CN114222728A - 制备α-甲酰胺吡咯烷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了制备α‑甲酰胺吡咯烷衍生物特别是(2S,5R)‑5‑(4‑((2‑氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷‑2‑甲酰胺的方法，以及用于所述方法的中间体。

Description

制备α-甲酰胺吡咯烷衍生物的方法
相关申请
本申请要求2019年4月10日提交的美国临时申请第62/831,980号的权益，将其内容通过引用完整并入本文。
背景技术
(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0003398640420000011
在美国专利第7,655,693号中被描述为在治疗通过调节使用依赖性电压门控钠通道介导的疾病和病症中具有效用。美国专利第7,655,693号和美国专利第8,759,542号描述了制备(2S,5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的某些合成方法。将这些专利各自的内容通过引用完整并入本文。
然而，需要开发制备这样的α-甲酰胺吡咯烷衍生物的替代方法，所述衍生物能够实际应用于大规模制造。
发明内容
本发明提供了制备式(I)
Figure BDA0003398640420000012
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(III)化合物与式(4)化合物反应，从而产生式(IV)化合物：
Figure BDA0003398640420000021
其中R1是接受共振的氮保护基团
具体实施方式
在某些方面，本公开提供了制备式(I)
Figure BDA0003398640420000022
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(III)化合物与式(4)化合物反应，从而产生式(IV)化合物：
Figure BDA0003398640420000023
其中R1是接受共振的氮保护基团，例如，选自:叔-丁氧羰基(Boc)；9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(Ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(Nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基的氮保护基团。在某些优选实施方案中，R1是三氟乙酰基。在某些实施方案中，所述方法用于产生式(IV)化合物。
如本文所用的术语，“接受共振的氮保护基团”，是指具有π轨道(例如，参与双键或三键的轨道)的保护基团，所述轨道能够接受来自例如，通过共振形式或互变异构体与之连接的孤对氮原子的电子密度。羰基部分(例如存在于酰胺、脲和氨基甲酸酯官能团中)和磺酰基部分(例如存在于磺酰胺官能团中)是能够接受来自那些官能团中的氮原子的电子密度的代表性基团。
在某些实施方案中，使式(III)化合物与式(4)化合物反应包括使式(III)化合物与式(4)化合物在金属盐(比如铝盐，例如三氯化铝)和溶剂(比如硝基苯)存在下反应。
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(1)化合物与提供氮保护基团的化合物反应，从而产生式(II)化合物：
Figure BDA0003398640420000031
可以使用提供氮保护基团的任何适合的反应。在某些实施方案中，使化合物(1)与提供氮保护基团的化合物反应包括使化合物(1)与提供氮保护基团的化合物(例如，三氟乙酸乙酯)在溶剂比如甲醇存在下反应。在某些实施方案中，所述反应在胺碱比如三乙胺存在下进行。
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(II)化合物脱水，从而产生式(III)化合物：
Figure BDA0003398640420000032
在某些实施方案中，使式(II)化合物脱水包括使式(II)化合物与乙酸酐反应。
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(IV)化合物脱保护，从而产生式(V)化合物：
Figure BDA0003398640420000041
其中R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在某些方面，本公开提供了制备式(I)
Figure BDA0003398640420000042
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(IV)化合物脱保护，从而产生式(V)化合物：
Figure BDA0003398640420000043
其中R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。在某些实施方案中，所述方法用于产生式(V)化合物。
在某些实施方案中，使式(IV)化合物脱保护包括使式(IV)化合物与酸(比如硫酸)例如在溶剂(比如甲醇)存在下反应。
在某些实施方案中，本文所述的方法包括使式(V)化合物在催化剂存在下与氢气和提供氮保护基团的化合物反应，从而产生式(VI)化合物：
Figure BDA0003398640420000044
其中R3是接受共振的氮保护基团，例如，选自：叔-丁氧羰基(Boc)；9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(Ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(Nps)的磺酰胺；以及三氟乙酰基的氮保护基团。在某些优选实施方案中，R3是叔-丁氧羰基(Boc)。
可以使用提供氮保护基团的任何适合的反应。在某些实施方案中，使式(V)化合物反应包括使式(V)化合物与氢气和提供氮保护基团的化合物(比如二碳酸二-叔-丁酯)在催化剂和例如溶剂(比如甲醇)存在下反应。在某些实施方案中，所述催化剂是Pd/C，比如5％Pd/C。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷基，优选甲基。
在某些实施方案中，所述方法包括：
使化合物(1)与提供氮保护基团的化合物反应，从而产生式(II)化合物：
Figure BDA0003398640420000051
使式(II)化合物脱水，从而产生式(III)化合物：
Figure BDA0003398640420000052
使式(III)化合物与式(4)化合物反应，从而产生式(IV)化合物：
Figure BDA0003398640420000053
使式(IV)化合物脱保护，从而产生式(V)化合物：
Figure BDA0003398640420000061
以及
使式(V)化合物与氢气和提供氮保护基团的化合物在催化剂存在下反应，从而产生式(VI)化合物：
Figure BDA0003398640420000062
在某些方面，本公开提供了式(IV)化合物
Figure BDA0003398640420000063
其中R1是接受共振的氮保护基团，例如，选自：叔-丁氧羰基(Boc)；9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(Ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(Nps)的磺酰胺以及三氟乙酰基的氮保护基团。
在某些实施方案中，式(IV)化合物具有以下结构
Figure BDA0003398640420000064
或为其盐。
定义
除非本文中另行规定，在本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，与本文所述的化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学结合使用的术语以及技术，是本领域熟知和常用的那些。
除非另有说明，通常根据常规方法进行本公开的方法和技术，这些常规方法是本领域熟知的并且描述于贯穿本说明书所引证和讨论的在各种一般和更具体的参考文献中。参见，例如“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press公司(1995)；Lodish等人，“Molecular Cell Biology，第4版”，W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人，“Introduction to Genetic Analysis，第7版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；和Gilbert等人，“Developmental Biology，第6版”，Sinauer Associates公司，Sunderland,MA(2000)。
除非本文另有定义，否则根据本领域的常规用法来使用本文使用的化学术语，例如“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S.编辑，McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)。
将本申请中参考的所有以上和任何其他出版物、专利和公开的专利申请通过引用明确并入本文。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括其具体定义)为准。
如本文所用的，术语“任选的”和“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情形发生以及其中其不发生的情况。例如，“任选地取代的烷基”是指烷基可以被取代以及其中烷基未被取代。
应当理解，可以由本领域普通技术人员之一选择在本发明的化合物上的取代基和取代模式，以产生化学稳定的化合物，其可以从容易获得的起始材料通过本领域已知的技术以及下文提出的那些方法容易地合成。如果取代基本身被多于一个基团取代，应当理解的是，这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用的，术语“任选地取代的”是指用特定的取代基的基团替换给定结构中的一到六个氢基团，所述取代基包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、甲硅烷基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2。优选地，“任选地取代的”是指用上述取代基替换给定结构中的一到四个氢基团。更优选地，一到三个氢基团被如上所述的取代基取代。应当理解的是，所述取代基可以进一步被取代。
如本文所用的，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C1-C10支链烷基。优选地，“烷基”是指C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。最优选地，“烷基”是指C1-C4直链烷基或C1-C4支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以任选地被取代。
术语“酰基”是本领域公认的并且是指由通式烃基C(O)-优选烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰氨基”是本领域公认的并且是指用酰基取代的氨基，并且可以例如由式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的并且是指由通式烃基C(O)O-优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指具有与之附接的氧的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指用烷氧基取代的烷基并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链，C1-30，对于支链，C3-30)，并且更优选地为20个或更少。
而且，在整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“烷基”旨在包括未取代的和取代的烷基，后者是指具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分，包括卤代烷基，比如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”，当与化学部分比如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，预期包括含有在链中的x至y碳的基团。在该基团位于末端位置的情况下，C0烷基表示氢，如果在内部，则为键。例如，C1-6烷基含有在链中的一到六个碳原子。
如本文所用的，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
术语“烷硫基”是指用烷基取代的硫醇基并且可以由通式烷基S-表示。
如本文所用的，术语“酰胺”是指基团
Figure BDA0003398640420000091
其中R9和R10各自独立地表示氢或烃基，或者，R9和R10连同与它们附接的N原子一起构成环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，指的是未取代的和取代的胺及其盐，例如，可以由下式表示的部分
Figure BDA0003398640420000101
其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢或烃基，或者，R9和R10连同与它们附接的N原子一起构成环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用的，术语“氨基烷基”是指用氨基取代的烷基。
如本文所用的，术语“芳烷基”是指用芳基取代的烷基。
如本文所用的，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选地，所述环是5-至7-元环，更优选6-元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是指下式基团
Figure BDA0003398640420000102
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
如本文所用的，术语“碳环基烷基”是指用碳环基团取代的烷基。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳香环。碳环包括其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环碳环。稠合碳环的每个环可以选自饱和、不饱和和芳香环。在示例性实施方案中，芳环例如苯基可以稠合至饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。任何饱和、不饱和和芳香双环的组合，只要化合价允许，都包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在任何一个或多个能够带有氢原子的位置被取代。
如本文所用的，术语“碳环基烷基”是指用碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的并且是指基团-OCO2-。
如本文所用的，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用的，术语“酯”是指基团-C(O)OR9，其中R9表示烃基。
如本文所用的，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用的，术语“halo”和“卤素”表示卤素并且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用的，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基”是指用杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳香单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，另一个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的术语“杂原子”意指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
如本文所用的，术语“杂环基烷基”是指用杂环基取代的烷基。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳香环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂环的，例如，另一个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用的，术语“烃基”是指不具有＝O或＝S取代基的通过碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要为碳的主链，但可以任选地包括杂原子。因而，出于本申请的目的，像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基以及甚至三氟甲基等基团被认为是烃基，但诸如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)的取代基则不然。烃基基团包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基、及其组合。
如本文所用的，术语“羟烷基”是指用羟基取代的烷基。
当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之类的化学部分结合使用时，术语“低级”预期包括在取代基中有十个或更少(优选六个或更少)的原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少、优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，而无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，例如叙述中的羟烷基和芳烷基(在这种情况下，例如，在计算烷基取代基中的碳原子时，芳基中的原子不计算在内)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接环共有的，例如，这些环是“稠环”。多环的每个环可以被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个。
术语“硫酸酯”是本领域公认的，并且是指基团–OSO3H，或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且是指由下列通式表示的基团
Figure BDA0003398640420000131
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
术语“亚砜”是本领域公认的，并且是指基团–S(O)-。
术语“磺酸酯”是本领域公认的，并且是指基团SO3H，或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，并且是指–S(O)2-。
术语“取代的”是指具有代替主链的一个或多个碳原子上的氢的取代基的部分。应当理解的是，“取代”或“用……取代”包括隐含条件，即，这样的取代与被取代原子和取代基的允许化合价一致，并且所述取代产生稳定化合物，例如，所述稳定化合物不会自发地经历诸如重排、环化、消除等转化。如本文所用的，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以为一个或多个，并且是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子(比如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(比如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(比如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，在适当情况下，在烃链上被取代的部分本身可以被取代。
如本文所用的，术语“硫代烷基”是指用硫醇取代的烷基。
如本文所用的，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR9或–SC(O)R9
其中R9表示烃基。
如本文所用的，术语“硫醚”等同于其中氧用硫代替的醚。
术语“尿素”是本领域公认的，并且可以由下列通式表示
Figure BDA0003398640420000141
其中R9和R10独立地表示氢或烃基。
如本文所用的，术语“调节”包括功能或活性(比如细胞增殖)的抑制或阻抑以及功能或活性的增强。
短语“药学上可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，所述术语包括组合物、赋形剂、佐剂、聚合物和其他材料和/或剂型，其在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称。
“盐”在本文中用于指酸加成盐或碱加成盐。
可用于本公开的方法和组合物中的许多化合物在其结构中具有至少一个立体中心。此立体中心可以R或S构型存在，所述R和S符号的使用与Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中描述的规则一致。本公开考虑了所有立体异构形式，比如化合物、盐、前药的对映体和非对映体形式或它们的混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。参见，例如WO01/062726。
此外，某些含有烯基的化合物可以Z(同(zusammen))或E(对(entgegen))异构体存在。在每种情况下，本公开包括混合物和分开的单独异构体两者。
一些化合物也可以互变异构形式存在。虽然在本文描述的式中并没有明确指出，但这样的形式预期也包括在本公开的范围内。
如本文所用的术语“类固醇”是指基于环戊烷[a]菲碳骨架的天然存在和合成的化合物，所述碳骨架可以是部分或完全饱和的。本领域技术人员将理解，在适当情况下，碳骨架可以被取代。类固醇的实例包括但不限于，阿氯米松、泼尼松、地塞米松、去炎松、可的松、氟氢化可的松、二氢速固醇、氧雄龙、羟勃龙、睾酮、苯丙酸诺龙、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇、炔诺酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮。
实施例
为了更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。提供了在本申请中描述的实施例，以展示本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且这些实施例不应以任何方式解释为限制其范围。
示例性材料和方法
除非另有说明，否则在氮气气氛下在夹套玻璃衬里反应器中进行反应。除非另有说明，否则如商业来源公认的标准使用试剂和溶剂。高于23℃的反应温度是指夹套温度。使用Bruker AV-500、DRX-500和AV-400MHz光谱仪记录1H和13C NMR光谱，其中13C NMR光谱工作频率分别为125、125和100MHz。以相对于残余质子化溶剂的百万分率(ppm)报告化学位移(δ)：CDCl3信号(对于1H NMR，δ＝7.26；对于13C NMR，δ＝77.2)、C6D6信号(对于1H NMR，δ＝7.16；对于13C NMR，δ＝128.1)、DMSO-d6(对于1H NMR，δ＝2.50；对于13C NMR，δ＝39.5)。1HNMR光谱数据报告如下：化学位移、多重性、耦合常数(Hz)和氢原子数。以化学位移的方式报告13C NMR光谱数据。以下缩写用于描述多重性：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；quint＝五重峰；m＝多重峰；br＝宽峰。熔点(MP)未予校正，并使用
Figure BDA0003398640420000162
毛细管熔点仪进行记录。将IR光谱记录在带有ATR附件的Jasco FTIR-4100光谱仪上；将选定信号报告为cm–1。使用配备有IonSense ID-CUBE DART源的Thermo Fisher ScientificExactive Plus光谱仪进行HRMS(DART)。使用在100K下操作的配备有低温装置的基于Bruker SMART CCD的衍射仪收集X射线晶体学数据。
实施例1：(2,2,2-三氟乙酰基)-L-谷氨酸的制备
Figure BDA0003398640420000161
程序A
向反应器中充入L-谷氨酸(86kg)、MeOH(5V)和三乙胺(2eq)。在良好搅拌下加入三氟乙酸乙酯(1.3eq)，同时保持反应温度为15-30℃。将反应器的内容物保持在20-30℃；监测反应进程的完成(HPLC)。将反应物真空浓缩至低体积，充入水(5V)，将反应器的内容物冷却。在良好搅拌下加入浓HCl水溶液(136wt％)，同时保持反应温度为5-15℃。充入EtOAc(8.8V)，将混合物搅拌约15min，分层。将水层用EtOAc(4.4V)萃取。将合并的有机层用水(3.5V)洗涤，经无水Na2SO4(58wt％)干燥，过滤。将用过的滤饼用EtOAc(0.6V)洗涤，将合并的滤液和洗涤液真空浓缩至低体积。向所得残渣充入石油醚(6.2V)，并将混合物冷却至-10至-20℃。过滤分离固体，用石油醚(1.4V)洗涤，在35-42℃真空干燥至恒重，产生129.99kg(91％)标题化合物。
将批次的一部分(9.95kg)在水(5V)中搅拌约2小时，过滤混合物，将滤饼用水(3V)洗涤；获得6.6kg(66％回收率)标题化合物。将湿固体溶解在EtOAc(13.6V)中，用水(7.6V)洗涤两次，将有机层真空浓缩至低体积。向所得残渣充入石油醚(8.4V)，将所得混合物冷却至-10至-20℃。过滤分离固体，在35-42℃真空干燥至恒重，产生5.77kg(58％回收率)标题化合物。
程序B
向反应器中充入L-谷氨酸(14kg)、MeOH(5V)和三乙胺(2eq)。在良好搅拌下加入三氟乙酸乙酯(1.3eq)，同时保持反应温度为15-30℃。将反应器的内容物保持在20-30℃；监测反应进程的完成(HPLC)。将反应物真空浓缩至低体积，充入水(5V)，将反应器的内容物冷却。在良好搅拌下加入浓HCl水溶液(222wt％)，同时保持反应温度为5-15℃，将混合物老化约2h。过滤分离固体，用水(5.7V)洗涤滤饼，在35–42℃真空干燥至恒重，产生18.90kg(82％)标题化合物。
将固体溶解在EtOAc(10.3V)中，用水(2.6V)洗涤两次，将有机层用无水Na2SO4(159wt％)干燥，过滤。将用过的滤饼用EtOAc(1.2V)洗涤，将合并的滤液和洗涤液真空浓缩至低体积。向所得残渣充入石油醚(5.7V)，并将混合物冷却至-10至-20℃。过滤分离固体，用石油醚(2.5V)洗涤，在35-42℃真空干燥至恒重，产生15.4kg(81％回收率)标题化合物。
将固体溶解在EtOAc(5.8V)中，用水(3.2V)洗涤两次，将有机层真空浓缩至低体积。向所得残渣充入石油醚(6.1V)，并将混合物冷却至-10至-20℃。过滤分离固体，用石油醚(2.5V)洗涤，在35-42℃真空干燥至恒重，产生13.0kg(84％回收率)标题化合物。
实施例2：(S)-N-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
Figure BDA0003398640420000181
将反应器充入(2,2,2-三氟乙酰基)-L-谷氨酸(18.8kg)和乙酸酐(5.1kg)。将反应器的内容物加热至70-80℃；监测反应进程的完成(苄胺衍生化；HPLC)。将反应器的内容物冷却到30-40℃，在<40℃下真空浓缩至低体积。向所得残渣充入MTBE(2.7V)，将溶液冷却以诱导结晶，将反应器的内容物进一步冷却至-10至-20℃，老化约2h。过滤分离固体，用MTBE(1.8V)洗涤，产生2.9kg(17％)标题化合物。
将合并的滤液和洗涤液真空浓缩至低体积，在<40℃下将所得残渣从甲苯(0.92V)经历真空再浓缩两次。向所得残渣充入MTBE(1.6V)，将溶液冷却以诱导结晶，将反应器的内容物进一步冷却至-10至-20℃，老化约2h。过滤分离固体，用MTBE(1.4V)洗涤，产生4.1kg(24％)标题化合物。
合并两次运行的固体，真空干燥至恒重，产生6.34kg(36％)标题化合物。
实施例3：(S)-5-(4-羟基苯基)-5-氧代-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)戊酸的制备
Figure BDA0003398640420000191
将反应器充入AlCl3(2.5eq)和硝基苯(4V)。充入(S)-N-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(6.34kg)，同时保持反应温度为25-35℃。在老化约1h之后，添加苯酚(1.5eq)在硝基苯(1V)中的溶液，同时保持反应温度为25-35℃。添加后，将反应器的内容物老化约2h，然后加热至75-80℃并保持该温度；监测反应进程的完成(HPLC)。将反应器的内容物冷却至25-35℃，在预冷的水中(0-10℃；10V)淬灭。在良好搅拌下充入浓HCl水溶液(100wt％)和EtOAc(7V)，分层。将有机层用盐水(11.8wt)洗涤，经无水Na2SO4(3wt)干燥，过滤。将用过的滤饼用EtOAc(2.2V)洗涤，将合并的滤液和洗涤液真空浓缩至低体积。将混合物冷却至15-20℃，老化约1h，充入甲苯(5V)。将混合物老化约2h，过滤收集固体，用甲苯(2V)洗涤。在15-20℃将固体在甲苯(7.3V)中搅拌约2h，过滤，用甲苯(4.9V)洗涤，并在40-45℃真空干燥至恒重，产生5.3kg(59％)标题化合物。
实施例4：(S)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003398640420000192
将反应器充入(S)-5-(4-羟基苯基)-5-氧代-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)戊酸(5.3kg)、活性炭(22.6wt％)和MeOH(7.6V)。将混合物在环境温度下搅拌约1h，过滤，将滤饼用MeOH(2.5V)洗涤。向合并的滤液和洗涤液充入浓H2SO4(98％；9.4eq)，将溶液加热至65-75℃并保持该温度；监测反应进程的完成(HPLC)。将反应器的内容物冷却至25-35℃，真空浓缩至低体积。向所得残渣充入由NaHCO3(5wt)和水(51.7V)制备的溶液，同时保持反应温度为10-20℃。将反应器的内容物在20-30℃老化约2h。将固体过滤，用水(3.8V)洗涤，并在35-45℃真空干燥至恒重，产生1.1kg(30％)标题化合物。
将反应器充入(S)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.07kg)和MTBE(5V)。将混合物加热至约35℃并保持该温度约2h，冷却至约2℃，过滤。将湿固体在30℃真空干燥至恒重，产生0.98kg(92％回收率)标题化合物。
实施例5：2-甲基(2S,5R)-5-(4-羟基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸-1-(叔-丁)酯的制备
Figure BDA0003398640420000201
向预冷却至5℃的5L氢化高压釜充入二碳酸二-叔-丁酯(0.98eq)在MeOH(2V)中的溶液、活性炭(10wt％)在MeOH(1V)中的悬浮液、5％Pd/C(6wt％)在MeOH(1V)中的悬浮液和(S)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(350g)在MeOH(5V)中的悬浮液。在良好搅拌下，进行多次真空/氮气增压循环和多次真空/氢气增压循环。将高压釜的内容物置于氢气压力(10巴)下；在22-27℃进行反应。监测反应进程的完成(HPLC)。充入MeOH(4V)，使反应混合物通过助滤剂床，将滤液真空浓缩至净重约510wt％(收集约9V的馏出物)。将所得混合物冷却至25℃，经约30分钟加入水(2.8V)，将混合物冷却至0-5℃。将固体过滤，用水(3V)中的20％MeOH洗涤两次，用MTBE(2V)洗涤一次，并在约55℃真空干燥至恒重，产生421g(82％)标题化合物。
实施例6：(2,2,2-三氟乙酰基)-L-谷氨酸的制备
Figure BDA0003398640420000211
将反应器充入L-谷氨酸(174.2kg)和MeOH(4.1V)。加入三乙胺(2.0eq)，同时保持温度为20-30℃。加入三氟乙酸乙酯(1.3eq)，同时保持反应温度为20-30℃。在良好搅拌下将反应器的内容物保持在20-30℃；监测反应进程的完成(HPLC)。充入水(6V)，同时保持反应温度<42℃。将反应器的内容物真空浓缩至输入的L-谷氨酸重量的约5.1倍。在良好搅拌下，向所得残渣充入水(7V)和浓HCl水溶液(3.2eq)，同时保持反应温度为20-25℃。将混合物搅拌2h；过滤收集固体。在20-25℃将滤饼在水(2.5V)中浆化。过滤收集固体，用水(1.5V)洗涤，在30-50℃下真空(<10mmHg)干燥至恒重(KF≤1.0％)，产生224.3kg(78％)标题化合物。
实施例7：(S)-N-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
Figure BDA0003398640420000212
将反应器充入乙酸酐(5.0eq)和(2,2,2-三氟乙酰基)-L-谷氨酸(224.0kg)。将反应器的内容物加热至65-70℃；监测反应进程的完成(HPLC)。将反应器的内容物冷却至30-40℃，在≤50℃下真空(<10mmHg)浓缩，直到蒸馏速度显著减慢时为止。向所得残渣充入MTBE(2.0V)，将溶液冷却至8-12℃，以诱导结晶。充入甲苯(8.0V)，将反应器的内容物在8-12℃老化约1h。将浆料冷却至-10至-15℃，并且老化约2h。过滤分离固体，用冷的甲苯(4.0V；-10至-15℃)洗涤，在35-40℃下真空(<12mmHg)干燥至恒重，产生170kg(82％)标题化合物。
实施例8：(S)-5-(4-羟基苯基)-5-氧代-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)戊酸的制备
Figure BDA0003398640420000221
将反应器充入硝基苯(4.0V)和AlCl3(2.0eq)，将反应器的内容物在20-30℃下搅拌，产生溶液。充入(S)-N-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(170.5kg)，同时保持反应温度为15-25℃。添加苯酚(1.5eq)在硝基苯(1V)中的溶液，同时保持反应温度为15-25℃。添加后，将反应器的内容物老化约2h，然后加热至75-80℃并保持该温度；监测反应进程的完成(HPLC)。将反应器的内容物冷却至30-40℃，在良好搅拌下，在水(10.0V)、浓HCl水溶液(2.2eq)和MTBE(7.1V)的混合物中淬灭，同时保持温度为20-45℃，并且将混合物在40-45℃下搅拌约30min。分层，将有机层用20％盐水溶液(10.0wt)在40-45℃下搅拌约30min。分层，将有机层用活性炭(10wt％)搅拌约2h，过滤，将用过的滤饼用MTBE(2.0V)洗涤。将合并的滤液和洗涤液在≤40℃下真空(<35mmHg)浓缩，直到蒸馏速度显著减慢时为止。将所得残渣加温至35-45℃，加晶种(0.1wt％)，将反应器的内容物搅拌约1h。充入甲苯(5.0V)并且在35-45℃下继续搅拌约2h。将反应器的内容物冷却至20-30℃，并且老化约5h。过滤收集固体，用甲苯(4.0V)洗涤，在45-50℃下真空(<10mmHg)干燥至恒重，产生122kg(51％)标题化合物。
实施例9：(S)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003398640420000222
将反应器充入MeOH(10.0V)和(S)-5-(4-羟基苯基)-5-氧代-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)戊酸(122.8kg)。搅拌混合物，冷却至0-10℃，加入浓H2SO4(9.4eq)，同时保持反应温度为0-10℃。将反应器的内容物加热至65-70℃并且维持在该温度；监测反应进程的完成(HPLC)。将反应器的内容物冷却至25-35℃，在<45℃下真空(≤15mmHg)浓缩，直到蒸馏速度显著减慢时为止。将所得残渣充入到由NaHCO3(13eq)和水(24.9V)制备的溶液中。向反应器的内容物加晶种(0.1wt％)，并且在20-25℃下继续搅拌约2h。将固体过滤，用水(4.1V)洗涤，在45-50℃下真空(≤10mmHg)干燥至恒重，产生56.92kg(68％)标题化合物。
将反应器充入MeOH(3.0V)和浓H2SO4(2.0eq)，同时保持温度<40℃。充入(S)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(55.40kg)，将反应器的内容物在≤15℃下老化约1h。将反应器的内容物充入到由NaHCO3(4.0eq)和水(25V)制备的溶液中，同时保持反应温度为15-25℃。将混合物老化约1h。过滤收集固体，用水(4.0V)洗涤，在45-55℃下真空(≤20mmHg)干燥至恒重，产生49.35kg(89％回收率)标题化合物。
实施例10：2-甲基-(2S,5R)-5-(4-羟基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸-1-(叔-丁)酯的制备
Figure BDA0003398640420000231
将预冷的氢化高压釜充入MeOH(5.0V)和(S)-5-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(49.28kg)，同时保持温度<10℃。将高压釜充入由水润湿的5％Pd/C(4wt％)和MeOH(2.0V)组成的悬浮液，随后加入二碳酸二-叔-丁酯(1.00eq)在MeOH(2V)中的溶液。在良好搅拌下，进行多次真空/氮气增压循环和多次真空/氢气增压循环。将高压釜的内容物置于氢气压力(9巴)下，并且将高压釜的内容物加温至22℃。将反应进程保持在<40℃和9-11巴，监测其完成(HPLC)。充入MeOH(8V)，将混合物在约45℃下老化约30min。将反应混合物过滤，向滤液中充入放射钠沸石(5.0kg)。将混合物搅拌约15min，过滤，将滤液真空浓缩至约505wt％的净重。将所得混合物冷却至30℃，经约1h加入水(2.8V)，将混合物在30℃下老化约30min。将反应器的内容物冷却至-5-5℃，并且老化约80min。将固体过滤，用在水(2V)中的20％MeOH洗涤，在约55℃下真空(<20mmHg)干燥至恒重，产生64.32kg(89％)标题化合物。
参考文献
将本文提及的所有出版物和专利特此通过引用完整并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利被特别地和单独地指明通过引用并入一样。在发生冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等效物
虽然已经讨论了本主题发明的具体实施方案，但是以上说明是说明性的，而不是限制性的。在审查本说明书和下面的权利要求书后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。应当通过参考权利要求书及其等效物的全部范围、说明书以及这样的变化来确定本发明的全部范围。

Claims (33)

1.一种制备式(I)
Figure FDA0003398640410000011
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(III)化合物与式(4)化合物反应，从而产生式(IV)化合物：
Figure FDA0003398640410000012
其中R1是接受共振的氮保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括使所述式(III)化合物和所述式(4)化合物与金属盐和溶剂反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属盐是铝盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述铝盐是三氯化铝。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述溶剂是硝基苯。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括使式(1)化合物与提供氮保护基团的化合物反应，从而产生式(II)化合物：
Figure FDA0003398640410000013
7.根据权利要求6所述的方法，其包括使所述式(1)化合物与所述提供氮保护基团的化合物在溶剂存在下以及任选地在胺碱存在下反应。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述提供氮保护基团的化合物是三氟乙酸乙酯。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述溶剂是甲醇，并且进一步地，其中所述胺碱，当存在时，是三乙胺。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其进一步包括使所述式(II)化合物脱水，从而产生所述式(III)化合物：
Figure FDA0003398640410000021
11.根据权利要求10所述的方法，其中使所述式(II)化合物脱水包括使所述式(II)化合物与乙酸酐反应。
12.根据前述权利要求书中任一项所述的方法，其进一步包括使所述式(IV)化合物脱保护，从而产生式(V)化合物：
Figure FDA0003398640410000022
其中R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
13.一种制备式(I)
Figure FDA0003398640410000023
化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(IV)化合物脱保护，从而产生式(V)化合物：
Figure FDA0003398640410000031
其中：
R1是接受共振的氮保护基团；并且
R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中使所述式(IV)化合物脱保护包括使所述式(IV)化合物与酸反应。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中使所述式(IV)化合物脱保护包括使所述式(IV)化合物在溶剂存在下与酸反应。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述酸是硫酸。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是接受共振的氮保护基团，其选自：叔-丁氧羰基(Boc)；9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(Ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(Nps)的磺酰胺；以及三氟乙酰基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是三氟乙酰基。
20.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，其进一步包括使所述式(V)化合物在催化剂存在下与氢气和提供氮保护基团的化合物反应，从而产生式(VI)化合物：
Figure FDA0003398640410000041
其中R3是接受共振的氮保护基团。
21.根据权利要求20所述的方法，其包括使所述式(V)化合物在催化剂和溶剂存在下与氢气和所述提供氮保护基团的化合物反应。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述提供氮保护基团的化合物是二碳酸二-叔-丁酯。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述催化剂是Pd/C。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述Pd/C是5％Pd/C。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法，其中R3是接受共振的氮保护基团，其选自：叔-丁氧羰基(Boc)；9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(Ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(Nps)的磺酰胺；以及三氟乙酰基。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法，其中R3是叔-丁氧羰基(Boc)。
28.根据权利要求12-27中任一项所述的方法，其中R2是C1-6烷基。
29.根据权利要求12-28中任一项所述的方法，其中R2是甲基。
30.根据权利要求20-29中任一项所述的方法，其包括：
使化合物(1)与提供氮保护基团的化合物反应，从而产生式(II)化合物：
Figure FDA0003398640410000051
使所述式(II)化合物脱水，从而产生式(III)化合物：
Figure FDA0003398640410000052
使所述式(III)化合物与化合物(4)反应，从而产生式(IV)化合物：
Figure FDA0003398640410000053
使所述式(IV)化合物脱保护，从而产生式(V)化合物：
Figure FDA0003398640410000054
以及
使所述式(V)化合物与氢气和所述提供氮保护基团的化合物在催化剂存在下反应，从而产生式(VI)化合物：
Figure FDA0003398640410000061
其中：
R1是接受共振的氮保护基团；并且
R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
31.一种式(IV)
Figure FDA0003398640410000062
化合物或其盐，其中R1是接受共振的氮保护基团。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R1是接受共振的氮保护基团，其选自：叔-丁氧羰基(Boc)；9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；乙酰基(Ac)；苯甲酰基(Bz)；氨基甲酸酯；甲苯磺酰基(Ts)；选自对硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基(Nps)的磺酰胺；以及三氟乙酰基。
33.根据权利要求31或32所述的化合物，其中所述式(IV)化合物是化合物(5)，具有如下结构
Figure FDA0003398640410000063
或其盐。
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