KR20210150528A - 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법 - Google Patents

알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법 Download PDF

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KR20210150528A
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마사후미 나카니시
요시히코 우스이
타쿠야 카와이
토모히로 이시자카
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바이오젠 인크.
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Abstract

본 개시내용은 α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체, 특히 (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 제조 방법, 그뿐만 아니라 상기 방법에서 사용하기 위한 중간체를 제공한다.

Description

알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 4월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/831,980호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
(2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드는:
Figure pct00001
미국 특허 번호 7,655,693에 사용 의존성 전압 개폐 소듐 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 및 병태의 치료에서 유용성을 갖는 것으로 기재되어 있다. (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드를 제조하기 위한 특정 합성 방법은 미국 특허 번호 7,655,693 및 미국 특허 번호 8,759,542에 설명된다. 이들 특허 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
그러나, 대규모 제조에 실질적으로 적용할 수 있는 그러한 α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체의 제조를 위한 대안적인 제조 공정의 개발이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00002
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00003
,
여기서 R1은 공명-수용 질소-보호기이다.
상세한 설명
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00004
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00005
,
여기서 R1은 공명-수용 질소-보호기, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드; 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R1은 트리플루오로아세틸이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (IV)의 화합물 생성을 위한 것이다.
본원에 사용된 용어 "공명-수용 질소-보호기"는, 이것이 예를 들어, 공명 형태 또는 호변이성질체를 통해 부착된 질소 원자의 고립 전자쌍으로부터 전자 밀도를 수용할 수 있는 π 오비탈(예를 들어, 이중 또는 삼중 결합에 참여하는 오비탈)을 갖는 보호기를 지칭한다. 카르보닐 모이어티(예를 들어, 아미드, 우레아 및 카르바메이트 작용기에 존재함) 및 설포닐 모이어티(예를 들어, 설폰아미드 작용기에 존재함)는 이러한 작용기에서 질소 원자로부터 전자 밀도를 수용할 수 있는 대표적인 기이다.
특정 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 반응시키는 단계는 금속 염(예컨대 알루미늄 염, 예를 들어, 알루미늄 트리클로라이드) 및 용매(예컨대 니트로벤젠)의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (1)을 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00006
.
질소-보호기를 제공하기 위한 임의의 적절한 반응이 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물 (1)을 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시키는 단계는 용매, 예컨대 메탄올의 존재에서 화합물 (1)을 질소-보호기를 제공하는 화합물(예를 들어, 에틸 트리플루오로아세테이트)와 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 반응은 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재에서 수행된다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (II)의 화합물을 탈수하여, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00007
.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물을 탈수하는 단계는 화학식 (II)의 화합물을 아세트산 무수물과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00008
,
여기서 R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00009
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 공정을 제공하고, 이는 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 것을 포함하고:
Figure pct00010
,
여기서 R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (V)의 화합물 생성을 위한 것이다.
특정 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하는 단계는 화학식 (IV)의 화합물을 예를 들어, 용매, 예컨대 메탄올의 존재에서 산(예컨대 황산)과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 촉매의 존재에서 화학식 (V)의 화합물을 수소 기체 및 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00011
,
여기서 R3은 공명-수용 질소-보호기, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드; 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R3은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
질소-보호기를 제공하기 위한 임의의 적절한 반응이 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 단계는 촉매, 및 예를 들어, 용매, 예컨대 메탄올의 존재에서 화학식 (V)의 화합물을 수소 기체 및 질소-보호기를 제공하는 화합물(예컨대 디-tert-부틸디카르보네이트)과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 촉매는 Pd/C, 예컨대 5% Pd/C이다.
특정 구체예에서, R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
특정 구체예에서, 방법은 다음 단계를 포함한다:
화합물 (1)을 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00012
;
화학식 (II)의 화합물을 탈수하여, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00013
;
화학식 (III)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00014
;
화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00015
; 및
촉매의 존재에서 화학식 (V)의 화합물을 수소 기체 및 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00016
.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물
Figure pct00017
(IV),
또는 이의 염을 제공하고, 여기서 R1은 공명-수용 질소-보호기, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드, 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다.
특정 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 다음 구조의 화합물
Figure pct00018
,
또는 이의 염이다.
정의
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원엔 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학과 간련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것이다.
본 개시내용이 방법 및 기술은, 달리 지시되지 않는 한, 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행된다. 예를 들어 "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); 및 Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)를 참조하라.
본원에서 사용된 화학 용어는, 본원에서 달리 정의되지 않는 한, "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 의해 예시된 바와 같이 당해 분야의 통상적인 사용에 따라 사용된다.
전술한 모든 것 및 본 출원에서 언급된 임의의 다른 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다. 상충되는 경우, 구체적인 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음 및 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있을 뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우를 지칭한다.
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 당업자에 의해 선택되어 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술뿐만 아니라 아래에 제시된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 수 있는 것으로 이해된다. 치환기 자체가 하나 이상의 기로 치환되는 경우, 이러한 다중 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 주어진 구조에서 한 개 내지 여섯 개의 수소 라디칼을 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 니트로, 실릴, 아실, 아실옥시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, "임의로 치환된"은 주어진 구조에서 한 개 내지 네 개의 수소 라디칼을 상기 언급된 치환기로 대체하는 것을 지칭한다. 보다 바람직하게는, 한 개 내지 세 개의 수소 라디칼이 상기 언급된 치환기에 의해 대체된다. 치환기는 추가로 치환될 수 있음이 이해된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬 기 또는 C1-C10 분지쇄 알킬 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C6 직쇄 알킬 기 또는 C1-C6 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C4 직쇄 알킬 기 또는 C1-C4 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "알킬" 기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 당업계에 인식되어 있고 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인식되어 있고 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-에 의해 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인식되어 있고 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 부착된 산소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고 일반식 알킬-O-알킬에 의해 표시될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬 (지환족) 기, 알킬-치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬-치환된 알킬 기를 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 골격에 30 개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-30, 분지쇄의 경우 C3-30), 보다 바람직하게는 20 개 이하를 갖는다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"은 비치환 및 치환된 알킬 기를 모두 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하는, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용되는 경우 용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 사슬에 x 내지 y 개의 탄소를 포함하는 기를 포함함을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치인 경우 수소를 나타내고, 내부인 경우 결합을 나타낸다. C1-6알킬 기는, 예를 들어, 사슬에서 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 지칭하고 일반식 알킬S-에 의해 표시될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아미드"는 다음 기를 지칭하고
Figure pct00019
,
여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인식되어 있고 비치환 및 치환된 아민 모두 및 이의 염, 예를 들어, 다음에 의해 표시될 수 있는 모이어티를 지칭하고
Figure pct00020
,
여기서 R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 단일-고리 방향족 기를 포함하고 여기서 고리의 각각의 원자는 탄소이다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는 당업계에 인식되어 있고 다음 기를 지칭하고
Figure pct00021
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보사이클"은 5-7 원 단환 및 8-12 원 이환 고리를 포함한다. 이환 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 하나, 둘 또는 셋 이상의 원자가 두 고리 사이에 공유되는 이환 분자를 포함한다. 용어 "접합 카르보사이클"은 각각의 고리가 두 개의 인접한 원자를 다른 고리와 공유하는 이환 카르보사이클을 지칭한다. 접합 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 접합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 이환 고리의 임의의 조합은 타르보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타다엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 접합 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보네이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 -OCO2-를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 기 -C(O)OR9를 지칭하고 여기서 R9는 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬에 의해 표시될 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤타랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환 또는 비치환 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 내지 넷의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 내지 넷의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적을 위해 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카르빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 "저급"은 치환기에서 열 개 이하, 바람직하게는 여섯 개 이하의 원자가 있는 기를 포함함을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들어, 열 개 이하, 바람직하게는 여섯 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 단독으로 나타나든 다른 치환기와 조합으로, 예컨대 하이드록시알킬 및 아랄킬 언급에서 (이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 계산할 때 계산되지 않음) 나타나든 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭"은 둘 이상의 원자가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하고, 예를 들어, 고리는 "접합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리사이클의 각각의 고리는 고리에 3 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 포함한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 -OSO3H, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인식되어 있고 다음 일반식에 의해 표시되는 기를 지칭하고
Figure pct00022
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인식되어 있고 기-S(O)-를 지칭한다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 SO3H, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인식되어 있고 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다는, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 묵시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9를 지칭하고
여기서 R9는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아"는 당업계에 인식되어 있고 다음 일반식에 의해 표시될 수 있고
Figure pct00023
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "조절하다"는 기능 또는 활성(예컨대 세포 증식)의 저해 또는 억제뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 당업계에 인식되어 있다. 특정 구체예에서, 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.
"염"은 본원에서 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에서 유용한 많은 화합물은 그 구조에서 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기법은 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 기재된 규칙에 상응하여 사용된다. 본 개시내용은 화합물, 염, 전구약물 또는 이들의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태를 고려한다. 예를 들어, WO 01/062726을 참조하라.
또한, 알케닐 기를 포함하는 특정 화합물은 Z (주잠멘(zusammen)) 또는 E (엔트게겐(entgegen)) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시내용은 혼합물 및 개별 이성질체 두 가지 모두를 포함한다.
일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 화학식에 명시적으로 나타내지 않았지만, 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "스테로이드"는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는 사이클로펜타[a]페난트렌 탄소 골격에 기반한 천연 발생 및 합성 화합물을 지칭한다. 탄소 골격은 적절한 경우 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 스테로이드의 예는 알클로메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 트리암시놀론, 코르티손, 플루드로코르티손, 디하이드로타키스테롤, 옥산드롤론, 옥사볼론, 테스토스테론, 난드롤론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라디올, 노르에티스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
예시적인 자료 및 방법
달리 명시되지 않는 한, 반응은 질소 분위기 하에 재킷 유리 라이닝된 반응기에서 수행되었다. 모든 용매 및 시약은 달리 명시되지 않는 한 상업적 출처로부터 받은 그대로 사용되었다. 23 ℃ 이상의 반응 온도는 재킷 온도를 나타낸다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 125, 125, 및 100 MHz의 13C NMR 분광 작동 주파수로 Bruker AV-500, DRX-500, 및 AV-400 MHz 분광기를 사용하여 기록되었다. 화학 이동(δ)은 잔류 양성자화 용매에 대해 백만분율(ppm)로 기록된다: CDCl3 신호 (1H NMR에 대해 δ = 7.26; 13C NMR에 대해 δ = 77.2), C6D6 신호 (1H NMR에 대해 δ = 7.16; 13C NMR에 대해 δ = 128.1), DMSO-d 6 (1H NMR에 대해 δ = 2.50; 13C NMR에 대해 δ = 39.5). 1H NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 다음과 같이 기록된다: 화학 이동, 다중도, 결합 상수 (Hz), 및 수소 원자의 수. 13C NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 화학 이동에 관하여 기록된다. 다음 약어는 다중도를 기재하기 위해 사용된다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; quint = 오중선; m = 다중선; br = 광폭. 융점(MP)은 보정되지 않고 Electrothermal® 모세관 융점 장치를 사용하여 기록되었다. IR 스펙트럼은 ATR 부속장치가 있는 Jasco FTIR-4100 분광계에서 기록되었고; 선택된 신호는 cm-1로 보고된다. HRMS (DART)는 IonSense ID-CUBE DART 소스가 장착된 Thermo Fisher Scientific Exactive Plus 분광기를 사용하여 수행되었다. X-선 결정학적 데이터는 100 K에서 작동되는 저온 장치가 장착된 Bruker SMART CCD-기반 회절계를 사용하여 수집되었다.
실시예 1: (2,2,2-트리플루오로아세틸)-L-글루탐산의 제조
Figure pct00024
절차 A
반응기에 L-글루탐산 (86 kg), MeOH (5V) 및 트리에틸아민 (2 eq)을 투입했다. 15 - 30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 에틸 트리플루오로아세테이트 (1.3 eq)를 잘 교반하며 첨가했다. 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃에서 유지했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응물을 진공에서 작은 부피로 농축시키고, 물 (5V)을 투입하고 반응기의 내용물을 냉각시켰다. 5 - 15 ℃의 반응 온도를 유지하면서 진한 수성 HCl 용액 (136 wt%)을 잘 교반하며 첨가했다. EtOAc (8.8V)를 투입하고, 혼합물을 약 15 분 동안 교반하고 층을 분리했다. 수성층을 EtOAc (4.4V)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (3.5V)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (58 wt%)로 건조시키고 여과했다. 사용한 필터 케이크를 EtOAc (0.6V)로 세척하고 조합된 여과액 및 세척액을 진공에서 작은 부피로 농축시켰다. 석유 에테르 (6.2V)를 생성된 잔류물에 투입하고 혼합물을 -10 내지 -20 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 석유 에테르 (1.4V)로 세척하고 35 - 42 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 129.99 kg (91%)의 표제 화합물을 수득했다.
로트의 일부 (9.95 kg)를 물 (5V)에서 약 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물 (3V)로 세척하고; 6.6 kg (66% 회수율)의 표제 화합물을 수득했다. 습윤 고체를 EtOAc (13.6V)에 용해시키고, 물 (7.6V)로 두 번 세척하고 유기층을 진공에서 작은 부피로 농축시켰다. 석유 에테르 (8.4V)를 생성된 잔류물에 투입하고 생성된 혼합물을 -10 내지 -20 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 35 - 42 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 5.77 kg (58% 회수율)의 표제 화합물을 수득했다.
절차 B
반응기에 L-글루탐산 (14 kg), MeOH (5V) 및 트리에틸아민 (2 eq)을 투입했다. 15 - 30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 에틸 트리플루오로아세테이트 (1.3 eq)를 잘 교반하며 첨가했다. 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃에서 유지했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응물을 진공에서 작은 부피로 농축시키고, 물 (5V)을 투입하고 반응기의 내용물을 냉각시켰다. 5 - 15 ℃의 반응 온도를 유지하면서 진한 수성 HCl 용액 (222 wt%)을 잘 교반하며 첨가했고 혼합물을 약 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 물 (5.7V)로 세척하고 35 - 42 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 18.90 kg (82%)의 표제 화합물을 수득했다.
고체를 EtOAc (10.3V)에 용해시키고, 물 (2.6V)로 두 번 세척하고 유기층을 무수 Na2SO4 (159 wt%)에서 건조시키고 여과했다. 사용한 필터 케이크를 EtOAc (1.2V)로 세척하고 조합된 여과액 및 세척액을 진공에서 작은 부피로 농축시켰다. 석유 에테르 (5.7V)를 생성된 잔류물에 투입하고 혼합물을 -10 내지 -20 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 석유 에테르 (2.5V)로 세척하고 35 - 42 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 15.4 kg (81% 회수율)의 표제 화합물을 수득했다.
고체를 EtOAc (5.8V)에 용해시키고, 물 (3.2V)로 두 번 세척하고 유기층을 진공에서 작은 부피로 농축시켰다. 석유 에테르 (6.1V)를 생성된 잔류물에 투입하고 혼합물을 -10 내지 -20 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 석유 에테르 (2.5V)로 세척하고 35 - 42 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 13.0 kg (84% 회수율)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 2: (S)-N-(2,6-디옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00025
반응기에 (2,2,2-트리플루오로아세틸)-L-글루탐산 (18.8 kg) 및 아세트산 무수물 (5.1 kg)을 투입했다. 반응기의 내용물을 70 - 80 ℃로 가열했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (벤질아민 유도체화; HPLC). 반응기의 내용물을 30 - 40 ℃로 냉각시키고 <40 ℃에서 진공에서 작은 부피로 농축시켰다. 생성된 잔류물에 MTBE (2.7V)를 투입하고, 용액을 냉각시켜 결정화를 유도하고, 반응기의 내용물을 -10 내지 -20 ℃로 추가로 냉각시키고 약 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 MTBE (1.8V)로 세척하여 2.9 kg (17%)의 표제 화합물을 수득했다.
조합된 여과액 및 세척액을 진공에서 작은 부피로 농축시키고, 생성된 잔류물을 <40 ℃에서 진공에서 톨루엔 (0.92V)으로부터 두 번 재농축시켰다. 생성된 잔류물에 MTBE (1.6V)를 투입하고, 용액을 냉각시켜 결정화를 유도하고, 반응기의 내용물을 -10 내지 -20 ℃로 추가로 냉각시키고 약 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 MTBE (1.4V)로 세척하여 4.1 kg (24%)의 표제 화합물을 수득했다.
두 실행으로부터의 고체를 조합하고 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 6.34 kg (36%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 3: (S)-5-(4-하이드록시페닐)-5-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)펜탄산의 제조
Figure pct00026
반응기에 AlCl3 (2.5 eq) 및 니트로벤젠 (4V)을 투입했다. 25 - 35 ℃의 반응 온도를 유지하면서 (S)-N-(2,6-디옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (6.34 kg)를 투입했다. 약 1 시간 동안 숙성시킨 후, 25 - 35 ℃의 반응 온도를 유지하면서 니트로벤젠 (1V) 중의 페놀 (1.5 eq)의 용액을 첨가했다. 첨가 후, 반응기의 내용물을 약 2 시간 동안 숙성시킨 다음, 75 - 80 ℃로 가열하고 유지했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응기의 내용물을 25 - 35 ℃로 냉각시키고 사전 냉각된 물 (0 -10 ℃; 10V)로 퀀칭했다. 진한 수성 HCl (100 wt%) 및 EtOAc (7V)을 잘 교반하며 투입했고, 층을 분할했다. 유기층을 염수 (11.8 wt)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (3 wt)로 건조시키고 여과했다. 사용한 필터 케이크를 EtOAc (2.2V)로 세척하고 조합된 여과액 및 세척액을 진공에서 작은 부피로 농축시켰다. 혼합물을 15 - 20 ℃로 냉각시키고, 약 1 시간 동안 숙성시키고 톨루엔 (5V)을 투입했다. 혼합물을 약 2 시간 동안 교반하고 고체를 여과에 의해 수집하고 톨루엔 (2V)으로 세척했다. 고체를 15 - 20 ℃에서 약 2 시간 동안 톨루엔 (7.3V)에서 교반하고, 여과하고, 톨루엔 (4.9V)으로 세척하고 40 - 45 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 5.3 kg (59%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 4: 메틸 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00027
반응기에 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-5-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)펜탄산 (5.3 kg), 활성탄 (22.6 wt%) 및 MeOH (7.6V)를 투입했다. 혼합물을 주위 온도에서 약 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 필터 케이크를 MeOH (2.5V)로 세척했다. 조합된 여과액 및 세척액에 진한 H2SO4 (98%; 9.4 eq)를 투입하고 용액을 65 - 75 ℃로 가열하고 유지했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응기의 내용물을 25 - 35 ℃로 냉각시키고 진공에서 작은 부피로 농축시켰다. 10 - 20 ℃의 반응 온도를 유지하면서 생성된 잔류물에 NaHCO3 (5 wt) 및 물 (51.7V)로부터 제조된 용액을 투입했다. 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃에서 약 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3.8V)로 세척하고 35 - 45 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 1.1 kg (30%)의 표제 화합물을 수득했다.
반응기에 메틸 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (1.07 kg) 및 MTBE (5V)를 투입했다. 혼합물을 약 35 ℃로 가열하고 약 2 시간 동안 유지하고, 약 2 ℃로 냉각시키고 여과했다. 습윤 고체를 30 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 0.98 kg (92% 회수율)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 5: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00028
5 ℃로 사전 냉각된 5 L 수소화 오토클레이브에 MeOH (2V) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.98 eq)의 용액, MeOH (1V) 중의 활성탄 (10 wt%)의 현탁액, MeOH (1V) 중의 5% Pd/C (6 wt%)의 현탁액 및 MeOH (5V) 중의 메틸 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (350 g)의 현탁액을 투입했다. 잘 교반하면서, 다중 진공 / 질소 가압 사이클 및 다중 진공 / 수소 가압 사이클을 수행했다. 오토클레이브의 내용물을 수소 압력 (10 bar) 하에 두었다; 반응은 22 - 27 ℃에서 수행되었다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). MeOH (4V)를 투입하고, 반응 혼합물을 필터 보조제의 베드에 통과시키고 여과액을 진공에서 약 510 wt%의 순 중량으로 농축시켰다 (수집된 증류물의 약 9V). 생성된 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 물 (2.8V)을 약 30 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 0 - 5 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3V) 중의 20% MeOH로 두 번, MTBE (2V)로 한 번 세척하고 약 55 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 421 g (82%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 6: (2,2,2-트리플루오로아세틸)-L-글루탐산의 제조
Figure pct00029
반응기에 L-글루탐산 (174.2 kg) 및 MeOH (4.1V)를 투입했다. 20 - 30 ℃의 온도를 유지하면서 트리에틸아민 (2.0 eq)을 첨가했다. 20 - 30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 에틸 트리플루오로아세테이트 (1.3 eq)를 첨가했다. 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃에서 잘 교반하며 유지했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). <42 ℃의 반응 온도를 유지하면서 물 (6V)을 투입했다. 반응기의 내용물을 진공에서 약 5.1X 유입 L-글루탐산 중량으로 농축시켰다. 20 - 25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 생성된 잔류물에 물 (7V) 및 진한 수성 HCl 용액 (3.2 eq)을 잘 교반하며 투입했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반했다; 고체를 여과에 의해 수집했다. 필터 케이크를 20 - 25 ℃에서 물 (2.5V)에 슬러리화했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (1.5V)로 세척하고 30 - 50 ℃에서 진공에서 (<10 mmHg) 일정 중량(KF <1.0%)으로 건조시켜 224.3 kg (78%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 7: ( S )- N -(2,6-디옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00030
반응기에 아세트산 무수물 (5.0 eq) 및 (2,2,2-트리플루오로아세틸)-L-글루탐산 (224.0 kg)을 투입했다. 반응기의 내용물을 65 - 70 ℃로 가열했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응기의 내용물을 30 - 40 ℃로 냉각시키고 증류 속도가 상당히 느려질 때까지 <50 ℃에서 진공에서 (<10 mmHg) 농축시켰다. 생성된 잔류물에 MTBE (2.0V)를 투입하고 용액을 8 - 12 ℃로 냉각시켜 결정화를 유도했다. 톨루엔 (8.0V)을 투입하고 반응기의 내용물을 약 1 시간 동안 8 - 12 ℃에서 숙성시켰다. 슬러리를 -10 내지 -15 ℃로 냉각시키고 약 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 차가운 톨루엔 (4.0V; -10 내지 -15 ℃)으로 세척하고 35 - 40 ℃에서 진공에서 (<12 mmHg) 일정 중량으로 건조시켜 170 kg (82%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 8: ( S )-5-(4-하이드록시페닐)-5-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)펜탄산의 제조
Figure pct00031
반응기에 니트로벤젠 (4.0V) 및 AlCl3 (2.0 eq)를 투입하고 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃에서 교반하여 용액을 수득했다. 15 - 25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 (S)-N-(2,6-디옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (170.5 kg)를 투입했다. 15 - 25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 니트로벤젠 (1V) 중의 페놀 (1.5 eq)의 용액을 첨가했다. 첨가 후, 반응기의 내용물을 약 2 시간 동안 숙성시킨 다음, 75 - 80 ℃로 가열하고 유지했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응기의 내용물을 30 - 40 ℃로 냉각시키고 20 - 45 ℃의 온도를 유지하면서 잘 교반하며 물 (10.0V), 진한 수성 HCl (2.2 eq) 및 MTBE (7.1V)의 혼합물에 퀀칭하고, 혼합물을 약 30 분 동안 40 - 45 ℃에서 교반했다. 층을 분할하고 유기층을 약 30 분 동안 40 - 45 ℃에서 20% 염수 용액 (10.0 wt)과 함께 교반했다. 층을 분할하고, 유기층을 약 2 시간 동안 활성탄 (10 wt%)과 함께 교반하고, 여과하고 사용한 필터 케이크를 MTBE (2.0V)로 세척했다. 조합된 여과액 및 세척액을 증류 속도가 상당히 느려질 때까지 <40 ℃에서 진공에서 (<35 mmHg) 농축시켰다. 생성된 잔류물을 35 - 45 ℃로 가온하고, 시딩하고 (0.1 wt%) 반응기의 내용물을 약 1 시간 동안 교반했다. 톨루엔 (5.0V)을 투입하고 교반을 35 - 45 ℃에서 약 2 시간 동안 계속했다. 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃로 냉각시키고 약 5 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 (4.0V)으로 세척하고 45 - 50 ℃에서 진공에서 (<10 mmHg) 일정 중량으로 건조시켜 122 kg (51%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 9: 메틸 ( S )-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00032
반응기에 MeOH (10.0V) 및 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-5-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)펜탄산 (122.8 kg)을 투입했다. 혼합물을 교반하고 0 - 10 ℃로 냉각시키고 0 - 10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 진한 H2SO4 (9.4 eq)를 첨가했다. 반응기의 내용물을 65 - 70 ℃로 가열하고 유지했다; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응기의 내용물을 25 - 35 ℃로 냉각시키고 증류 속도가 상당히 느려질 때까지 <45 ℃에서 진공에서 (<15 mmHg) 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NaHCO3 (13 eq) 및 물 (24.9V)로부터 제조된 용액에 투입했다. 반응기의 내용물을 시딩하고 (0.1 wt%) 교반을 20 - 25 ℃에서 약 2 시간 동안 계속했다. 고체를 여과하고, 물 (4.1V)로 세척하고 45 - 50 ℃에서 진공에서 (<10 mmHg) 일정 중량으로 건조시켜 56.92 kg (68%)의 표제 화합물을 수득했다.
<40 ℃의 온도를 유지하면서 반응기에 MeOH (3.0V) 및 진한 H2SO4 (2.0 eq)를 투입했다. 메틸 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (55.40 kg)를 투입하고 반응기의 내용물을 <15 ℃에서 약 1 시간 동안 숙성시켰다. 15 - 25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 반응기의 내용물을 NaHCO3 (4.0 eq) 및 물 (25V)로부터 제조된 용액에 투입했다. 혼합물을 약 1 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (4.0V)로 세척하고 45 - 55 ℃에서 진공에서 (<20 mmHg) 일정 중량으로 건조시켜 49.35 kg (89% 회수율)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 10: 1-( tert -부틸) 2-메틸 (2 S ,5 R )-5-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00033
<10 ℃의 온도를 유지하면서 사전 냉각된 수소화 오토클레이브에 MeOH (5.0V) 및 메틸 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (49.28 kg)를 투입했다. 오토클레이브에 수분 습윤한 5% Pd/C (4 wt%) 및 MeOH (2.0V)로 구성된 현탁액에 이어서 MeOH (2V) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.00 eq)의 용액을 투입했다. 잘 교반하면서, 다중 진공 / 질소 가압 사이클 및 다중 진공 / 수소 가압 사이클을 수행했다. 오토클레이브의 내용물을 수소 압력 (9 bar) 하에 두었고 오토클레이브의 내용물을 22 ℃로 가온했다. <40 ℃ 및 9 - 11 bar에서 유지되는 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). MeOH (8V)를 투입하고 혼합물을 약 45 ℃에서 약 30 분 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 Radiolite (5.0 kg)를 여과액에 투입했다. 혼합물을 약 15 분 동안 교반하고, 여과하고 여과액을 진공에서 약 505 wt%의 순 중량으로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고, 물 (2.8V)을 약 1 시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 30 ℃에서 약 30 분 동안 숙성시켰다. 반응기의 내용물을 -5 - 5 ℃로 냉각시키고 약 80 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2V) 중의 20% MeOH로 세척하고 약 55 ℃에서 진공에서 (<20 mmHg) 일정 중량으로 건조시켜 64.32 kg (89%)의 표제 화합물을 수득했다.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 참조로 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타내는 것과 같이 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다.
균등물
본 발명의 특정 구체예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형이 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 당업자에게 명백해질 것이다. 발명의 전체 범위는 균등물의 완전한 범위와 함께 청구범위 및 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00034
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00035
    ,
    여기서 R1은 공명-수용 질소-보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (4)의 화합물을 금속 염 및 용매와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 금속 염은 알루미늄 염인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 알루미늄 염은 알루미늄 트리클로라이드인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 니트로벤젠인 방법.
  6. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (1)을 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00036
    .
  7. 제6항에 있어서, 용매의 존재에서, 그리고 임의로 아민 염기의 존재에서 화합물 (1)을 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 질소-보호기를 제공하는 화합물은 에틸 트리플루오로아세테이트인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 메탄올이고, 추가로 아민 염기는, 존재하는 경우, 트리에틸아민인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 탈수하여, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00037
    .
  11. 제10항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 탈수하는 단계는 화학식 (II)의 화합물을 아세트산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  12. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00038
    ,
    여기서 R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  13. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00039
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00040
    ,
    여기서:
    R1은 공명-수용 질소-보호기이고;
    R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하는 단계는 화학식 (IV)의 화합물을 산과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용매의 존재에서 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하는 단계는 화학식 (IV)의 화합물을 산화 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 산은 황산인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 용매는 메탄올인 방법.
  18. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드; 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 공명-수용 질소-보호기인 방법.
  19. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 트리플루오로아세틸인 방법.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매의 존재에서 화학식 (V)의 화합물을 수소 기체 및 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00041
    ,
    여기서 R3은 공명-수용 질소-보호기이다.
  21. 제20항에 있어서, 촉매 및 용매의 존재에서 화학식 (V)의 화합물을 수소 기체 및 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 질소-보호기를 제공하는 화합물은 디-tert-부틸디카르보네이트인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 Pd/C인 방법.
  24. 제23항에 있어서, Pd/C는 5% Pd/C인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 메탄올인 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드; 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 공명-수용 질소-보호기인 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)인 방법.
  28. 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬인 방법.
  29. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    화합물 (1)을 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00042
    ;
    화학식 (II)의 화합물을 탈수하여, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00043
    ;
    화학식 (III)의 화합물을 화합물 (4)와 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00044
    ;
    화학식 (IV)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00045
    ; 및
    촉매의 존재에서 화학식 (V)의 화합물을 수소 기체 및 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00046

    여기서:
    R1은 공명-수용 질소-보호기이고;
    R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  31. 화학식 (IV)의 화합물
    Figure pct00047
    (IV),
    또는 이의 염, 여기서 R1은 공명-수용 질소-보호기이다.
  32. 제31항에 있어서, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드; 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 공명-수용 질소-보호기인 화합물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 다음 구조를 갖는 화합물 (5),
    Figure pct00048
    (5),
    또는 이의 염인 화합물.
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