JP2022526431A - アルファ－カルボキサミドピロリジン誘導体を調製するためのプロセス - Google Patents

アルファ－カルボキサミドピロリジン誘導体を調製するためのプロセス Download PDF

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Abstract

本開示は、α－カルボキサミドピロリジン誘導体、特に、（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミドを調製するためのプロセス、ならびに当該プロセスでの使用のための中間体を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１９年４月１０日に出願した、米国仮出願第６２／８３１，９８０号の利益を主張するものであって、参照により、その全内容を本明細書で援用する。
（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミド：
Figure 2022526431000001
 は、米国特許第７，６５５，６９３号に記載されており、使用依存性・電位依存性ナトリウムチャネルの調節が媒介する疾患及び病態の治療において有用である、との説明がされている。（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン－２－カルボキサミドを調製するための特定の合成方法が、米国特許第７，６５５，６９３号及び米国特許第８，７５９，５４２号に記載されている。これらのそれぞれの特許の全内容を、参照により、本明細書で援用する。
しかしながら、そのようなα－カルボキサミドピロリジン誘導体の調製、すなわち、大規模生産に向けた実用的な応用を可能にする代替プロセスの開発が待望されている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022526431000002
 または医薬として許容可能なその塩を調製するためのプロセスを提供しており、同プロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（４）の化合物と反応させて、それにより、式（ＩＶ）の化合物を生成することを含み：
Figure 2022526431000003
 式中、Ｒ１は、共鳴受容性窒素保護基である。
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022526431000004
 または医薬として許容可能なその塩を調製するためのプロセスを提供しており、同プロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（４）の化合物と反応させて、それにより、式（ＩＶ）の化合物を生成することを含み：
Figure 2022526431000005
 式中、Ｒ１は、共鳴受容性窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；カルバメート；トシル（Ｔｓ）；ＮｏｓｙｌとＮｐｓから選択するスルホンアミド；ならびにトリフルオロアセチルから選択する窒素保護基である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、トリフルオロアセチルである。特定の実施形態では、プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を生成するためのものである。
本明細書で使用する用語「共鳴受容性窒素保護基」とは、それが結合する窒素原子の孤立電子対から電子密度を、例えば、共鳴形態または互変異性体を介して受け取ることができるπ軌道（例えば、二重結合または三重結合に関与する軌道）を有する保護基のことを指す。カルボニル部分（例えば、アミド、尿素、及びカルバメート官能基に存在する）及びスルホニル部分（例えば、スルホンアミド官能基に存在する）は、これらの官能基の窒素原子から電子密度を受け取ることができる代表的な基のことである。
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（４）の化合物と反応させることは、金属塩（アルミニウム塩、例えば、三塩化アルミニウムなど）と、溶媒（ニトロベンゼンなど）の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（４）の化合物と反応させることを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載したプロセスは、化合物（１）を、窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＩＩ）の化合物を生成する：
Figure 2022526431000006
 ことを含む。
窒素保護基を提供するあらゆる適切な反応を使用することができる。特定の実施形態では、化合物（１）を、窒素保護基を提供する化合物と反応させることは、溶媒、例えば、メタノールの存在下で、化合物（１）を、窒素保護基を提供する化合物（例えば、トリフルオロ酢酸エチル）と反応させることを含む。特定の実施形態では、反応は、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行う。
特定の実施形態では、本明細書に記載したプロセスは、式（ＩＩ）の化合物を脱水して、それにより、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する：
Figure 2022526431000007
 ことを含む。
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の脱水は、式（ＩＩ）の化合物を、無水酢酸と反応させることを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載したプロセスは、式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、それにより、式（Ｖ）の化合物を生成することを含み：
Figure 2022526431000008
 式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである。
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022526431000009
 または医薬として許容可能なその塩を調製するためのプロセスを提供しており、同プロセスは、式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、それにより、式（Ｖ）の化合物を生成することを含み；
Figure 2022526431000010
 式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態では、プロセスは、式（Ｖ）の化合物を生成するためのものである。
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の脱保護は、例えば、溶媒、例えば、メタノールの存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、酸（硫酸など）と反応させることを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載したプロセスは、式（Ｖ）の化合物を、触媒の存在下で、水素ガス、及び窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＶＩ）の化合物を生成することを含み：
Figure 2022526431000011
 式中、Ｒ３は、共鳴受容性窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；カルバメート；トシル（Ｔｓ）；ＮｏｓｙｌとＮｐｓから選択するスルホンアミド；ならびにトリフルオロアセチルから選択する窒素保護基である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
窒素保護基を提供するためのあらゆる適切な反応を使用することができる。特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物を反応させることは、式（Ｖ）の化合物を、触媒、及び、溶媒、例えば、メタノールの存在下で、水素ガス、及び窒素保護基を提供する化合物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートなど）と反応させることを含む。特定の実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、例えば、５％ Ｐｄ／Ｃである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、好ましくは、メチルである。
特定の実施形態では、プロセスは：
化合物（１）を、窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＩＩ）の化合物を生成する：
Figure 2022526431000012
 式（ＩＩ）の化合物を脱水して、それにより、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する：
Figure 2022526431000013
 式（ＩＩＩ）の化合物を、式（４）の化合物と反応させて、それにより、式（ＩＶ）の化合物を生成する：
Figure 2022526431000014
 式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、それにより、式（Ｖ）の化合物を生成する：
Figure 2022526431000015
 式（Ｖ）の化合物を、触媒の存在下で、水素ガス、及び窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＶＩ）の化合物を生成する：
Figure 2022526431000016
 ことを含む。
特定の態様では、本開示は、式（ＩＶ）
Figure 2022526431000017
 の化合物、またはその塩を提供しており、式中、Ｒ１は、共鳴受容性窒素保護基、例えば：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；カルバメート；トシル（Ｔｓ）；ＮｏｓｙｌとＮｐｓから選択するスルホンアミド；ならびにトリフルオロアセチルから選択する窒素保護基である。
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
Figure 2022526431000018
 の構造の化合物、またはその塩である。
定義
本明細書で特に定義をしていない限り、本出願で使用する科学用語及び技術用語は、当業者が一般的に理解している意味を有する。一般的に、本明細書に記載した、化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学及びタンパク質及び核酸化学に関連して使用している術語体系、及びそれらの技術は、当該技術分野で周知のものであり、かつ、一般的に使用されている。
本開示の方法及び技術は、特に断りの無い限り、一般的には、当該技術分野で周知の従来の方法に従って、そして、本明細書において引用した、かつ考察を加えた様々な、一般的な、及びさらに具体的な参考文献に記載されているようにして実施する。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ”， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ． （２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ， “Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ． （１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈ ｅｔ ａｌ．， “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４ｔｈ ｅｄ．”， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．， “Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ， ７ｔｈ ｅｄ．”， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｎ．Ｙ． （１９９９）；及びＧｉｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ６ｔｈ ｅｄ．”， Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ， ＭＡ （２０００）を参照されたい。
本明細書で使用する化学用語は、本明細書で特に定義をしていない限り、“Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ”， Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．， Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃ．Ａ． （１９８５）に示されているような、当該技術分野での慣例的な用法で使用する。
特に、本出願で引用している上記したすべての、及びその他の刊行物、特許、及び公開された特許出願は、参照により、本明細書で援用する。矛盾が生じた場合には、本明細書での具体的な定義を含めて、本明細書が優先する。
本明細書で使用する用語「任意」または「任意に」は、後に続く事象または状況が発生し得る、または発生し得ないことを意味しており、そして、事象または状況が発生する事例と、発生しない事例についての説明をする。例えば、「任意に置換したアルキル」とは、アルキルが置換し得るということと、アルキルを置換していないということを指す。
本発明の化合物に関する置換基と置換パターンを当業者が選択して、当該技術分野で公知の技術及び後述する方法によって、容易に入手可能な出発物質から化学的に安定な化合物を容易に合成することができる、ことを理解されたい。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定した構造が得られている限りは、これらの複数の基は、同じ炭素または異なる炭素に存在し得る、ことを理解されたい。
本明細書で使用する用語「任意に置換する」は、所与の構造での１～６個の水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルで置換することを指しており、同置換基として；ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－アルキル、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２または－ＣＨ２－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）２があるが、これらに限定されない。好ましくは、「任意に置換した」とは、所与の構造での１～４個の水素ラジカルを、上記した置換基で置換することを指す。より好ましくは、１～３つの水素ラジカルを、上記したような置換基で置換する。置換基を、さらに置換することができる、ことを理解されたい。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、飽和脂肪族基のことを指しており、Ｃ１－Ｃ１０直鎖アルキル基、またはＣ１－Ｃ１０分岐鎖アルキル基などがあるが、これらに限定されない。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基、またはＣ１－Ｃ６分岐鎖アルキル基のことを指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１－Ｃ４直鎖アルキル基、またはＣ１－Ｃ４分岐鎖アルキル基のことを指す。「アルキル」の例として、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオ－ペンチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、３－ヘプチル、４－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチル、または、４－オクチルなどがあるが、これらに限定されない。「アルキル」基は、任意に置換し得る。
用語「アシル」は、当該技術分野で認識されており、そして、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）－で表される基のことを指す。
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野で認識されており、そして、アシル基で置換したアミノ基のことを指しており、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－で表し得る。
用語「アシルオキシ」は、当該技術分野で認識されており、そして、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－で表される基のことを指す。
用語「アルコキシ」は、それに結合した酸素を有するアルキル基のことを指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどがある。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換したアルキル基のことを指しており、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表し得る。
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基などの飽和脂肪族基のことを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合はＣ１－３０、分岐鎖の場合はＣ３－３０）、より好ましくは、２０個以下の炭素原子を有する。
さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通じて使用する用語「アルキル」は、非置換及び置換アルキル基の両方を含むことを意図しており、後者は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素に関する水素を置換する置換基を有しているアルキル部分のことを指しており、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基がある。
用語「Ｃｘ－ｙ」または「Ｃｘ－Ｃｙ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併用する場合、鎖にｘ～ｙ個の炭素を含んでいる基を含む、ことを意味する。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある水素のことを示しており、内部にある場合は、結合を示す。例えば、Ｃ１－６アルキル基では、鎖は、１～６個の炭素原子を含んでいる。
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換したアミノ基のことを指す。
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換したチオール基のことを指しており、一般式アルキルＳ－で表し得る。
本明細書で使用する用語「アミド」は、基
Figure 2022526431000019
 のことを指しており、式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表しており、または、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合するＮ原子と共に互いに結合して、その環状構造に４～８個の原子を有する複素環を完成する。
用語「アミン」及び「アミノ」は、当該技術分野で認識されており、そして、非置換及び置換アミンの両方、及びそれらの塩のことを指しており、例えば、部分は、
Figure 2022526431000020
 式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１０’は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す、または、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合するＮ原子と共に互いに結合して、その環状構造に４～８個の原子を有する複素環を完成する。
本明細書で使用する用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換したアルキル基のことを指す。
本明細書で使用する用語「アラルキル」は、アリール基で置換したアルキル基のことを指す。
本明細書で使用する用語「アリール」は、置換した、または未置換の単環芳香族基を含み、環のそれぞれの原子は炭素である。好ましくは、環は、５～７員の環、より好ましくは、６員の環である。用語「アリール」は、２つ以上の環状環を有する多環式環系も含んでおり、同多環式環系では、２つ以上の炭素を、２つの隣接する環で共有しており、少なくとも１つの環が芳香族であり、例えば、その他の環状環を、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類、ヘテロアリール類、及び／またはヘテロシクリル類とすることができる。アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどがある。
用語「カルバメート」は、当該技術分野で認識されており、そして、基
Figure 2022526431000021
 のことを指しており、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用する用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基で置換したアルキル基のことを指す。
用語「炭素環」は、５～７員の単環式、及び８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環のそれぞれの環は、飽和、不飽和、及び芳香環から選択し得る。炭素環は、１つ、２つ、または３つ以上の原子を、２つの環の間で共有している二環式分子を含む。用語「融合炭素環」は、それぞれの環が、その他の環と、２つの隣接する原子を共有している二環式炭素環のことを指す。融合炭素環のそれぞれの環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択し得る。例示的な実施形態では、芳香環、例えば、フェニルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに融合し得る。原子価が許容する限りは、炭素環式の定義は、飽和、不飽和、芳香族二環式環のあらゆる組み合わせを含む。例示的な「炭素環」として、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンがある。例示的な融合炭素環として、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプト－３－エンがある。「炭素環」は、水素原子を担持することができる１つ以上のあらゆる位置で置換し得る。
本明細書で使用する用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基で置換したアルキル基のことを指す。
用語「炭酸塩」は、当該技術分野で認識されており、そして、基－ＯＣＯ２－のことを指す。
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は、式－ＣＯ２Ｈで表される基のことを指す。
本明細書で使用する用語「エステル」は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９のことを指しており、式中、Ｒ９は、ヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用する用語「エーテル」は、酸素を介して、別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基のことを指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－とし得る。エーテルは、対称または非対称のいずれかとし得る。エーテルの例として、複素環－Ｏ－複素環、及びアリール－Ｏ－複素環があるが、これらに限定されない。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、このものは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表し得る。
本明細書で使用する用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、ハロゲンのことを意味しており、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基で置換したアルキル基のことを指す。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換した、または未置換の芳香族単環構造、好ましくは、５～７員環、より好ましくは、５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４つのヘテロ原子、より好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、２つ以上の環状環を有する多環式環系も含んでおり、同多環式環系では、隣接する２つの環に対して、２つ以上の炭素が共通しており、２つの環の少なくとも一方の環が、ヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環状環は、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類、ヘテロアリール類、及び／またはヘテロシクリル類とすることができる。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどがある。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子のことを意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリルアルキル」は、複素環基で置換したアルキル基のことを指す。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、置換した、または未置換の非芳香族環構造、好ましくは、３～１０員環、より好ましくは、３～７員環のことを指し、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１～４つのヘテロ原子、より好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロシクリル」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、２つ以上の環状環を有する多環式環系も含んでおり、同多環式環系では、隣接する２つの環に対して、２つ以上の炭素が共通しており、２つの環の少なくとも一方の環が、複素環であり、例えば、他方の環状環は、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類、ヘテロアリール類、及び／またはヘテロシクリル類である。ヘテロシクリル基として、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどがある。
本明細書で使用する用語「ヒドロカルビル」は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を持たない炭素原子を介して結合した基のことを指しており、一般的には、少なくとも１つの炭素－水素結合と、主に炭素主鎖を有しているが、任意にヘテロ原子を有し得る。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、さらにはトリフルオロメチルなどの基は、本出願の目的に関しては、ヒドロカルビルと見なしているが、アセチル（結合している炭素に＝Ｏ置換基を有するもの）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して結合する）などの置換基ではない。ヒドロカルビル基として、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換したアルキル基のことを指す。
用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併用する場合、置換基に１０個以下、好ましくは、６個以下の原子が存在する基を含む、ことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは、６個以下の炭素原子を含むアルキル基のことを指す。特定の実施形態では、本明細書で定義するアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、ヒドロキシアルキル及びアラルキル（この事例では、例えば、アルキル置換基での炭素原子を計数する場合、アリール基での原子は計数しない）に関して言及したように、それらが単独のものである、またはその他の置換基との組み合わせであるか否かに関係なく、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
用語「ポリシクリル」、「ポリサイクル」、及び「多環式」は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類、ヘテロアリール類、及び／またはヘテロシクリル類）のことを指しており、隣接する２つの環に対して、２つ以上の原子が共通しており、例えば、環は「融合環」である。多環のそれぞれの環は、置換した、または未置換のものとすることができる。特定の実施形態では、多環でのそれぞれの環は、環に３～１０個の原子、好ましくは、５～７個を含む。
用語「硫酸塩」は、当該技術分野で認識されており、そして、基－ＯＳＯ３Ｈ、または医薬として許容可能なその塩である。
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野で認識されており、そして、一般式
Figure 2022526431000022
 で表される基のことを指しており、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表している。
用語「スルホキシド」は、当該技術分野で認識されており、そして、基－Ｓ（Ｏ）－のことを指す。
用語「スルホン酸塩」は、当該技術分野で認識されており、そして、基ＳＯ３Ｈ、または医薬として許容可能なその塩のことを指す。
用語「スルホン」は、当該技術分野で認識されており、そして、基－Ｓ（Ｏ）２－のことを指す。
用語「置換した」は、主鎖の１つ以上の炭素に関する水素を置換する置換基を有する部分のことを指す。「置換」または「で置換した」は、そのような置換が、置換した原子及び置換基の許容原子価に従うものであって、そして、置換の結果、例えば、転位、環化、除去などによる変化を自然と被ることのない安定な化合物を生成する、との暗黙の条件がある、ことを理解されたい。本明細書で使用する用語「置換した」は、有機化合物の許容可能なすべての置換基を含むことを企図している。広範な態様では、許容可能な置換基として、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基がある。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して、１つ以上、及び、同じもの、または異なるものとすることができる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、本明細書に記載した有機化合物の水素置換基、及び／または、許容可能なあらゆる置換基を有しており、これらは、ヘテロ原子の原子価を満足し得る。置換基として、本明細書に記載したあらゆる置換基があり、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または、芳香族またはヘテロ芳香族部分がある。当業者であれば、炭化水素鎖で置換した部分が、適切な場合、それ自体で置換することができることを理解する。
本明細書で使用する用語「チオアルキル」は、チオール基で置換したアルキル基のことを指す。
本明細書で使用する用語「チオエステル」は、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ９のことを指しており、式中、Ｒ９は、ヒドロカルビルのことを表す。
本明細書で使用する用語「チオエーテル」は、酸素を硫黄で置き換えているエーテルと同等のものである。
用語「尿素」は、当該技術分野で認識されており、そして、一般式
Figure 2022526431000023
 で表し得るものであり、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表している。
本明細書で使用する用語「調節する」は、機能または活性（細胞増殖など）の阻害または抑制、ならびに機能または活性の増強を含む。
句「医薬として許容可能な」は、当該技術分野で認識されている。特定の実施形態では、この用語は、組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー及びその他の材料及び／または剤形を含んでおり、これらは、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、その他の問題や合併症を招かずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用することに適しており、適正な利益／リスク比を損ねることはない。
本明細書では「塩」を、酸付加塩または塩基性付加塩のことを指すために使用する。
本開示の方法及び組成物において有用な化合物の多くは、それらの構造に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得るものであり、Ｒ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． （１９７６）， ４５， １１－３０に記載されている規則に対応して使用する。本開示は、すべての立体異性体形態、例えば、化合物、塩、プロドラッグまたはそれらの混合物（可能なすべての立体異性体の混合物を含む）のエナンチオマー及びジアステレオマー異性体形態などを企図している。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
さらに、アルケニル基を含む特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。それぞれの事例では、本開示は、混合物及び別個の個々の異性体の両方を含む。
一部の化合物は、互変異性体の形でも存在し得る。そのような形態は、本明細書に記載した式では明示していないが、本開示の範囲に属する、ことを意図している。
本明細書で使用する用語「ステロイド」は、部分的または完全に飽和し得る、シクロペンタ［ａ］フェナントレン炭素骨格に基づいた、天然に存在する化合物、及び合成化合物のことを指す。当業者であれば、必要に応じて炭素骨格を置換することができる、ことを理解する。ステロイドの例として、アルクロメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、コルチゾン、フルドロコルチゾン、ジヒドロタキステロール、オキサンドロロン、オキサボロン、テストステロン、ナンドロロン、ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、ノルエチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンがあるが、これらに限定されない。
本明細書に記載した発明の理解をさらに深めるために、以下に実施例を記載する。本出願に記載した実施例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を説明するためのものであり、それらの範囲を限定するものとして解釈することは、決してすべきではない。
例示的な材料及び方法
特記しない限り、反応は、窒素雰囲気下で、ジャケット付きガラスライニング反応器において行った。特に断りがない限り、すべての溶媒及び試薬は、市販品をそのまま使用した。２３℃を超える反応温度は、ジャケット温度のことを指す。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－５００、ＤＲＸ－５００、及びＡＶ－４００ＭＨｚ分光計を使用して、１２５、１２５、及び１００ＭＨｚのそれぞれの１３Ｃ ＮＭＲ分光操作周波数で記録した。化学シフト（δ）は、残留プロトン化溶媒に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する：ＣＤＣｌ３シグナル（１Ｈ ＮＭＲに関するδ＝７．２６；１３Ｃ ＮＭＲに関するδ＝７７．２）、Ｃ６Ｄ６シグナル（１Ｈ ＮＭＲに関するδ＝７．１６；１３Ｃ ＮＭＲに関するδ＝１２８．１）、ＤＭＳＯ－ｄ６（１Ｈ ＮＭＲに関するδ＝２．５０；１３Ｃ ＮＭＲに関するδ＝３９．５）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルのデータを、以下のように報告する：化学シフト、多重度、結合定数（Ｈｚ）、及び水素原子の数。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルのデータは、化学シフトに関して報告する。次の略語は、多重度を説明するために使用する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｑｕｉｎｔ＝五重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広域。融点（ＭＰ）は、補正されておらず、そして、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ（登録商標）キャピラリー融点装置を使用して記録した。ＩＲスペクトルは、ＡＴＲアタッチメントを備えたＪａｓｃｏ ＦＴＩＲ－４１００分光計で記録した；選択したシグナルを、ｃｍ－１で報告する。ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）は、ＩｏｎＳｅｎｓｅ ＩＤ－ＣＵＢＥ ＤＡＲＴ供給源を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｔｉｆｉｃ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｐｌｕｓ分光計を使用して行った。Ｘ線結晶学的データは、１００Ｋで稼働する低温装置を備えたＢｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＣＣＤをベースとした回折計を使用して収集した。
実施例１：（２，２，２－トリフルオロアセチル）－Ｌ－グルタミン酸の調製
Figure 2022526431000024
 手順Ａ
反応器に、Ｌ－グルタミン酸（８６ｋｇ）、ＭｅＯＨ（５Ｖ）、及びトリエチルアミン（２ｅｑ）を入れた。反応温度を１５～３０℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸エチル（１．３ｅｑ）を、入念に攪拌しながら加えた。反応器の内容物は、２０～３０℃に維持した：反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応物を、真空内で、少量になるまで濃縮し、水（５Ｖ）を入れ、そして、反応器の内容物を冷却した。反応温度を５～１５℃に維持しながら、ＨＣｌ水溶液（１３６重量％）を、入念に撹拌しながら加えた。ＥｔＯＡｃ（８．８Ｖ）を入れ、混合物を約１５分間撹拌し、そして、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４．４Ｖ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３．５Ｖ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５８重量％）で乾燥させ、そして、濾過した。使用済のフィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（０．６Ｖ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを、真空内で濃縮して減量した。得られた残渣に対して、石油エーテル（６．２Ｖ）を加え、そして、混合物を、－１０～－２０℃になるまで冷却した。固形物を濾過して単離し、石油エーテル（１．４Ｖ）で洗浄し、そして、真空内で、３５～４２℃で、恒量になるまで乾燥させたところ、１２９．９９ｋｇ（９１％）の標記化合物が得られた。
ロットの一部（９．９５ｋｇ）を含む水（５Ｖ）を、約２時間撹拌し、混合物を濾過し、そして、フィルターケーキを、水（３Ｖ）で洗浄した；６．６ｋｇ（６６％の回収率）の標記化合物が得られた。湿潤した固形物を、ＥｔＯＡｃ（１３．６Ｖ）に溶解し、水（７．６Ｖ）で２回洗浄し、そして、有機層を、真空内で濃縮して減量した。得られた残渣に対して、石油エーテル（８．４Ｖ）を加え、そして、得られた混合物を、－１０～－２０℃になるまで冷却した。固形物を濾過して単離し、そして、３５～４２℃で、恒量になるまで真空乾燥したところ、５．７７ｋｇ（回収率５８％）の標記化合物が得られた。
手順Ｂ
反応器に、Ｌ－グルタミン酸（１４ｋｇ）、ＭｅＯＨ（５Ｖ）、及びトリエチルアミン（２ｅｑ）を入れた。反応温度を、１５～３０℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸エチル（１．３ｅｑ）を、入念に攪拌しながら加えた。反応器の内容物は、２０～３０℃に維持した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応物を、真空内で濃縮して減量し、水（５Ｖ）を入れ、そして、反応器の内容物を冷却した。反応温度を５～１５℃に維持しながら、ＨＣｌ水溶液（２２２重量％）を、入念に攪拌しながら加え、そして、混合物を、約２時間静置した。固形物を濾過して単離し、フィルターケーキを水（５．７Ｖ）で洗浄し、そして、３５～４２℃で、恒量になるまで真空乾燥したところ、１８．９０ｋｇ（８２％）の標記化合物が得られた。
固形物を、ＥｔＯＡｃ（１０．３Ｖ）に溶解し、水（２．６Ｖ）で２回洗浄し、そして、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４（１５９重量％）で乾燥させ、次いで、濾過した。使用済のフィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｖ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを、真空内で濃縮して減量した。得られた残渣に対して、石油エーテル（５．７Ｖ）を加え、そして、混合物を、－１０～－２０℃になるまで冷却した。固形物を濾過して単離し、石油エーテル（２．５Ｖ）で洗浄し、そして、３５～４２℃で、恒量になるまで真空乾燥したところ、１５．４ｋｇ（回収率８１％）の標記化合物が得られた。
固形物を、ＥｔＯＡｃ（５．８Ｖ）に溶解し、水（３．２Ｖ）で２回洗浄し、そして、有機層を、真空内で濃縮して減量した。得られた残渣に対して、石油エーテル（６．１Ｖ）を加え、そして、混合物を、－１０～－２０℃になるまで冷却した。固形物を濾過して単離し、石油エーテル（２．５Ｖ）で洗浄し、３５～４２℃で、恒量になるまで真空乾燥したところ、１３．０ｋｇ（回収率８４％）の標記化合物が得られた。
実施例２：（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの調製
Figure 2022526431000025
 反応器に、（２，２，２－トリフルオロアセチル）－Ｌ－グルタミン酸（１８．８ｋｇ）と、無水酢酸（５．１ｋｇ）を入れた。反応器の内容物を、７０～８０℃になるまで加熱した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ベンジルアミン誘導体化；ＨＰＬＣ）。反応器の内容物を、３０～４０℃になるまで冷却し、そして、４０℃未満で、真空内で濃縮して減量した。得られた残渣に対して、ＭＴＢＥ（２．７Ｖ）を加え、溶液を冷却して結晶化を誘導し、そして、反応器の内容物を、－１０～－２０℃になるまでさらに冷却し、次いで、約２時間静置した。固形物を濾過して単離し、そして、ＭＴＢＥ（１．８Ｖ）で洗浄したところ、２．９ｋｇ（１７％）の標記化合物が得られた。
合わせた濾液と洗浄液を、真空内で濃縮して減量し、そして、得られた残渣を、４０℃未満で、真空内で、トルエン（０．９２Ｖ）から２回再濃縮した。得られた残渣に対して、ＭＴＢＥ（１．６Ｖ）を加え、溶液を冷却して結晶化を誘導し、そして、反応器の内容物を、－１０～－２０℃になるまでさらに冷却し、次いで、約２時間静置した。固形物を濾過して単離し、そして、ＭＴＢＥ（１．４Ｖ）で洗浄したところ、４．１ｋｇ（２４％）の標記化合物が得られた。
両方の実験で得られた固形物を合わせ、真空内で恒量まで乾燥させたところ、６．３４ｋｇ（３６％）の標記化合物が得られた。
実施例３：（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸の調製
Figure 2022526431000026
 反応器に、ＡｌＣｈ３（２．５ｅｑ）と、ニトロベンゼン（４Ｖ）を入れた。２５～３５℃の反応温度を維持しながら、（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（６．３４ｋｇ）を加えた。約１時間静置した後に、反応温度を２５～３５℃に維持しながら、フェノール（１．５ｅｑ）を含むニトロベンゼン（１Ｖ）の溶液を加えた。添加した後に、反応器の内容物を約２時間静置してから７５～８０℃になるまで加熱し、そして、その温度を維持した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応器の内容物を、２５～３５℃になるまで冷却し、そして、予冷水（０～１０℃；１０Ｖ）で急冷した。濃ＨＣｌ水溶液（１００重量％）とＥｔＯＡｃ（７Ｖ）を、入念に攪拌しながら入れ、そして、層を分割した。有機層を、飽和食塩水（１１．８ｗｔ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（３ｗｔ）で乾燥させ、そして、濾過した。使用済のフィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（２．２Ｖ）で洗浄し、そして、合わせた濾液及び洗浄液を、真空内で、濃縮して減量した。混合物を、１５～２０℃になるまで冷却し、約１時間静置させ、そして、トルエン（５Ｖ）を加えた。混合物を約２時間静置した後に、固形物を濾過して回収し、そして、トルエン（２Ｖ）で洗浄した。固形物を、トルエン（７．３Ｖ）にて、１５～２０℃で、約２時間撹拌し、濾過し、トルエン（４．９Ｖ）で洗浄し、そして、真空内で、４０～４５℃で、恒量まで乾燥させたところ、標記化合物の５．３ｋｇ（５９％）が得られた。
実施例４：メチル（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022526431000027
 反応器に、（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸（５．３ｋｇ）、活性炭（２２．６重量％）、及びＭｅＯＨ（７．６Ｖ）を入れた。混合物を、周囲温度で、約１時間撹拌し、濾過し、そして、フィルターケーキを、ＭｅＯＨ（２．５Ｖ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液に対して、濃Ｈ２ＳＯ４（９８％；９．４ｅｑ）を加え、そして、溶液を、６５～７５℃になるまで加熱し、そして、この温度を維持した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応器の内容物を、２５～３５℃に冷却し、そして、真空内で濃縮をして減量した。得られた残渣に対して、反応温度を１０～２０℃に維持しながら、ＮａＨＣＯ３（５ｗｔ）と水（５１．７Ｖ）から調製した溶液を加えた。反応器の内容物を、２０～３０℃で、約２時間静置した。固形物を濾過し、水（３．８Ｖ）で洗浄し、真空内で、３５～４５℃で、恒量になるまで乾燥させたところ、１．１ｋｇ（３０％）の標記化合物が得られた。
反応器に、メチル（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．０７ｋｇ）と、ＭＴＢＥ（５Ｖ）を入れた。混合物を、約３５℃になるまで加熱し、そして、その温度を約２時間維持し、約２℃になるまで冷却し、そして、濾過した。湿潤した固形物を、３０℃で真空乾燥して恒量にしたところ、０．９８ｋｇ（回収率９２％）の標記化合物が得られた。
実施例５：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022526431000028
 ５℃に予冷した５Ｌの水素化オートクレーブに、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．９８ｅｑ）を含むメタノール（２Ｖ）の溶液、活性炭（１０重量％）を含むＭｅＯＨ（１Ｖ）の懸濁液、５％ Ｐｄ／Ｃ（６重量％）を含むＭｅＯＨ（１Ｖ）の懸濁液、及びメチル（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（３５０ｇ）を含むＭｅＯＨ（５Ｖ）の懸濁液を入れた。入念に攪拌しながら、複数回の真空／窒素加圧サイクルと、複数回の真空／水素加圧サイクルとを行った。オートクレーブの内容物を、水素圧力（１０バール）下に置いた：反応は、２２～２７℃で行った。反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。ＭｅＯＨ（４Ｖ）を入れ、反応混合物を濾過助剤の床材に通し、そして、濾液を、真空内で、約５１０重量％の正味重量になるまで濃縮した（約９Ｖの蒸留物を回収した）。得られた混合物を、２５℃になるまで冷却し、水（２．８Ｖ）を約３０分かけて加え、そして、混合物を、０～５℃になるまで冷却した。固形物を濾過し、２０％ＭｅＯＨ（３Ｖ）を含む水で２回、ＭＴＢＥ（２Ｖ）で１回洗浄し、そして、真空内で、約５５℃で、恒量になるまで乾燥させたところ、４２１ｇ（８２％）の標記化合物が得られた。
実施例６：（２，２，２－トリフルオロアセチル）－Ｌ－グルタミン酸の調製
Figure 2022526431000029
 反応器に、Ｌ－グルタミン酸（１７４．２ｋｇ）と、ＭｅＯＨ（４．１Ｖ）を入れた。２０～３０℃の温度を維持しながら、トリエチルアミン（２．０ｅｑ）を加えた。反応温度を２０～３０℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸エチル（１．３ｅｑ）を加えた。反応器の内容物は、入念に攪拌しながら、２０～３０℃に維持した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応温度を４２℃未満に維持しながら、水（６Ｖ）を入れた。反応器の内容物を、真空内で、使用したＬ－グルタミン酸の重量の約５．１倍にまで濃縮した。２０～２５℃の反応温度を維持しながら、得られた残渣に対して、十分に攪拌しながら、水（７Ｖ）と濃ＨＣｌ水溶液（３．２ｅｑ）を入れた。混合物を、２時間撹拌した；固形物を濾過して回収した。フィルターケーキを、２０～２５℃の水（２．５Ｖ）でスラリー化した。固形物を濾過して回収し、水（１．５Ｖ）で洗浄し、真空（１０ｍｍＨｇ未満）内で、３０～５０℃で、恒量（ＫＦ≦１．０％）になるまで乾燥させたところ、２２４．３ｋｇ（７８％）の標記化合物が得られた。
実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの調製
Figure 2022526431000030
 反応器に、無水酢酸（５．０ｅｑ）と、（２，２，２－トリフルオロアセチル）－Ｌ－グルタミン酸（２２４．０ｋｇ）を入れた。反応器の内容物を、６５～７０℃になるまで加熱した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応器の内容物を、３０～４０℃になるまで冷却し、蒸留速度が顕著に緩慢になるまで、５０℃以下で、真空（１０ｍｍＨｇ未満）内で濃縮した。得られた残渣に対して、ＭＴＢＥ（２．０Ｖ）を入れ、そして、溶液を、８～１２℃になるまで冷却して結晶化を誘導した。トルエン（８．０Ｖ）を入れ、そして、反応器の内容物を、８～１２℃で、約１時間静置した。スラリーを、－１０～－１５℃になるまで冷却し、そして、約２時間静置した。固形物を濾過して単離し、冷トルエン（４．０Ｖ；－１０～－１５℃）で洗浄し、そして、３５～４０℃で、真空（１２ｍｍＨｇ未満）内で、恒量になるまで乾燥させたところ、１７０ｋｇ（８２％）の標記化合物が得られた。
実施例８：（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸の調製
Figure 2022526431000031
 反応器に、ニトロベンゼン（４．０Ｖ）と、ＡｌＣｌ３（２．０ｅｑ）を入れ、そして、反応器の内容物を、２０～３０℃で撹拌して溶液を得た。１５～２５℃の反応温度を維持しながら、（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１７０．５ｋｇ）を入れた。反応温度を１５～２５℃に維持しながら、フェノール（１．５ｅｑ）を含むニトロベンゼン（１Ｖ）の溶液を加えた。添加した後に、反応器の内容物を約２時間静置してから、７５～８０℃になるまで加熱し、そして、その温度を維持した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応器の内容物を、３０～４０℃になるまで冷却し、そして、２０～４５℃の温度を維持しながら、水（１０．０Ｖ）、濃ＨＣｌ水溶液（２．２ｅｑ）、及びＭＴＢＥ（７．１Ｖ）の混合物に入れて、入念に攪拌して反応を停止し、そして、混合物を、４０～４５℃で、約３０分間撹拌した。層を分割し、そして、有機層を、２０％飽和食塩水（１０．０重量％）と共に、４０～４５℃で、約３０分間撹拌した。層を分割し、そして、有機層を、活性炭（１０重量％）と共に約２時間撹拌し、濾過し、そして、使用済のフィルターケーキをＭＴＢＥ（２．０Ｖ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、蒸留速度が顕著に緩慢になるまで、４０℃以下で、真空（３５ｍｍＨｇ未満）内で濃縮した。得られた残渣を、３５～４５℃に温め、出発材料（０．１重量％）の回収を行い、そして、反応器の内容物を、約１時間撹拌した。トルエン（５．０Ｖ）を入れ、そして、３５～４５℃で、約２時間撹拌を続けた。反応器の内容物を、２０～３０℃になるまで冷却し、そして、約５時間静置した。固形物を濾過して回収し、トルエン（４．０Ｖ）で洗浄し、真空（１０ｍｍＨｇ未満）内で、４５～５０℃で、恒量になるまで乾燥させたところ、１２２ｋｇ（５１％）の標記化合物が得られた。
実施例９：メチル（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022526431000032
 反応器に、ＭｅＯＨ（１０．０Ｖ）と、（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタン酸（１２２．８ｋｇ）を入れた。混合物を撹拌し、次いで、０～１０℃になるまで冷却し、そして、反応温度を０～１０℃に維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（９．４ｅｑ）を加えた。反応器の内容物を、６５～７０℃になるまで加熱し、そして、その温度を維持した；反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。反応器の内容物を、２５～３５℃になるまで冷却し、そして、蒸留速度が顕著に緩慢になるまで、４５℃未満で、真空（１５ｍｍＨｇ以下）内で濃縮した。得られた残渣を、ＮａＨＣＯ３（１３ｅｑ）と水（２４．９Ｖ）で調製した溶液に入れた。反応器の内容物から出発材料（０．１重量％）の回収を行い、そして、２０～２５℃で、約２時間撹拌を続けた。固形物を濾過し、水（４．１Ｖ）で洗浄し、そして、真空（１０ｍｍＨｇ以下）内で、４５～５０℃で、恒量になるまで乾燥させたところ、５６．９２ｋｇ（６８％）の標記化合物が得られた。
４０℃未満の温度を維持しながら、反応器に、ＭｅＯＨ（３．０Ｖ）と、濃Ｈ２ＳＯ４（２．０ｅｑ）を入れた。メチル（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５５．４０ｋｇ）を入れ、そして、反応器の内容物を、１５℃以下で、約１時間静置した。反応温度を１５～２５℃に維持しながら、反応器の内容物を、ＮａＨＣＯ３（４．０ｅｑ）と水（２５Ｖ）から調製した溶液に入れた。混合物を、約１時間静置した。固形物を濾過して回収し、水（４．０Ｖ）で洗浄し、真空（２０ｍｍＨｇ以下）内で、４５～５５℃で、恒量になるまで乾燥させたところ、４９．３５ｋｇ（８９％回収率）の標記化合物が得られた。
実施例１０：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022526431000033
 予冷した水素化オートクレーブに、１０℃未満の温度を維持しながら、ＭｅＯＨ（５．０Ｖ）と、メチル（Ｓ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４９．２８ｋｇ）を入れた。オートクレーブに、水で湿らせた５％ Ｐｄ／Ｃ（４重量％）と、ＭｅＯＨ（２．０Ｖ）からなる懸濁液を入れ、続いて、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．００ｅｑ）を含むＭｅＯＨ（２Ｖ）の溶液を入れた。入念に攪拌しながら、複数回の真空／窒素加圧サイクルと、複数回の真空／水素加圧サイクルを行った。オートクレーブの内容物を、水素圧力（９バール）下に置き、そして、オートクレーブの内容物を、２２℃になるまで温めた。４０℃未満、及び９～１１バールを維持して、反応の進行を、完了までモニタリングした（ＨＰＬＣ）。ＭｅＯＨ（８Ｖ）を入れ、そして、混合物を、約４５℃で、約３０分間静置した。反応混合物を濾過し、そして、ラジオライト（５．０ｋｇ）を濾液に入れた。混合物を、約１５分間撹拌し、濾過し、そして、濾液を、真空内で、約５０５重量％の正味重量にまで濃縮した。得られた混合物を、３０℃になるまで冷却し、約１時間かけて水（２．８Ｖ）を加え、そして、混合物を、３０℃で、約３０分間静置した。反応器の内容物を、－５～５℃になるまで冷却し、そして、約８０分間静置した。固形物を濾過し、２０％ＭｅＯＨ（２Ｖ）を含む水で洗浄し、そして、真空（２０ｍｍＨｇ未満）内で、約５５℃で、恒量になるまで乾燥させたところ、６４．３２ｋｇ（８９％）の標記化合物が得られた。
参照による援用
本明細書に記載したすべての刊行物及び特許は、参照により援用する個々の刊行物または特許を具体的かつ個別に記載しているものと同然に、参照により、それらの全内容を本明細書で援用する。矛盾が生じた場合には、本明細書でのあらゆる定義を含めて、本出願が優先する。
均等物
本発明の特定の実施形態について記載をしてきたが、上記明細書は、例示的なものであって、限定的なものではない。本明細書、及び以下の特許請求の範囲に接した当業者には、本発明の数多くの変形は自明である。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、併せて、その全範囲の均等物、及び明細書、併せて、当該変形を参照して決定をするべきである。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022526431000034
     または医薬として許容可能なその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（４）の化合物と反応させて、それにより、式（ＩＶ）の化合物を生成することを含み：
    Figure 2022526431000035
     式中、Ｒ１は、共鳴受容性窒素保護基である、前記プロセス。
  2. 式（ＩＩＩ）の化合物及び式（４）の化合物を、金属塩及び溶媒と反応させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記金属塩が、アルミニウム塩である、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記アルミニウム塩が、三塩化アルミニウムである、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記溶媒が、ニトロベンゼンである、請求項２～４のいずれか１項に記載のプロセス。
  6. 化合物（１）を、窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＩＩ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000036
     ことをさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  7. 前記化合物（１）を、溶媒の存在下で、及び、任意に、アミン塩基の存在下で、窒素保護基を提供する前記化合物と反応させることを含む、請求項６に記載のプロセス。
  8. 窒素保護基を提供する前記化合物が、トリフルオロ酢酸エチルである、請求項６または７に記載のプロセス。
  9. 前記溶媒が、メタノールであり、かつ、さらに、前記アミン塩基が存在する場合にはトリエチルアミンである、請求項６～８のいずれか１項に記載のプロセス。
  10. 式（ＩＩ）の化合物を脱水して、それにより、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000037
     ことをさらに含む、請求項６～９のいずれか１項に記載のプロセス。
  11. 式（ＩＩ）の化合物の脱水が、式（ＩＩ）の化合物を、無水酢酸と反応させることを含む、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、それにより、式（Ｖ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000038
     ことをさらに含み、式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである、先行請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  13. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022526431000039
     または医薬として許容可能なその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、それにより、式（Ｖ）の化合物を生成することを含み：
    Figure 2022526431000040
     式中：
    Ｒ１は、共鳴受容性窒素保護基である；及び
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである、前記プロセス。
  14. 式（ＩＶ）の化合物の脱保護は、式（ＩＶ）の化合物を、酸と反応させることを含む、請求項１２または１３に記載のプロセス。
  15. 式（ＩＶ）の化合物の脱保護は、溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を酸と反応させることを含む、請求項１２～１４のいずれか１項に記載のプロセス。
  16. 前記酸が、硫酸である、請求項１４または１５に記載のプロセス。
  17. 前記溶媒が、メタノールである、請求項１５または１６に記載のプロセス。
  18. Ｒ１が：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；カルバメート；トシル（Ｔｓ）；Ｎｏｓｙｌ及びＮｐｓから選択するスルホンアミド；ならびにトリフルオロアセチルから選択する共鳴受容性窒素保護基である、先行請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  19. Ｒ１が、トリフルオロアセチルである、先行請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  20. 式（Ｖ）の化合物を、触媒の存在下で、水素ガス、及び窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＶＩ）の化合物を生成することをさらに含み：
    Figure 2022526431000041
     式中、Ｒ３は、共鳴受容性窒素保護基である、請求項１２～１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  21. 式（Ｖ）の化合物を、触媒と溶媒の存在下で、水素ガス、及び窒素保護基を提供する化合物と反応させることを含む、請求項２０に記載のプロセス。
  22. 窒素保護基を提供する前記化合物が、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートである、請求項２０または２１に記載のプロセス。
  23. 前記触媒が、Ｐｄ／Ｃである、請求項２０～２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  24. 前記Ｐｄ／Ｃが、５％ Ｐｄ／Ｃである、請求項２３に記載のプロセス。
  25. 前記溶媒が、メタノールである、請求項２１～２４のいずれか１項に記載のプロセス。
  26. Ｒ３が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；カルバメート；トシル（Ｔｓ）；Ｎｏｓｙｌ及びＮｐｓから選択するスルホンアミド；ならびにトリフルオロアセチルから選択する共鳴受容性窒素保護基である、請求項２０～２５のいずれか１項に記載のプロセス。
  27. Ｒ３が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、請求項２０～２６のいずれか１項に記載のプロセス。
  28. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１２～２７のいずれか１項に記載のプロセス。
  29. Ｒ２が、メチルである、請求項１２～２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  30. 化合物（１）を、窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＩＩ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000042
     式（ＩＩ）の化合物を脱水して、それにより、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000043
     式（ＩＩＩ）の化合物を、化合物（４）と反応させて、それにより、式（ＩＶ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000044
     式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、それにより、式（Ｖ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000045
     式（Ｖ）の化合物を、触媒の存在下で、水素ガス、及び窒素保護基を提供する化合物と反応させて、それにより、式（ＶＩ）の化合物を生成する：
    Figure 2022526431000046
     ことを含み、
    式中：
    Ｒ１は、共鳴受容性窒素保護基である；及び
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである、請求項２０～２９のいずれか１項に記載のプロセス。
  31. 式（ＩＶ）
    Figure 2022526431000047
     の化合物、またはその塩であって、式中、Ｒ１は、共鳴受容性窒素保護基である、前記化合物またはその塩。
  32. Ｒ１が：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アセチル（Ａｃ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；カルバメート；トシル（Ｔｓ）；Ｎｏｓｙｌ及びＮｐｓから選択するスルホンアミド；ならびにトリフルオロアセチルから選択する共鳴受容性窒素保護基である、請求項３１に記載の化合物。
  33. 式（ＩＶ）の化合物が、構造
    Figure 2022526431000048
     を有する化合物（５）、またはその塩である、請求項３１または３２に記載の化合物。
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