
R7 es hidrógeno;
R8 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y
R9 es hidrógeno o alquilo C1-3.
Como se mencionó anteriormente en esta invención, el compuesto de la fórmula (I) representa un valioso producto intermedio en la preparación del compuesto de la fórmula (VI)a, por consiguiente, en otro caso, el compuesto de la fórmula (VI) es un compuesto de la fórmula (VI)a:
Figure imgf000014_0002
es decir, (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida.
Según un aspecto adicional, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI)a, que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (VII) a partir de un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VIII):
Figure imgf000015_0001
donde Ra y P1 son como se definen en esta invención y L1 representa un grupo de escisión adecuado; seguido de (ii) preparar un compuesto de la fórmula (IX) a partir de un compuesto de la fórmula (VII) mediante la eliminación del grupo P1 bajo condiciones de desprotección adecuadas:
Figure imgf000015_0002
donde Ra y P1 son como se definen en esta invención; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (VI)a a partir de un compuesto de la fórmula (IX):
Figure imgf000015_0003
donde R3 es como se define en esta invención.
Según un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI)a, que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000016_0001
donde Ra y P1 son como se define en esta invención; seguido de
(ii) preparar un compuesto de la fórmula (V) a partir de un compuesto de la fórmula (II):
donde Ra y P1 son como se definen en esta invención; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000017_0001
donde Ra y P1 son como se definen en esta invención; seguido de
(iv) preparar un compuesto de la fórmula (VII) a partir de un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VIII):
Figure imgf000017_0002
donde Ra y P1 son como se definen en esta invención y L1 representa un grupo de escisión adecuado; seguido de (v) preparar un compuesto de la fórmula (IX) a partir de un compuesto de la fórmula (VII) mediante la eliminación del grupo P1 bajo condiciones de desprotección adecuadas:
Figure imgf000018_0001
donde Ra y P1 son como se definen en esta invención; seguido de
(vi) preparar un compuesto de la fórmula (VI)a a partir de un compuesto de la fórmula (IX):
Figure imgf000018_0002
En un caso de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, la etapa (a) comprende el uso de magnesio, tal como magnesio, bajo nitrógeno para formar un reactivo de Grignard, y un solvente adecuado, como tetrahidrofurano (THF). El procedimiento experimental completo para la etapa (a) al que se hace referencia en esta invención se proporciona en la Descripción 1.
En un caso de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, la etapa (b) comprende el uso de un solvente adecuado, como diclorometano (Dc M), acetonitrilo o tolueno, en particular tolueno, y un ácido adecuado, como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido metanosulfónico. En otro ejemplo de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, la etapa (b) comprende el uso de ácido trifluoroacético en tolueno o ácido metanosulfónico en acetonitrilo. En determinadas circunstancias, cuando se utiliza ácido metanosulfónico como ácido en la etapa (b), se puede obtener un producto intermedio donde P1 representa el hidrógeno antes de la ciclación, es decir, un compuesto de la fórmula (II)a:
Figure imgf000018_0003
donde R3 es como se ha definido anteriormente.
En otro ejemplo de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, la etapa (b) comprende el uso de un solvente adecuado, como diclorometano (DCM) y un ácido adecuado, como ácido trifluoroacético (TFA).
El procedimiento experimental completo para la etapa (b) al que se hace referencia en esta invención se proporciona en la Descripción 2.
En una realización de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, cuando P1 representa terc- butiloxicarbonilo (BOC), la etapa (c) comprende el uso de B0 C2O en un solvente adecuado, como metanol, y en presencia de un catalizador adecuado, como Pd-C, en particular Pd-C al 5 % o al 10 %. La etapa (c) se realiza típicamente en una atmósfera de hidrógeno. El procedimiento experimental completo para la etapa (c) al que se hace referencia en esta invención se proporciona en la Descripción 3. Por consiguiente, los reactivos alternativos para la etapa (c) también pueden incluir Pd(OH)2 y W-(terc-butoxicarboniloxi)succinimida típicamente también bajo una atmósfera de hidrógeno.
En un caso de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, L1 representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo.
En un caso de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, la etapa (d) comprende el uso de una base adecuada, tal como carbonato de potasio y un solvente adecuado, tal como acetona. Esta etapa puede realizarse opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, como bromuro de tetra n-butilamonio, en presencia de un solvente adecuado, como acetato de etilo. El procedimiento experimental completo para la etapa (d) al que se hace referencia en esta invención se proporciona en la Descripción 4.
Un experto en la materia apreciará que la reacción de desprotección a la que se hace referencia en la etapa (e) comprenderá cualquier condición adecuada para eliminar el grupo de protección P1. Por ejemplo: el terc-butiloxicarbonilo (BOC) se puede eliminar con un ácido fuerte concentrado (como HCl, CF3COOH, ácido fosfórico del 80 al 85 % o un ácido sulfónico como el ácido para-toluenosulfónico, en particular HCl, CF3COOH o del 80 al 85 % de ácido fosfórico), o calentando a > 80 °C; el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) se puede eliminar con una base adecuada, como piperidina; el acetilo (Ac) se puede eliminar mediante un tratamiento con una base, más a menudo, con amoníaco o metilamina acuosa o gaseosa; el benzoilo (Bz) se puede eliminar mediante un tratamiento con una base, más a menudo con amoníaco o metilamina acuosa o gaseosa; el carbamato se puede eliminar con ácido y calentamiento suave; el p-metoxifenilo (PMP) puede eliminarse con nitrato de amonio y cerio (IV) (CAN); el tosilo (Ts) se puede eliminar con ácido concentrado (HBr, H2SO4) y agentes reductores fuertes (sodio en amoníaco líquido o naftalenida de sodio); las sulfonamidas seleccionadas (tales como Nosyl y Nps) se pueden eliminar con yoduro de samario o hidruro de tributilestaño y el trifluoroacetilo se puede eliminar con amoníaco u otra base adecuada. El uso de amoníaco para la eliminación del grupo trifluoroacetilo en la etapa (e) proporciona la ventaja de permitir que las etapas (e) y (f) se realicen en una sola etapa.
Por consiguiente, en una realización de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, cuando P1 representa al terc-butiloxicarbonilo (BOC), la etapa (e) comprende el uso de un ácido fuerte, tal como ácido hidroclórico en un solvente adecuado, como dioxano. El procedimiento experimental completo para la etapa (e) al que se hace referencia en esta invención se proporciona en la Descripción 5.
En una realización alternativa, cuando P1 representa al terc-butiloxicarbonilo (BOC), la etapa (e) comprende el uso de un ácido fuerte, tal como ácido fosfórico, en particular ácido fosfórico de un 80 a un 85 % en un solvente adecuado, como MTBE.
En una realización alternativa, cuando P1 representa terc-butiloxicarbonilo (BOC), la etapa (e) comprende el uso de ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico.
En una realización alternativa, cuando P1 representa terc-butiloxicarbonilo (BOC), la etapa (e) comprende el uso de ácido p-toluenosulfónico en un solvente adecuado, tal como metanol. El procedimiento experimental para la etapa (e) que comprende el uso de ácido p-toluenosulfónico se proporciona como Descripción 5a.
En un caso de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, la etapa (f) comprende el uso de amoníaco en un solvente adecuado, tal como metanol.
El procedimiento experimental completo para la etapa (f) al que se hace referencia en esta invención se proporciona en la Descripción 6.
En un caso de cualquiera de los procedimientos antes mencionados, dicho procedimiento comprende adicionalmente la etapa de preparar una sal de la fórmula (VI)a mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (VI)a con un ácido adecuado.
En otro caso, la sal de un compuesto de la fórmula (VI)a es la sal de hidrocloruro y el ácido adecuado comprende un ácido hidroclórico fuerte, tal como ácido hidroclórico de 4 M en un solvente adecuado, tal como dioxano. El procedimiento experimental completo para la preparación de una sal de este tipo a la que se hace referencia en esta invención se proporciona como Ejemplo 1.
En un caso alternativo, la sal de un compuesto de la fórmula (VI)a es la sal de hidrocloruro y el ácido adecuado comprende un ácido hidroclórico fuerte, tal como ácido hidroclórico en un solvente adecuado, tal como etanol. El procedimiento experimental completo para la preparación de una sal de este tipo a la que se hace referencia en esta invención se proporciona como Ejemplo 1 (procedimiento alternativo) y (fabricación en planta a gran escala).
Como se mencionó anteriormente en esta invención, el nuevo producto intermedio del compuesto de la fórmula (I) imparte una propiedad beneficiosa con respecto a la pureza del diastereoisómero sobre los compuestos que se preparan a partir de dicho producto intermedio. Por consiguiente, según un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un compuesto obtenible mediante un procedimiento como se define en esta invención.
Se apreciará que el compuesto intermedio de la fórmula (I) también puede tener un uso en la preparación de derivados de a-carboxamida pirrolidina relacionados, como aquellos descritos en el documento WO 2007/042240. Por consiguiente, según otro aspecto de la descripción, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en esta invención u obtenible mediante el procedimiento como se define en esta invención, como un producto intermedio en la preparación de un compuesto de la fórmula (X):
Figure imgf000020_0001
donde
R1a y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1a y R2a, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
R3a es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-3, alcoxi C1-3 alquilo C1-3, haloalcoxi C1-3 alquilo C1-3 o (CH2)tOH; o dichos R1a y R3a, junto con los átomos de interconexión, a partir de un anillo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado, con la condición de que solo haya un heteroátomo en el anillo, que debe ser nitrógeno;
n es 0, 1 o 2, donde, cuando están presentes, cada R4a se selecciona independientemente de entre la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3,
q es 1 o 2;
t es 1 o 2;
ya sea R5a o R6a es -O-R7a o -OCH2R7a, donde el otro R5a o R6a es hidrógeno o R4a; y donde R7a es ya sea un anillo fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que independientemente contiene uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno) donde ya sea el anillo fenilo o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3.
En un caso, el compuesto de la fórmula (X) es un compuesto donde:
R1a y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1a y R2a, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
R3a es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-3, alcoxi C1-3 alquilo C1-3, haloalcoxi C1-3 alquilo C1-3 o (CH2)tOH; o dichos R1a y R3a, junto con los átomos de interconexión, a partir de un anillo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado, con la condición de que solo haya un heteroátomo en el anillo, que debe ser nitrógeno;
n es 0;
q es 1 o 2;
t es 1 o 2;
R5a es -O-R7a o -OCH2R7a;
R6a es hidrógeno;
R7a es ya sea un anillo fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que contiene independientemente uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno) donde ya sea el anillo de fenilo o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3.
En otro caso, el compuesto de la fórmula (X) es un compuesto de la fórmula (X)a:
Figure imgf000021_0001
es decir, (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4,4]nonan-6-uno o una sal farmacéuticamente aceptable del m¡smo.
Para el experto en la materia, será evidente que el compuesto de la fórmula (X)a se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (I) mediante la etapa (d) a la que se hace referencia en esta invención, que prepara un compuesto de la fórmula (VII). La Descripción 4 describe la preparación de un compuesto de la fórmula (VII) donde P1 representa al BOC. El compuesto preparado en la Descripción 4 en esta invención es idéntica al compuesto preparado en la Descripción 34 del documento Wo 2007/042240, por lo tanto, el documento WO 2007/042240 proporciona una guía para el experto en la materia sobre cómo el compuesto de la fórmula (X)a se puede preparar a partir de la Descripción 4 descrita en esta invención.
En una realización alternativa, el compuesto de la fórmula (X) es un compuesto de la fórmula (X)b:
Figure imgf000021_0002
es decir, tosilato de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-uno.
En una realización alternativa, el compuesto de la fórmula (X) es un compuesto de la fórmula (X)c:
Figure imgf000021_0003
es decir, hidrocloruro de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-uno.
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los Ejemplos descritos a continuación.
En los procedimientos siguientes, después de cada material de partida, se proporciona típicamente la referencia a un número de Descripción o Ejemplo. Esto se proporciona simplemente para ayudar al químico experto. El material de partida no tiene que haberse preparado necesariamente a partir del lote al que se hace referencia.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar", como apreciarán los expertos en la materia, dicho procedimiento puede implicar una variación menor, por ejemplo, de temperatura de reacción, cantidad de reactivo/solvente, tiempo de reacción, condiciones de procesamiento o condiciones de purificación cromatográfica.
Los espectros de resonancia magnética (RMN) de protón se registran típicamente en un instrumento Bruker 300, 400 o 500 MHz. Los desplazamientos químicos se reseñan en ppm (5) usando la línea de solvente residual como patrón interno. Los patrones de división se designan como s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de RMN se registraron típicamente a una temperatura de 25 °C.
Los datos de LC-MS (LC-MS) se generan típicamente en un espectrómetro de masas ZQ de Waters, que funciona en modos de ionización ES+ y Es - conmutados acoplados con un sistema de HPLC Agilent 1100 Series con detección en línea 1100 UV-DAD de Agilent y SEDEX 75 ELSD de Sedere. El control de la instrumentación y la adquisición de datos se median por el paquete de software MassLynx-Open-Lynx de Waters. La separación se realizó en una columna Waters SunFire C18 (30 x 4,6 mm, 3,5 pm) Caudal: 3,0 ml/min. Temperatura de la columna: 30 °C. Volumen de inyección 5,0 pL. Fase móvil [A]: 3:97:0,05 (v/v/v) Acetonitrilo: Agua: Ácido fórmico. Fase móvil [B]: 97:3:0,05 (v/v/v) Acetonitrilo: Agua: Ácido fórmico. Gradiente: 97 % de [A] 3 % de [B] durante 0,1 min. Pendiente del 3 % de [A] 97 % de [B] a los 4,0 min. Mantenimiento al 97 % de [B] a los 5 min. Vuelta al 97 % de [A] a los 6 min. Parámetros del detector: UV-Da D: Intervalo de 190 a 450 nm, Intervalo de 2 nm, Umbral de 0,1 mAU. ElSD: Temperatura de 40 °C, intervalo 8. Espectrómetro de Masas: ES+: Rango de masa 125 a 625 en 0,50 seg. Retraso entre escaneos de 0,25 seg. Capilar 4,0 kV. ES-: Rango de masas 125 a 625 en 0,50 seg. Retraso entre escaneos de 0,25 seg. Capilar 3,0 kV.
En los espectros de masas, solo se indica habitualmente un pico en el grupo de iones moleculares.
En el presente documento se usan las siguientes abreviaturas:
Boc tercbutiloxicarbonilo
Boc2O Dicarbonato de di-terc-butilo
CHCl3 Cloroformo
DCM Diclorometano
DMSO Dimetilsulfóxido
EtOAc Acetato de etilo
HCI Ácido clorhídrico
K2CO3 Carbonato de potasio
LC-MS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
MTBE Metil t-butil éter
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
Na2CO3 Carbonato de sodio
RMN Resonancia magnética nuclear
NaOH Hidróxido de sodio
Na2SO4 Sulfato sódico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
Descripción 1: (S)-metil 5-(4-(benciloxifenil)-2-((terc-butoxicarnonil)amino)-5-oxopentanoato (D1)
Figure imgf000022_0001
5 ml de una solución de 1-benciloxi-4-bromo-benceno (43,267 g, 164,43 mmol) en THF (200 ml) se añadieron al magnesio (4,8 g, 197,32 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió un cristal de yodo y la mezcla se agitó y calentó hasta que el yodo se decoloró (reflujo) y, a continuación, se añadió gota a gota el resto de la solución durante 45 minutos manteniendo el reflujo. Una vez completada la adición, se calentó a reflujo la mezcla durante 1 hora.
La mezcla se dejó enfriar, se transfirió con una jeringa a un embudo cuentagotas y, a continuación, se añadió gota a gota a una solución de (S)-1-terc-butil-2-metil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato (20 g, 82,22 mmol) en THF (200 ml) a -70 °C bajo nitrógeno a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura por debajo de -65 °C (la adición duró aproximadamente 45 minutos). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó en un baño de acetona seco/con hielo durante otros 90 minutos (temperatura de -75 °C).
Se añadió gota a gota alcohol isopropílico (40 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -60 °C, seguido de una mezcla de soluciones ac. de NH4Cl (80 ml) y NaCl (40 ml) también añadidas gota a gota a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura por debajo de -60 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo/agua (400 ml/150 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (inicialmente 400 ml y, a continuación, 200 ml x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El producto se agitó durante 90 minutos en heptano (200 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 x 40 ml) y, a continuación, se secó al vacío para dar el producto como un sólido beige (D1, Rendimiento del 100 % en peso de recuperación) LC-MS véase MH+ = 428 (C24H29NO6 requiere 427)
RMN (1 H, CDCl3, ppm): 1,52 (9 H, s), 2,10 (1 H, m), 2,30 (1 H, m), 2,95-3,15 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 4,40 (1 H, m), 5,15 (2 H, s), 5,18 (1 H, brs), 7,03 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,30-7,50 (5 H, m), 7,95 (2 H, d, J = 9 Hz).
Descripción 1: (S)-metil 5-(4-(benciloxifenil)-2-((terc-butoxicarnonil)amino)-5-oxopentanoato (D1) (fabricación en planta a gran escala)
Se cargaron virutas de magnesio (0,296 kg) y yodo (36 g) en un reactor bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 105 °C durante 2 a 3 horas. La mezcla se enfrió a 30 °C y se añadió THF (18 l) y yodo (36 g) y la mezcla se calentó a 65 °C. En otro recipiente, se disolvió benciloxi-4-bromobenceno (17 kg) en THF (45 l) y se agitó a temperatura ambiente. Aproximadamente el 5 % de esta solución se añadió durante 30 a 60 minutos a la suspensión a reflujo de magnesio anterior y se añadió 1,2-dibromoetano (36 ml) para iniciar la formación de Grignard. La solución restante de benciloxi-4-bromobenceno se añadió bajo nitrógeno durante un período de 4 a 5 horas. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno hasta que el bromuro de partida reaccionara (habitualmente de los 60 a los 120 minutos) y, a continuación, la mezcla se enfrió a 30 °C.
Se cargó un recipiente separado con éster metílico del ácido N-boc-L-piroglutámico (9 kg) y THF (5 volúmenes) bajo nitrógeno y la mezcla se agitó y se enfrió a -65 °C. La solución de Grignard preparada anteriormente se añadió lentamente manteniendo la temperatura a -65±5 °C (aproximadamente 150 minutos) y una vez completada la adición, la reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 60 a 120 minutos. Se añadió isopropanol (9 l) a la masa de reacción a -65±5 °C durante 30-60 minutos y la mezcla se agitó durante 15 a 20 minutos a -65±5 °C. Una solución de cloruro de amonio (4,9 kg) en agua desmineralizada (18 l) se mezcló con una solución de cloruro de sodio (3,24 kg) en agua desmineralizada (9 l) y esta mezcla se añadió durante un período de 1 a 2 horas a la masa de reacción agitada a -65±5 °C y, a continuación, se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 a 20 minutos. Se eliminó el enfriamiento y la masa de reacción se calentó a 30 °C durante 1 a 2 horas. Se añadió agua desmineralizada (36 l) a la masa de reacción y el pH se ajustó a 6-7 mediante la adición de una relación de 1:1 de una mezcla de ácido acético y agua desmineralizada a 30 °C. El producto se extrajo en MTBE (2 x 5 volúmenes) y los extractos combinados se lavaron con una solución de cloruro de sodio (13,5 kg) en agua desmineralizada (6 volúmenes). El solvente se eliminó de la capa orgánica al vacío a < 50 °C hasta aproximadamente 1,5 volúmenes. Esto se enfrió a 30 °C y se añadió una mezcla de MTBE (3 volúmenes) y heptano (2 volúmenes) y la mezcla se agitó durante 2 a 3 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 volúmenes) y, a continuación, se secó al vacío a 50±5 °C durante 6 a 8 horas para dar D1 (12,25 kg).
El tiempo de retención de HPLC para la muestra coincidió con el de la Descripción 1 anterior.
Descripción 2: (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (D2)
Figure imgf000023_0001
Una mezcla de (S)-metil-5-(4-(benciloxifenil)2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 1), (35,1 g, 82,1 mmol) en DCM (225 ml) se agitó bajo nitrógeno en un baño helado y se añadió ácido trifluoroacético (56 ml, 731,8 mmol) durante 45 minutos. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla enfriada en un baño de hielo se añadió una solución acuosa de bicarbonato de potasio al 26 % (aproximadamente 260 ml) a pH 7 (medidor de pH en capa acuosa, la adición tomó aproximadamente 1 hora). A continuación, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación con más DCM (400 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otros 2 x 150 ml de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y, a continuación, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite amarillo/marrón. Se añadió heptano (60 ml) y la mezcla se agitó durante unos minutos y se rascó con una espátula para dar un precipitado. El heptano se decantó, se añadieron otros 100 ml de heptano y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El heptano se eliminó por filtración y el sólido se lavó con heptano (2 x 50 ml), a continuación, se secó en el filtro durante unos minutos y después en un horno de vacío a 45 °C para dar un producto como un sólido amarillo/marrón.
La RMN indicó la permanencia de una pequeña cantidad de material de partida, de modo tal que el producto aislado se volvió a someter a condiciones de reacción y trabajo similares para proporcionar un compuesto de titulación como un sólido amarillo/marrón (D2; rendimiento 22,1 g ,87 %).
LC-MS véase MH+ = 310 (C19H19NO3 requiere 309)
RMN (CDCb): 2,2-2,42 (2 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,15 (1 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,91 (1 H, m), 5,13 (2 H, s), 7,02 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,30-7,50 (5 H, m), 7,86 (2 H, d, J = 9 Hz).
Descripción 2: (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (D2) (procedimiento alternativo)
Una solución de (S)-metil-5-(4-(benciloxifenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato (50,00 g, 116,96 mmol), (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 1) en acetonitrilo (200 ml) se agitó a 25 °C y se añadió ácido metanosulfónico (22 ml, 2,9, equivalentes, 339,2 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de < 26 °C durante un período de 10 minutos. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se filtró para eliminar las partículas no disueltas y se inactivó a un pH de 7,0-8,0 con NH4OH de 4,6 N (77 ml) a < 25 °C. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetonitrilo (50 ml). A continuación, las capas de acetonitrilo combinadas se calentaron a > 40 °C y se añadió agua (150 ml) e isopropanol (45 ml), la mezcla de reacción se enfrió a 22 °C y se añadieron 0,5 gramos (1 %) de microcristal de (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (D2) seco a la mezcla de reacción. La suspensión se envejeció a 22 °C durante 30 minutos, a continuación, se enfrió a 15 °C durante 30 minutos, se envejeció a 15 °C durante 30 minutos y, a continuación, se enfrió a -10 °C durante 30 minutos. Se añadió una porción adicional de agua (200 ml) a < 0 °C. La suspensión se filtró y se lavó con una mezcla de agua a temperatura ambiente (75 ml) e isopropanol (22,5 ml). El producto se secó al vacío a 50 °C hasta obtener un peso constante para proporcionar (D2) como un sólido cristalino blanco (32,45 g).
Descripción 2: (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (D2) (fabricación en planta a gran escala)
Una solución de (S)-metil-5-(4-(benciloxifenil)2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 1) (21,5 kg) en DCM (6,5 volúmenes) se agitó a 20-30 °C y se añadió ácido trifluoroacético (50,8 kg) a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura a 20-30 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 a 3 horas. La mezcla se enfrió a 0-10 °C y se añadió una solución acuosa de bicarbonato de potasio (2,6 M) a una velocidad tal que se mantuviera la misma temperatura hasta que el pH fuera de 7±0,5 (efervescencia). La mezcla se agitó durante 10 a 15 minutos a 0-10 °C y, a continuación, se calentó a 30-35 °C (todas las extracciones con solventes y lavados se llevaron a cabo a 30-35 °C). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más DCM (2,5 volúmenes) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua purificada (10 volúmenes) y, a continuación, la capa orgánica se separó y concentró al vacío hasta aproximadamente 1 volumen con respecto a la D1. Se añadió heptano (3 volúmenes) y la mezcla se concentró a ~1 volumen al vacío y este procedimiento se repitió con otros 3 volúmenes de heptano para eliminar el DCM residual. A la suspensión resultante se añadió heptano (3 volúmenes) y la mezcla se agitó a 20-25 °C durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con heptano (2 volúmenes) y, a continuación, se secó al vacío para dar D2 (13,7 kg).
El tiempo de retención de HPLC para la muestra coincidió con el de la Descripción 2 anterior.
Descripción 2: (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (D2) (fabricación en planta a gran escala alternativa)
Una mezcla de (S)-metil-5-(4-(benciloxifenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato (115 kg) (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 1) en tolueno (637,0 kg) se agitó a 30-35 °C hasta formar una solución clara. Se añadió ácido trifluoroacético (271,7 kg) a esta solución a una velocidad tal que mantuviera la temperatura de reacción por debajo de 35 °C. Las líneas de carga se lavaron con tolueno adicional (10 kg) en el recipiente de reacción. La reacción se agitó durante un mínimo de 1 h a 30-35 °C (hasta que quedara < 0,5 % del material de partida). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0-10 °C y el pH de la solución se ajustó a 7,0 ± 0,5 mediante la adición de una solución de bicarbonato de potasio (275,0 kg) en agua (780,0 kg) manteniendo la temperatura a 0-10 °C. La adición de bicarbonato de potasio es exotérmica y se producirá efervescencia a medida que se libera dióxido de carbono durante la neutralización. Después de la neutralización, la mezcla de dos fases se agitó a 30-35 °C durante aproximadamente 15 minutos y, a continuación, se separaron las 2 capas. La capa acuosa se agitó a 30-35 °C durante aproximadamente 15 min con otro lote de tolueno (177 kg) y después de la separación de las capas, los extractos de tolueno combinados se agitaron con agua (460 kg) a 30-35 °C durante aproximadamente 15 min. La capa de tolueno separada se calentó a 40 °C al vacío hasta que se eliminaron entre 800 y 1000 litros de solvente. Se añadió heptano (112,2 kg), manteniendo la temperatura por encima de 35 °C y, a continuación, la mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C para cristalizar el producto y la mezcla se agitó durante un mínimo de 1 hora a la temperatura de cristalización. A continuación, se enfrió la mezcla a 0-5 °C y se agitó durante un mínimo de 1 hora a 0-5 °C, y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó sobre el filtro con una mezcla de tolueno (0-5 °C; 25,0 kg) y heptano fríos (39,5 kg). A continuación, el sólido se secó hasta 40 °C para proporcionar (D2) como un sólido blanco (70,8 kg).
Descripción 3 (2S,5R)-1 -ferc-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (D3)
Figure imgf000025_0001
Una solución de (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 2) (10,0 g, 32,32 mmol) y Boc2O (7,41 g, 33,94 mmol) en metanol (80 ml) se agitó bajo nitrógeno y se añadió Pd-C tipo 487 en pasta al 5 % (1,5 g). La mezcla se evacuó al vacío y se llenó con N2 (3x) y, a continuación, se evacuó de nuevo el matraz y, a continuación, se llenó con hidrógeno de un globo y la mezcla se agitó durante la noche bajo un globo de hidrógeno. Después de 25 horas, la mezcla se evacuó y se colocó bajo nitrógeno (4x) y, a continuación, la mezcla se filtró bajo nitrógeno a través de Kieselguhr. El Kieselguhr se lavó con metanol (~80 ml), el filtrado se concentró y el concentrado se agitó en heptano (30 ml)/acetato de etilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 10 minutos y se filtró. El sólido se lavó con EtOAc frío al 25 % en heptano (2 x 15 ml) y se secó por succión en el filtro. A continuación, el sólido se secó en el horno de vacío a 45 °C para dar el producto como un sólido crema (D3) (10,39 g, 86 %).
LC-MS véase MH+ = 322 (C17H23NO5 requiere 321)
RMN (CDCls) (mezcla de rotámeros): 1,19 y 1,43 (9 H, 2 s), 1,85-2,40 (4 H, serie de m), 3,83 (3 H, s), 4,35-5,50 (3 H, serie de m), 6,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2 H, m).
Descripción 3 (2S,5R)-1-ferc-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (D3) (procedimiento alternativo)
Un reactor de hidrogenación Buchi de 1 l se cargó con un 20 % de Pd(OH)2/C (300 mg, 1 % en peso), (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 2), (30,00 g, 97,0 mmol), di-ferc-butildicarbonato (22,22 g, 102 mmol, 1,05 eq) y metanol (240 ml). La mezcla se presurizó con gas hidrógeno (4 bar), se agitó a -1000 rpm y se mantuvo a < 23 °C; la reacción se muestreó periódicamente hasta su finalización (HPLC). Al finalizar, se cargó Celite® (5 g) en el reactor y se siguió agitando durante 5 a 10 min más. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® (5 g). El reactor se cargó con metanol (200 ml) y este enjuague se usó para lavar la torta del filtro. El filtrado y el lavado combinados se concentraron mediante evaporación rotatoria hasta un volumen bajo y se reconcentraron en acetato de etilo (90 ml). Después de cargar acetato de etilo (90 ml), se añadió lentamente heptano (135 ml) durante aproximadamente 30 min a temperatura ambiente con buena agitación. Después de envejecer durante ~2 h a temperatura ambiente, la suspensión se enfrió y se envejeció a 0-5 °C durante 1 h, se filtró, se lavó con acetato de etilo-heptano fríos (-5 °C) 1:4 (v/v) (2 x 30 ml) y se secó al vacío a 35 °C hasta obtener un peso constante para proporcionar (D3) como un sólido cristalino blanco (27,01 g).
Descripción 3 (2S,5R)-1-ferc-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (D3) (procedimiento alternativo)
Un reactor de hidrogenación Buchi de 1 l se cargó con un 20 % de Pd(OH)2/ C, (300 mg, 1 % en peso), (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato, (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 2), (30,00 g, 97,0 mmol), N-(ferc-butoxicarboniloxi)succinimida, (21,52 g, 102 mmol, 1,00 eq en función de un 97 % de pureza) y metanol (360 ml). La mezcla se presurizó con gas hidrógeno (4 bar), se agitó a ~1000 rpm y se mantuvo a < 23 °C; la reacción se muestreó periódicamente hasta su finalización (HPLC). Al finalizar, se cargó Celite® (5 g) en el reactor y se siguió agitando durante 5 a 10 min más. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® (5 g). El reactor se cargó con metanol (60 ml) y este enjuague se usó para lavar la torta del filtro. Una cuarta parte del filtrado y el lavado combinados se concentró mediante evaporación rotatoria hasta un volumen bajo. Después de la carga de metanol (15 ml), se añadió lentamente agua (7,5 ml) durante 15 a 20 min a temperatura ambiente con buena agitación. Después de envejecer durante ~35 min a temperatura ambiente, la suspensión se envejeció a -5 °C durante la noche, se filtró, se lavó con metanol-agua fríos (-5 °C) 1:4 (v/v) (2 x 7,5 ml) y se secó al vacío a 35 °C hasta obtener un peso constante para proporcionar (D3) como un sólido cristalino (6,24 g).
Descripción 3 (2S,5R)-1-ferc-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (D3) (procedimiento alternativo)
Un reactor de hidrogenación Buchi de 1 l se cargó con un 20 % de Pd(OH)2/C (300 mg, 1 % en peso), (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 2), (30,00 g, 97,0 mmol), di-ferc-butildicarbonato (22,41 g, 102 mmol, 1,05 eq corregido para su pureza) y metanol (360 ml). La mezcla se presurizó con gas hidrógeno (4 bar), se agitó a ~1000 rpm y se mantuvo a < 23 °C; la reacción se muestreó periódicamente hasta su finalización (HPLC). Al finalizar, se cargó Celite® (2,5 g) en el reactor y se siguió agitando durante 5 a 10 min más. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® (2,5 g). El reactor se cargó con metanol (60 ml) y este enjuague se usó para lavar la torta del filtro. Una tercera parte del filtrado y el lavado combinados se concentró mediante evaporación rotatoria a 40 °C y 110 mbar hasta un volumen bajo. Después de la carga de metanol (20 ml), se añadió lentamente agua (20 ml) durante alrededor de 3 min a temperatura ambiente con buena agitación. Después de envejecer alrededor de 2 h a temperatura ambiente, la suspensión se envejeció a -5 °C durante la noche, se filtró, se lavó con metanol-agua fríos (-5 °C) 1:4 (v/v) (2 X 10 ml) y se secó al vacío a 35 °C hasta obtener un peso constante para proporcionar un sólido blanco cristalino (D3), (9,51 g).
Descripción 3 (2S,5R)-1-ferc-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (D3) (fabricación en planta a gran escala)
Un recipiente de hidrogenación se cargó con (S)-metil-5-(4-(benciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrolo-2-carboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 2) (7,0 kg) y un 5 % de Pd-C (tipo 487, 0,63 kg) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió metanol (9 volúmenes) y dicarbonato de di-tercbutilo (5,18 kg) y, a continuación, se lavó la línea de carga con una cantidad adicional de metanol (16 kg) en el recipiente. La mezcla se hidrogenó a 20-30 °C bajo 4 bares de hidrógeno durante aproximadamente 30 horas El contenido de la reacción se filtró bajo nitrógeno para eliminar el catalizador y el filtro se lavó con más metanol (5 kg). El filtrado se concentró al vacío hasta 15-20 l y se añadió acetato de etilo (2,9 volúmenes) y la mezcla se concentró hasta 2 a 3 volúmenes. Esto se repitió con otros 2,9 volúmenes de acetato de etilo para eliminar el metanol residual. Se añadió heptano (4,4 volúmenes), la mezcla se agitó a 20-25 °C durante 2 horas y, a continuación, se enfrió a 0-4 °C y se filtró. El producto sólido se lavó sobre el filtro con 4:1 de heptano:acetato de etilo (2 x 1 volumen) y, a continuación, se secó por succión en el filtro y se secó al vacío para dar el producto D3 como un sólido blanquecino (6,4 kg).
El tiempo de retención de HPLC para la muestra coincidió con el de la Descripción 3 anterior.
Descripción 4 (2S,5S)-1-ferc-butil-2-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato (D4)
Figure imgf000026_0001
Una mezcla de (2S,5R)-1-ferc-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 3) (7,0 g, 21,78 mmol) y carbonato de potasio (4,52 g, 32,67 mmol) (triturado en un pistilo y un mortero) se agitó en acetona (60 ml) durante 5 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se trató con bromuro de 2-fluorobencilo (3,42 ml, 28,32 mmol) y la mezcla se calentó a 55-58 °C durante 34 horas. La acetona se evaporó, se añadieron agua y acetato de etilo (150 ml de cada uno) y el producto se extrajo en acetato de etilo. El agua se extrajo con más acetato de etilo (100 ml) y los extractos combinados se lavaron agua (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar D4 crudo.
LC-MS véase MH+ = 430 (C24H28FNO5 requiere 429)
Descripción 4 (2S,5S)-1-ferc-butil-2-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato (D4) (procedimiento alternativo)
Una mezcla de (2S,5R)-1-ferc-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 3) (50 g), carbonato de potasio en polvo (64.4 g) y bromuro de tetra n-butilo (2,5 g) se agitó en acetato de etilo (250 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno y, a continuación, se trató con bromuro de 2-fluorobencilo (30,87 g) y la mezcla se calentó a 60 ± 5 °C durante 4 a 6 horas. La mezcla se enfrió a 30 °C, se añadió agua (250 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) y se concentraron al vacío hasta 1 a 1,5 volúmenes con respecto al material de partida. Se añadió heptano (250 ml) y la mezcla se calentó hasta que se disolvieron los sólidos (hasta 50 °C) y se agitó durante 20 minutos. A continuación, se enfrió la solución hasta observar cristales (~35 °C) y, a continuación, se agitó a esta temperatura durante 1 hora. A continuación, la mezcla se enfrió a ~20 °C durante 1 hora y, a continuación, a 0-5 °C durante 1 hora más. Después, se agitó a 0-5 °C durante 3 horas. El sólido se recogió por filtración a 0-5 °C, se lavó en el filtro con heptano enfriado (0-5 °C; 2 x 100 ml) y, a continuación, se secó por succión en el filtro. El secado se completó al vacío a 40-45 °C para dar un sólido blanco (D4), (60,7 g).
Descripción 4 (2S,5S)-1-ferc-butil-2-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato (D4) (fabricación en planta a gran escala)
Se cargó un reactor con (2S,5R)-1-fe/'c-butil-2-metil-5-(4-hidroxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 3) (12,0 kg),
carbonato de potasio en polvo (15,5 kg), acetona (10 volúmenes) y bromuro de 2-fluorobencilo (7,75 kg) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 30 horas. La mezcla se enfrió y se filtró, y el reactor y el filtro se lavaron con acetona (5 volúmenes). Después, el filtrado se concentró al vacío hasta 20 a 30 l. Se añadió acetato de etilo (4 volúmenes) y la mezcla se concentró de nuevo hasta 20 a 30 l al vacío. Se añadió acetato de etilo (5 volúmenes) y agua (1,25 volúmenes) y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (5 volúmenes) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua purificada (5 volúmenes) y, a continuación, se concentraron al vacío hasta 20 a 30 l. Se añadió heptano (4 volúmenes) y la mezcla se concentró hasta 20 a 30 l al vacío y este procedimiento se repitió con más heptano (4 volúmenes) para eliminar el acetato de etilo residual. Se añadió heptano/acetato de etilo (50:1, aproximadamente 4,5 volúmenes) y la mezcla se calentó a 40-44 °C durante al menos 30 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió hasta que se produjo la cristalización. La mezcla se enfrió a 0-4 °C y se agitó durante 2 horas y el sólido se recogió por filtración, se lavó con heptano frío (2 volúmenes, de 2 a 3 veces), se secó por succión en el filtro y, a continuación, se secó al vacío para dar D4 (14,1 kg).
El tiempo de retención de HPLC para la muestra coincidió con el de la Descripción 4 anterior.
Descripción 5: (2S,5R)-metil-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxilato (D5)
Figure imgf000027_0001
El (2S,5S)-1-ferc-butil-2-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato crudo obtenido en la primera Descripción 4 anterior se agitó en HCl 4 M en dioxano (60 ml) durante 2 horas y, a continuación, el solvente se evaporó para dar una goma. Es esencial eliminar el excedente de 2-F Bn Br a fin de evitar que reaccione en las etapas posteriores. La reevaporación del producto gomoso a partir de acetato de etilo dio una espuma, la cual se agitó primero con éter dietílico (100 ml) y se decantó y, a continuación, se agitó en una relación de 1:1 de acetato de etilo/isohexano (100 ml) y se decantó. La espuma se secó, se resuspendió en éter dietílico (100 ml) y se agitó durante 1 hora, el éter dietílico se decantó y el sólido rosado se secó al vacío. Este sólido se repartió entre acetato de etilo y una solución de carbonato de sodio al 10 % (150 ml de cada uno) y el producto se extrajo en acetato de etilo (este 150 ml y otros 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml) y, a continuación, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. Se añadió metanol (50 ml) y la solución se volvió a evaporar para dar un producto como un aceite de naranja (D5) (6,40 g, 89 %)
LC-MS véase MH+ = 330 (C19H20FNÜ3 requiere 329)
RMN (CDCls): 1,72 (1 H, m), 2,10-2,30 (4 H, serie de m), 3,79 (3 H, s), 3,94 (1 H, m), 4,18 (1 H, m), 5,15 (2 H, s), 6,98 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,10 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 7,32 (1 H, m), 7,39 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,52 (1 H, m).
Descripción 5: (2S,5R)-metil-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxilato (D5) (fabricación en planta a gran escala)
Una solución de (2S,5S)-1-ferc-butil-2-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato (que se puede preparar como se describió en esta invención para la Descripción 4) (14 kg) en MTBE (3 volúmenes) se enfrió a 0-5 °C y se trató con un 81,5 % de ácido fosfórico (89,6 kg), manteniendo la temperatura a 0-10 °C con enfriamiento externo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 15-20 °C durante aproximadamente 6 horas. La mezcla se enfrió a 0-10 °C y se añadió MTBE (7 volúmenes).
En un matraz separado, se agitó una solución de carbonato de amonio (42 kg en 12 volúmenes de agua) y amoníaco acuoso al 33,5 % (4 volúmenes) a 0-10 °C bajo nitrógeno y se le añadió la masa de reacción anterior manteniendo la temperatura por debajo de 35 °C con enfriamiento externo. Se revisó el pH del acuoso para asegurarse de que estaba en el intervalo de 7,5 a 9,0 (esto se puede ajustar si es necesario mediante la adición de ácido fosfórico o una solución de amoníaco). Las capas se separaron (el producto está en la capa orgánica) y la capa acuosa se extrajo con más MTBE (2 x 2 volúmenes) y los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con solución de carbonato de sodio (7 kg en 10 volúmenes de agua) y, a continuación, agua (10 volúmenes). La solución orgánica se concentró hasta 15-20 l, se añadió MTBE (2 volúmenes) y esta solución de D5 se almacenó a 2-8 °C bajo nitrógeno. (Rendimiento estimado de 10,4 kg) El tiempo de retención de HPLC para la muestra coincidió con el de la Descripción 5 anterior.
Descripción 5a: sal de (2S,5R)-metil-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxilato p-toluenosulfonato (D5a) (fabricación en planta a gran escala)
Se cargó un reactor con (2S,5S)-1-ferc-butil-2-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 4) (83,5 kg) y se ácido para-toluenosulfónico (45,8 kg) y se añadió metanol (263,8 kg). La reacción se ajustó a 45-55 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 a 3 horas. Cuando se consideró que la reacción estaba completa (< 1 % de restos de material de partida), la temperatura se ajustó a 35-40 °C y se añadió MTBE (859,2 kg) manteniendo la temperatura a 35-40 °C. A continuación, la mezcla se agitó a 30-40 °C durante aproximadamente 30 minutos y después se enfrió a 0 ± 5 °C. A continuación, se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó en el filtro con MTBE enfriado (a 0-5 °C; 184,2 kg) y, a continuación, se secó a 30-40 °C para dar (D5a) (89,8 kg).
Descripción 6: (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (D6)
Figure imgf000028_0001
En un matraz sellado, se agitó una mezcla de (2S,5R)-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxilato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 5) (6,4 g, 19,43 mmol) en 7 M de amoníaco en metanol (52,47 ml, 367,27 mmol). Después de dejar reposar durante 4 días, se evaporó el solvente, se añadió tolueno (12 ml) y se volvió a evaporar. El sólido resultante se agitó en tolueno (10,5 ml) durante 2 horas y, a continuación, se añadió heptano (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente y, a continuación, en un baño de hielo durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua fría en una relación de 3:1 de tolueno/heptano (12 ml) y, a continuación, con heptano (12 ml), y se secó. El secado se completó en el horno de vacío a 45 °C para dar el producto como un sólido beige (5,85 g). La RMN mostró trazas de impurezas en la región aromática (6,8-6,9 ppm). Se pensó que podría ser algo de fenol sin reaccionar de una etapa anterior, por tanto, el material se recogió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con un 2 % de solución de Na2CÜ3 (2 x 100 ml) y agua (100 ml) y, a continuación, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar el producto como un polvo blanquecino (D6), (5,47 g, 90 %).
LC-MS MH+ = 315 (C18H19FN2O2)
RMN (CDCls): 1,68 (1 H, m), 2,06-2,35 (3 H, serie de m), 2,51 (1 H, br s), 3,88 (1 H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 4,31 (1 H, dd, J = 6 Hz, 9 Hz), 5,15 (2 H, s), 5,57 (1 H, br s), 6,99 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1 H, m), 7,18 (1 H, m), 7,30-7,40 (3 H, m), 7,53 (1 H, m).
Descripción 6: (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (D6) (fabricación en planta a gran escala)
La solución de (2S,5R)-metil 5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxilato obtenida en la Descripción 5 (fabricación en planta a gran escala) anterior se colocó en un reactor y se concentró por debajo de 40 °C al vacío hasta aproximadamente 15 l. Se añadió metanol (2 volúmenes) y la solución se concentró de nuevo hasta aproximadamente 15 l. Se añadió una solución de NH3 en metanol, (6-7M, 115 kg) y la mezcla se agitó en recipiente sellado a 25-30 °C durante 30 horas. La reacción se concentró a menos de 2 volúmenes por debajo de 50 °C y se añadió tolueno (3 volúmenes) y la mezcla se concentró de nuevo a menos de 2 volúmenes. Se añadió más tolueno (3 volúmenes) y la mezcla se concentró de nuevo a menos de 2 volúmenes para eliminar el metanol residual. Se añadió tolueno (3 volúmenes) y la mezcla se calentó a 40-50 °C durante 30 minutos y se añadió heptano (1 volumen) a la misma temperatura. La mezcla se enfrió a 25-35 °C y se agitó durante 2 a 3 horas y, a continuación, se enfrió adicionalmente a 0-5 °C y se agitó durante 2 a 3 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó con heptano frío (2 volúmenes)/tolueno (0,5 volúmenes) y, a continuación, se secó durante 1 a 2 horas. El sólido se agitó con agua purificada (5 volúmenes) a 25-35 °C durante 1 a 2 horas, se recogió por filtración y se lavó con agua purificada (lotes de 2 volúmenes) hasta que el pH del filtrado acuoso fue de 5 a 7,5. El sólido se secó por succión durante 1 a 2 horas y, a continuación, se lavó con heptano (2 volúmenes) y se secó al vacío para dar D6 (9,2 kg).
El tiempo de retención de HPLC para la muestra coincidió con el de la Descripción 6 anterior.
Descripción 6: (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (D6) (fabricación en planta a gran escala alternativa)
Se cargó una sal de (2S,5R)-metil-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxilato p-toluenosulfonato (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 5a) (80,0 kg) en un reactor y este último se purgó con nitrógeno. Se añadieron MTBE (296 kg) y agua (76,4 kg), seguidos de una solución acuosa de amoníaco al 33 % (63,4 kg). La reacción se agitó durante 15 minutos a 25-35 °C y, a continuación, se dejó sedimentar la mezcla durante 15 minutos y se eliminó la capa acuosa inferior. La solución de MTBE se agitó con una solución de carbonato de sodio (440 kg de una solución de 80 kg de carbonato de sodio en 800 kg de agua) durante 15 minutos y, a continuación, se dejó reposar la mezcla durante 15 minutos y se eliminó la capa acuosa inferior. A continuación, la solución de MTBE se lavó con agua (240 kg) y salmuera (260 kg) y, a continuación, se colocó al vacío a 40 °C y se evaporaron de 200 a 300 kg de MTBE. Se añadió metanol (63 kg) y la mezcla se destiló de nuevo al vacío a 40 °C hasta que recoger de 40 a 80 kg de destilado. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió por debajo de 20 °C y se añadió amoníaco de 7 N en metanol (312 kg) manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. A continuación, la temperatura se ajustó a 25-30 °C y la mezcla se agitó durante 24 horas. Si la reacción no se ha completado, podría ser necesaria una carga adicional de solución de amoníaco. Se añadió agua purificada (400 kg) a la mezcla manteniendo la temperatura a 25-30 °C y, a continuación, la mezcla se agitó durante 1 a 2 horas a 25-30 °C. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó sobre el filtro con una mezcla de agua purificada (80 kg) y metanol (63 kg). El sólido se secó al vacío a < 50 °C para dar el producto como un sólido blanco (D6) (47 kg).
El producto se puede recristalizar con metanol (8,5 volúmenes)/agua purificada (8,5 volúmenes) si es necesario.
Ejemplo 1: hidrocloruro de (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (E1)
Una solución de (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 6) (5,46 g, 17,37 mmol) en acetato de etilo (140 ml) se agitó durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se trató con HCl de 4 M en dioxano (6,51 ml, 26,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y, a continuación, se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo frío (2 x 20 ml) y, a continuación, se secó al vacío a 35 °C durante la noche, a continuación, a 50 °C durante 2 horas para dar el producto como un sólido blanquecino (E1) (5,87 g, 96 %).
LC-MS MH+ = 315 (C18H19FN2O2)
RMN (d6-DMSO): 1,95-2,20 (2 H, m), 2,30 (2 H, m), 3,35 (1 H, s), 4,30 (1 H, m), 4,61 (1 H, m), 5,18 (2 H, s), 7,10 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,18-7,30 (2 H, m), 7,40 (1 H, m), 7,47 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,56 (1 H, ), 7,72 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 10,60 (1 H, br s).
Ejemplo 1: hidrocloruro de (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (E1) (procedimiento alternativo)
Una solución de (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 6) (15,0 g, 47,8 mmol) en etanol (17 volúmenes) se agitó a 30±5 °C durante 30 a 45 minutos y se filtró, y el filtro se lavó con etanol (1 volumen). El filtrado se enfrió a 20-25 °C y se añadió HCl etanólico (volúmenes de 1,2 N, 4,15) durante un período de 30 a 60 minutos a 20-25 °C. A continuación, la mezcla se agitó a 30±5 °C durante 2 a 3 horas y, a continuación, a 0-5 °C durante 2 a 3 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó en el filtro con etanol enfriado (0-5 °C) (4 volúmenes) y, a continuación, se secó por succión en el filtro. El sólido se secó al vacío hasta 60-70 °C para dar el producto E1 como un sólido blanco (15,5 g).
Ejemplo 1: hidrocloruro de (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (E1) (fabricación en planta a gran escala)
Una solución de (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (9,0 kg) (que se puede preparar como se describe en esta invención para la Descripción 6) en etanol (96,0 kg, alcohol absoluto doblemente rectificado) se calentó a un máximo de 50 °C para su disolución. La temperatura se ajustó a 30 -40 °C y la solución se filtró y se lavó con más etanol (31 kg). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno de 1,25 M en etanol (31 kg) durante un mínimo de 30 min, manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. Nota: Esta adición fue exotérmica y se requirió enfriamiento. La solución de cloruro de hidrógeno se enjuagó con más etanol (3 kg) y la mezcla se agitó a 25 a 35 °C durante aproximadamente 2 horas. La temperatura se ajustó a 0 -5 °C y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con etanol enfriado (2 x 14 kg). La torta húmeda se secó al vacío hasta 70 °C para dar el producto como un sólido blanco (E1) (9,6 kg).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000030_0001
donde Ra representa un grupo alquilo C1-3, tal como metilo o etilo, en particular metilo, y P1 representa un grupo amino de protección seleccionado de entre: ferc-butiloxicarbonilo (BOC); 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); acetilo (Ac); benzoilo (Bz); carbamato; p-metoxifenilo (PMP); tosilo (Ts); una sulfonamida seleccionada de entre Nosyl, Nps y trifluoroacetilo, preferiblemente donde P1 representa ferc-butiloxicarbonilo (BOC).
2. El compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula (I)c:
Figure imgf000030_0002
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000030_0003
donde Ra y P1 son como se define en la reivindicación 1; seguido de
(ii) preparar un compuesto de la fórmula (V) a partir de un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000031_0001
donde Ra y P1 son como se definen en la reivindicación 1; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000031_0002
donde Ra y P1 son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000032_0001
5. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, u obtenible mediante el procedimiento como se define en la reivindicación 3 o la reivindicación 4, como un producto intermedio en la preparación de un compuesto de la fórmula (VI):
Figure imgf000032_0002
donde
R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
n es 0;
R6 es -O-R8 o-OCHR9R8;
R7 es hidrógeno;
R8 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y
R9 es hidrógeno o alquilo C1-3; preferiblemente donde el compuesto de la fórmula (VI) es un compuesto de la fórmula (VI)a:
Figure imgf000033_0001
6. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, u obtenible mediante el procedimiento como se define en la reivindicación 3 o la reivindicación 4, como un producto intermedio en la preparación de un compuesto de la fórmula (X):
Figure imgf000033_0002
donde
R1a y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6; o dichos R1a y R2a, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros;
R3a es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-3, alcoxi C1-3 alquilo C1-3, haloalcoxi C1-3 alquilo C1-3 o (CH2)tOH; o dichos R1a y R3a, junto con los átomos de interconexión, a partir de un anillo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado, con la condición de que solo haya un heteroátomo en el anillo, que debe ser nitrógeno;
n es 0;
q es 1;
t es 1 o 2;
R5a es -O-R7a o -OCH2R7a;
R6a es hidrógeno;
R7a es ya sea un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (independientemente de que contenga uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno), donde ya sea el anillo fenilo o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, haloalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; preferiblemente donde el compuesto de la fórmula (X) es un compuesto de la fórmula (X)b:
Figure imgf000034_0001
es decir, tosilato de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)met¡l]ox¡}fen¡l)-7-met¡l-1,7-d¡azasp¡ro[4.4]nonan-6-uno.
7. Un proced¡m¡ento para preparar un compuesto de la fórmula (VI)a que comprende:
(¡) preparar un compuesto de la fórmula (VII) a partir de un compuesto de la fórmula (I) hac¡endo reacc¡onar el compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VIII):
Figure imgf000034_0002
donde Ra y P1 son como se definen en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 y L1 representa un grupo de esc¡s¡ón adecuado; segu¡do de
(¡¡) preparar un compuesto de la fórmula (IX) a partir de un compuesto de la fórmula (VII) med¡ante la el¡m¡nac¡ón del grupo P1 bajo cond¡c¡ones de desprotecc¡ón adecuadas:
Figure imgf000034_0003
donde Ra y P1 son como se definen en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1; segu¡do de
(¡¡¡) preparar un compuesto de la fórmula (VI)a a partir de un compuesto de la fórmula (IX):
Figure imgf000035_0001
donde Ra es como se define en la reivindicación 1.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI)a que comprende:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV):
Figure imgf000035_0002
donde Ra y P1 son como se define en la reivindicación 1; seguido de
(ii) preparar un compuesto de la fórmula (V) a partir de un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000036_0001
donde Ra y P1 son como se definen en la reivindicación 1; seguido de
(iii) preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (V):
Figure imgf000036_0002
donde Ra y P1 son como se definen en la reivindicación 1; seguido de
(iv) preparar un compuesto de la fórmula (VII) a partir de un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VIII):
Figure imgf000037_0001
(v) preparar un compuesto de la fórmula (IX) a partir de un compuesto de la fórmula (VII) mediante la eliminación del grupo P1 bajo condiciones de desprotección adecuadas:
Figure imgf000037_0002
donde Ra y P1 son como se definen en la reivindicación 1; seguido de
(vi) preparar un compuesto de la fórmula (VI)a a partir de un compuesto de la fórmula (IX):
Figure imgf000037_0003
9. El procedimiento como se define en la reivindicación 3 o la reivindicación 8, donde la etapa (a) comprende el uso de magnesio, como magnesio bajo nitrógeno, y un solvente adecuado, como tetrahidrofurano (THF); y/o donde la etapa (b) comprende el uso de un solvente adecuado, como diclorometano (DCM), acetonitrilo o tolueno, en particular tolueno, y un ácido adecuado, como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido metanosulfónico.
10. El procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 u 8, donde, cuando P1 representa ferc-butiloxicarbonilo (BOC), la etapa (c) comprende el uso de Boc2O en un solvente adecuado, tal como metanol, y en la presencia de un catalizador adecuado, como Pd-C, en particular al 5 %, o Pd-C al 10 % en una atmósfera de hidrógeno.
11. El procedimiento como se define en la reivindicación 7 o la reivindicación 8, donde L1 representa un átomo de halógeno, como un átomo de bromo.
12. El procedimiento como se define en la reivindicación 7 o la reivindicación 8, donde, cuando P1 representa ferc-butiloxicarbonilo (BOC), la etapa (e) comprende el uso de un ácido fuerte, como el ácido clorhídrico en un solvente adecuado, como dioxano; o la etapa (e) comprende el uso de un ácido fuerte, tal como ácido fosfórico, en particular ácido fosfórico al 80-85 % en un solvente adecuado, tal como MTBE; o la etapa (e) comprende el uso de ácido metanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico; o la etapa (e) comprende el uso de ácido ptoluenosulfónico en un solvente adecuado, tal como metanol.
13. El procedimiento como se define en la reivindicación 7 o la reivindicación 8, donde la etapa (f) comprende el uso de amoníaco en un solvente adecuado, tal como metanol.
14. El procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, que adicionalmente comprende la etapa de preparar una sal de un compuesto de la fórmula (VI)a mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (VI)a con un ácido adecuado.
15. El procedimiento como se define en la reivindicación 14, donde la sal de un compuesto de la fórmula (VI)a es la sal clorhidrato y el ácido adecuado comprende un ácido clorhídrico fuerte, tal como ácido clorhídrico, en un solvente adecuado, tal como dioxano o etanol.
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