ES2339570T3 - Polimorfos de ester terc-butilo de la atorvastatina y su utilizacion como intermediarios para la preparacion de la atorvastatina. - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina 1 del éster terc-butilo de atorvastatina de fórmula (II) **(Ver fórmula)** caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X que muestra picos en: 6,10, 6,83, 10,77, 17,01 ± dos-theta grados.
Description
Polimorfos del éster terc-butilo
de la atorvastatina y su utilización como intermediarios para la
preparación de la atorvastatina.
La presente invención se refiere a nuevas formas
cristalinas 1 y 2 del éster butilo terciario del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H
-pirrol-1-heptanoico de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
al que en adelante se denominará
como éster tercbutilo de la atorvastatina
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento para la preparación de estas formas cristalinas que
utiliza como material inicial el éster butilo terciario del ácido
(4R-(cis)-6-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]pirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
al que en adelante se denominará
como cetal dimetilo del éster tercbutilo de la atorvastatina
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, la invención se refiere a
la utilización de estos nuevos polimorfos como intermediarios para
la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de la
atorvastatina.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster terc-butilo de la
atorvastatina (II) constituye un valioso y conocido precursor para
la preparación del inhibidor atorvastatina de la
HMG-CoA reductasa (ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico)
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, todos los
cuales constituyen elementos del tipo de medicamentos denominados
estatinas.
Las estatinas suprimen la biosíntesis del
colesterol inhibiendo competitivamente la
3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima
A reductasa que cataliza la conversión del HMG-CoA
a mevalonato, el cual es el paso determinante en la biosíntesis del
colesterol. Constituyen habitualmente los medicamentos más
terapéuticamente efectivos que están disponibles para el
tratamiento de la hiperlipidemia y de la hipercolesterolemia, los
cuales constituyen factores de riesgo para la enfermedad
arterioesclerótica y las patologías coronarias. Los procedimientos
para la preparación de la atorvastatina y los intermediarios clave
se dan a conocer, por ejemplo, en las patentes US nº: 5.003.080; nº
5.097.045; nº 5.103.024; nº 5.124.482; nº 5.149.837; nº 5.155.251:
nº 5.216.174; nº 5.245.047; nº 5.248.793; nº 5.280.126; nº
5.342.952; nº 5.397.792; nº 4.681.893; nº 5.273.995, y nº
5.298.627.
Además, K.L. Baumann et al, describen en
Tetrahedron Lett 1992, 33, 2283-2284, la
preparación del cetal dimetilo del éster
terc-butilo de la atorvastatina (I) mediante una
síntesis pirrólica Paal-Knoor utilizando una mezcla
disolvente ternaria de
tolueno-heptano-tetrahidrofurano
(1:4:1) con catálisis mediante el ácido piválico y la conversión de
(I) a la atorvastatina-hemicálcica sin aislar a
ningún intermediario. Se informó de un procedimiento similar por
Peter W.K. Woo et al en J. Label Compd. Radiopharm.,
1999, vol. 42, parte II, 135-145 y por B.-C Chen
et al., en J. Label. Compd. Radiopharm., 2000 vol. 43,
parte III, 261-270.
Asimismo, el documento WO 02/059087 describe la
conversión directa del cetal dimetil del éster
terc-butilo de la atorvastatina (I) en
atorvastatina no cristalina hemicálcica o en atorvastatina lactona
sin aislar los productos intermediarios que aparecen.
H. T. Lee et al describen en J. Label
Compd. Radiopharm., 1999, vol. 42, parte II,
129-133, la preparación del éster
terc-butilo (II) mediante reducción del
correspondiente \beta-cetoéster.
Los documentos WO 02/083637 y WO/083638 dan a
conocer que el tratamiento del cetal dimetil del éster
terc-butilo de la atorvastatina (I) en metanol con
ácido clorhídrico acuoso dio lugar a una complicada mezcla que
contenía 5 intermediarios, tal como se dio a conocer mediante el
análisis HPLC. Varió el porcentaje y distribución de los compuestos
detectados en la mezcla reactiva, dependiendo de las condiciones de
la reacción: Sin embargo, no se aisló ninguno de los
intermediarios, incluyendo el éster terc-butilo de
la atorvastatina (II), pero la solución reactiva se trató
ulteriormente con solución diluida acuosa de hidróxido sódico.
Además, los documentos WO 02/43667 y WO
03/016317 informaron también de las dificultades surgidas durante
la preparación de la atorvastatina hemicálcica, en particular
durante la etapa de conversión del cetal dimetilo del éster
terc-butilo de la atorvastatina (I), utilizando un
catalizador ácido, al éster terc-butilo de la
atorvastatina (II). Se demostró que el producto contenía otros
compuestos, tales como la lactona de atorvastatina y la
atorvastatina libre de ácidos, y se aisló, por ejemplo, como un
aceite que indica que el éster terc-butilo de la
atorvastatina (II) preparado de esta forma no es substancialmente
puro. De este modo, estos procedimientos no fueron capaces de
proporcionar un éster terc-butilo de la
atorvastatina (II) en una forma cristalina bien definida de una
gran pureza.
Lo que se explica anteriormente muestra que los
procedimientos de la técnica anterior no son capaces de producir
éster terc-butilo de la atorvastatina (II) en forma
cristalina y por tanto, en una forma de gran pureza.
Además, estos procedimientos de la técnica
anterior no conducen a la atorvastatina hemicálcica que posee una
capacidad de filtrado y una pureza que son satisfactorias para la
preparación de formulaciones farmacéuticas cuando se encuentran
impurezas, que son difíciles de eliminar.
En consecuencia, es necesario todavía una mejora
en el procedimiento para preparar la atorvastatina, particularmente
en forma de su sal hemicálcica con una buena filtrabilidad y una
alta pureza, que la hacen muy apropiada para la preparación de
formulaciones farmacéuticas.
Además, son necesarios precursores que permitan
la fácil preparación de las formas polimórficas de la atorvastatina
y de sus sales farmacéuticamente aceptables o de la conversión a
otras formas de atorvastatina y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Estos problemas son resueltos por la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar, la invención se refiere a dos
formas polimórficas bien definidas del éster
terc-butil de la atorvastatina (II) que se
denominan formas cristalinas 1 y 2 que son intermediarios excelentes
para la preparación de la atorvastatina y de sus derivados, en
particular para la preparación de la atorvastatina hemicálcica
amorfa. Estas dos formas polimórficas se caracterizaron mediante
análisis con rayos X y calorimetría de escaneo diferencial.
Los patrones de difracción de los rayos X se
obtuvieron mediante un difractómetro Phillips PW 3040/60 X'Pert
PRO, utilizando una radiación CuK_{\alpha} de 1,541874
\ring{A}.
\newpage
Las curvas DSC se registraron en un calorímetro
de escaneo Perkin Elmer DSC 7. Se escanearon muestras de
aproximadamente 3 mg a una tasa de calentamiento de 10ºC/min bajo
atmósfera de nitrógeno en una charola DSC abierta de aluminio.
La forma cristalina 1 del éster
terc-butilo de la atorvastatina (II) según la
invención se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que
muestra picos en: 6,10, 6,83, 10,77, 17,01 \pm 0,1
dos-theta grados.
Se caracteriza preferentemente por un patrón de
difracción de rayos X que muestra picos en: 6,10, 6,83, 10,77,
12,18, 16,20, 17,01, 17,65, 19,07, 19,80, 21,25, 21,64, 23,70, 27,60
\pm 0,1 dos-theta grados.
Un patrón de difracción de rayos X típico de la
forma cristalina 1 se proporciona en la Tabla 1 siguiente, listando
los grados 2-theta junto con las intensidades
correspondientes.
En la tabla, "s" designa una fuerte
intensidad relativa del 30 al 100% y "m" designa una intensidad
media relativa del 10 al 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la forma cristalina 1 del éster
terc-butilo de la atorvastatina (II) según la
invención, está caracterizada porque presenta la curva DSC que se
muestra en la figura 3 con la temperatura inicial a aproximadamente
97ºC.
La forma cristalina 2 del éster
terc-butilo de la atorvastatina (II) según la
invención está caracterizada porque presenta un patrón de
difracción de los rayos X que muestra picos en: 6,48, 12,15, 17,21,
18,34, 20,18, 20,47, 24,45 \pm 0,1 dos-theta
grados.
Se caracteriza preferentemente por un patrón de
difracción de rayos X que muestra picos en: 6,48, 7,59, 10,97,
12,15, 15,02, 17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 21,59, 24,45, 26,07, 29,41
\pm 0,1 dos-theta grados.
Un patrón de difracción de rayos X típico de la
forma cristalina 2 se proporciona en la Tabla 2 siguiente, listando
los grados 2-theta junto con las intensidades
correspondientes. En la tabla, "s" designa una fuerte
intensidad relativa del 30 al 100% y "m" designa una intensidad
media relativa del 10 al 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la forma cristalina 2 del éster
terc-butilo de la atorvastatina (II) según la
invención, está caracterizada porque presenta la curva DSC que se
muestra en la figura 4 con la temperatura inicial a aproximadamente
144ºC.
La figura 1 muestra el patrón de difracción de
los rayos X de la forma 1 del éster terc-butilo de
la atorvastatina (II).
La figura 2 muestra el patrón de difracción de
los rayos X de la forma 2 del éster terc-butilo de
la atorvastatina (II).
La figura 3 muestra la curva DSC de la forma 1
del éster terc-butilo de la atorvastatina (II).
La figura 4 muestra la curva DSC de la forma 2
del éster terc-butilo de la atorvastatina (II).
La forma cristalina 1 del éster
terc-butilo (II) de la atorvastatina según la
invención, se prepara mediante un procedimiento que comprende la
disolución de cualquier forma de cetal dimetilo del éster
terc-butilo de la atorvastatina (I) en un
disolvente miscible en agua, y añadiendo una solución acuosa ácida a
una temperatura comprendida entre 10 y 50ºC, preferentemente a una
temperatura comprendida entre 10 y 40ºC y más preferentemente a
temperatura ambiente.
La forma cristalina 2 del éster
terc-butilo (II) de la atorvastatina según la
invención, se prepara mediante un procedimiento que comprende la
disolución de cualquier forma de cetal dimetilo del éster
terc-butilo de la atorvastatina (I) en un
disolvente miscible en agua, y añadiendo una solución acuosa ácida a
una temperatura comprendida entre 50 y 100ºC, preferentemente en el
reflujo de la mezcla.
En los procedimientos para preparar la forma 1 y
la forma 2, el cetal dimetilo del éster terc-butilo
de la atorvastatina (I), que se utiliza como material inicial,
puede estar en cualquier forma, por ejemplo, puede estar presente
en una solución reactiva, en un filtrado, en cualquier forma en
bruto, polimórfica, anhidra, solvatada, o hidratada, o en sus
mezclas, preparada según cualquiera de los procedimientos conocidos
por los expertos o que se describen en la técnica anterior.
El disolvente miscible en agua es
preferentemente un disolvente orgánico y en particular acetonitrilo,
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, un alcohol
inferior tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol,
o acetato de etilo. El disolvente es muy preferentemente
acetonitrilo. Además, el ácido es preferentemente HCl.
También se prefiere que en la preparación de las
formas 1 y 2 del éster terc-butilo de la
atorvastatina (II), el disolvente miscible en agua y la solución
acuosa del ácido se utilicen en una proporción de 10 a 1, más
preferentemente de 6 a 1, y más preferentemente de 4 a 1 partes por
volumen.
Además, es ventajoso llevar a cabo la reacción
del cetal dimetilo del éster terc-butilo de la
atorvastatina (II) con el ácido, a la temperatura dada durante
entre 3 y 24 horas. Este tiempo de reacción es suficiente para que
la ésta finalice.
Finalmente, también se ha comprobado que resulta
beneficioso añadir agua a la mezcla después de que la reacción
finalice, para precipitar el éster terc-butilo de la
atorvastatina. Es preferible que el agua se añada en un volumen que
sea superior al del disolvente miscible en agua y superior,
preferentemente, al volumen de la mezcla reactiva
total.
total.
Es sorprendente que esta etapa específica de
precipitación conduzca a un producto que puede separarse con un
alto rendimiento y pureza. Esto constituye una ventaja sustancial en
comparación con los procedimientos de la técnica anterior que
llevan a complicadas mezclas reactivas.
Mediante los procedimientos según la invención,
fue posible reducir substancialmente las impurezas persistentes.
Así, la pureza del éster terc-butilo de la
atorvastatina (II) obtenido, es habitualmente más alta que el 98%,
preferentemente más alta que el 99%.
En otra forma de realización preferida, es
posible asimismo preparar la forma cristalina 2 del éster
terc-butilo de la atorvastatina (II) mediante
cristalización del éster terc-butilo de
atorvastatina (II) a partir de un disolvente específico
seleccionado del acetato de etilo, metanol, etanol, acetonitrilo e
isopropanol. El disolvente es preferentemente acetonitrilo o
isopropanol.
Las formas cristalinas 1 y 2 según la invención
encajan de forma ideal como intermediarios para la preparación de
cualquier forma de atorvastatina, por ejemplo, atorvastatina ácida
libre, atorvastatina lactona, o una sal de atorvastatina, o de los
derivados de la atorvastatina.
Preferentemente, las formas cristalinas 1 y 2 se
utilizan para la preparación de cualquier forma de una sal de
atorvastatina en su forma amorfa o en cualquier forma polimórfica, y
muy preferentemente para la preparación de la atorvastatina
hemicálcica amorfa.
La invención se refiere también por lo tanto a
un procedimiento para la preparación de cualquier forma de
atorvastatina, preferentemente de la atorvastatina hemicálcica,
utilizando la forma cristalina 1 o la forma cristalina 2.
Preferentemente, el procedimiento comprende
la reacción de la forma cristalina 1 o de la
forma cristalina 2 con una base en una mezcla de éter metil
terc-butilo, metanol y agua, en la que el volumen
de agua es más elevado que el del éter metilo
terc-butilo,
añadiendo una sal de calcio para formar la
atorvastatina hemicálcica, y
añadiendo agua a la mezcla reactiva para llevar
a cabo la precipitación de la atorvastatina hemicálcica.
La base es en particular el NaOH, y la sal
cálcica es particularmente cloruro cálcico o acetato cálcico.
Se ha mostrado sorprendentemente que el
procedimiento según la invención elimina los inconvenientes de los
procedimientos conocidos, y proporciona un procedimiento simple,
reproducible y económicamente aceptable para la preparación de
atorvastatina hemicálcica uniformemente amorfa y muy pura. Además,
el procedimiento conduce a un producto que es muy filtrable debido
al gran tamaño de las partículas precipitadas. Esto constituye un
beneficio substancial para separar el producto y puede también ser
responsable del alto rendimiento y pureza de
éste.
éste.
De este modo, la presente invención proporciona
la conversión del cetal dimetilo del éster
terc-butilo de la atorvastatina (I) en una forma
muy pura del éster terc-butilo de la atorvastatina
(II) y la conversión de éste en una forma no cristalina, en
particular amorfa, de atorvastatina hemicálcica muy pura.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación de una
formulación farmacéutica que contenga atorvastatina hemicálcica muy
pura que se ha preparado, a partir de las formas cristalinas 1 y 2
del éster terc-butilo de atorvastatina (II) según la
invención, en la forma no cristalina, en particular amorfa, de la
atorvastatina hemicálcica.
La invención, a continuación, se ilustra,
además, mediante Ejemplos.
A una solución de 1,32 g del éster butilo
terciario del ácido
(4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético
(4,8 mmol, 1,2 equiv.) en una mezcla 9:1 de heptano y tolueno (30
ml), se añadieron consecutivamente 0,49 g de ácido
2-metilbutírico (0,52 ml, 4,8 mmol, 1,2 equiv.), y
1,66 g de
4-fluoro-\alpha-[2-metil-1-oxopropil-]-\gamma-oxo-N,\beta-difenilbencenobutanamida
(4,0 mmol). La mezcla heterogénea se agita a reflujo bajo una
atmósfera de argón durante 22 horas. La solución amarilla
resultante se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se diluye con
30 ml de éter metil terc-butilo y se lava
consecutivamente con 50 ml de 1M NaOH, 30 ml de 1M HCl y,
finalmente, con salmuera. La evaporación de los disolventes da
lugar a un residuo viscoso ligero de color castaño, que se disuelve
en 12 ml de acetonitrilo, 2,2 ml de agua y 0,6 ml de 1M HCl. La
solución clara resultante se agita durante la noche, teniendo lugar
durante este tiempo alguna precipitación. Se añaden 10 ml de agua,
seguidos por 20 ml de acetonitrilo, utilizándose éste
preferentemente para transformar un precipitado semisólido en uno
filtrable. La agitación continúa durante por lo menos 1 hora. Se
filtra el sólido, el material secado al aire se cristaliza dos veces
a partir del acetonitrilo, secándose el producto al vacío a
20-25ºC hasta obtener un peso constante.
Se aíslan 0,70 g, 28,5% del éster butilo
terciario cristalizado del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II), que muestra un intervalo de fusión de
90-96ºC. La pureza del producto obtenido es de
alrededor del 96%.
A una solución de 1,32 g del éster butilo
terciario del ácido
(4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético
(4,8 mmol) en una mezcla 9:1 de heptano y tolueno (30 ml), se
añadieron consecutivamente 0,245 g de ácido
2-metilbutírico (0,26 ml, 2,4 mmol), y 1,66 g de
4-fluoro-\alpha-[2-metil-1-oxopropil]-\gamma-oxo-N,\beta-difenilbencenobutanamida
(4,0 mmol). La mezcla heterogénea se agita a reflujo bajo una
atmósfera de argón durante 48 horas. La solución amarilla
resultante se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se diluye con
30 ml de éter metil terc-butilo y se lava
consecutivamente con 50 ml de 1M NaOH, 30 ml de 1M HCl y,
finalmente, con salmuera. La evaporación de los disolventes da
lugar a un residuo viscoso de color naranja que se disuelve en 12 ml
de acetonitrilo, 2,2 ml de agua y 0,6 ml de 1M HCl. La mezcla
resultante se calienta a entre 45 y 49ºC con agitación durante 5,5
horas, hasta que se encuentra que se haya completado casi
completamente el intermediario de fórmula (I) según un análisis
HPLC. Se deja que la mezcla se enfríe, continuándose la agitación a
20-25ºC durante 2 horas, teniendo lugar durante ese
tiempo alguna precipitación. Se añadieron 10 ml de agua, seguidos
por 10 ml de acetonitrilo, utilizándose éste preferentemente para
transformar un precipitado semisólido en una filtrable,
continuándose la agitación durante alrededor de 1 hora. El sólido se
filtra, y el producto filtrado se lava con 4 ml de acetonitrilo
acuoso al 50% (vol/vol), secándose al vacío el producto a
20-25ºC hasta que se obtenga un peso constante
(0,754 g). El filtrado restante se agita a temperatura ambiente por
la noche. Se filtra un segundo sólido, se lava con 4 ml de
acetonitrilo acuoso al 50% (vol/vol), se seca al vacío a
20-25ºC hasta que su peso se vuelva constante
(0,373 g), siendo de calidad idéntica al primer sólido según
análisis HPLC.
Se aíslan 1,127 g, 45,8% del éster butilo
terciario cristalizado del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II), que muestra un intervalo de fusión de 84 a 91ºC. La pureza
del producto obtenido es de aproximadamente el 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 3 g, 4,58 mmol del éster butilo
terciario del ácido
(4R-(cis)-6-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]pirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético
(I) a un matraz de reacción de 50 ml y se suspende en 13,5 ml de
acetonitrilo, 2,6 ml de agua y 0,72 ml de 1M HCl. La mezcla
reactiva se agita durante 12 h por lo menos, añadiéndose 30 ml de
agua y continuándose la agitación durante por lo menos 1 h. El
precipitado sólido se filtra y el producto filtrado se lava con 1 ml
de agua. El producto filtrado húmedo se seca a entre 20 y 25ºC
durante 3 horas y a entre 45 y 50ºC durante 6 h hasta la LOD
(pérdida con el secado) <0,5%.
Se aíslan 185,8 mg, 98,9% del éster butilo
terciario del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II), que muestra un intervalo de fusión de
100-102ºC. La pureza del producto obtenido es
superior al 99%.
Se añaden 10 g, 15,3 mmol del éster butilo
terciario del ácido
(4R-cis)-6-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]pirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético
(I) a un matraz de reacción de 500 ml y se suspende en 45 ml de
acetonitrilo, 18,8 ml de agua y 2,4 ml de 1M HCl. La mezcla
reactiva se calienta a 45ºC hasta que todo el material de inicio se
disuelve, siguiéndose la reacción mediante el procedimiento HPLC.
Después de 4 horas, la mezcla reactiva se enfría hasta temperatura
ambiente, y se añaden 100 ml de agua. El precipitado sólido se
filtra y el producto filtrado se lava con 50 ml de una mezcla
disolvente que comprende acetonitrilo y agua (1:1), vol/vol). El
producto filtrado húmedo se seca a 20-25ºC al aire
hasta obtener un peso constante.
Se aíslan 8,45 g, 89,9% del éster butilo
terciario del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II), que muestra un intervalo de fusión de
142-145ºC. La pureza del producto obtenido es
superior al 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1 g, 1,5 mmol del éster butilo
terciario del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II), en 5 ml de acetonitrilo y se calienta hasta reflujo. La
mezcla de cristalización se enfría lentamente a temperatura
ambiente y tiene lugar la formación de cristales. La suspensión
gruesa se enfría a 0-5ºC y los cristales se
filtran. El producto se seca a entre 20 y 25ºC al aire hasta que se
obtiene un peso constante.
Se aíslan 0,915 g, 91,5% del éster butilo
terciario del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II) que muestra un intervalo de fusión de
146-148ºC. La pureza del producto obtenido es
superior al 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1 g, 1,5 mmol del éster butilo
terciario del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II) en 10 ml de 2-propanol a temperatura de
ebullición del disolvente. La mezcla de cristalización se enfría
lentamente a temperatura ambiente y entonces, a
0-5ºC. Los cristales formados se filtran. El
producto se seca a entre 20 y 25ºC al aire hasta que se obtiene un
peso constante.
Se aíslan 0,626 g, 62,6% del producto
cristalizado con un intervalo de fusión de
141-143ºC. La pureza del producto obtenido fue
superior al 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1 g del éster butilo terciario
del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II) (1,62 mmol) en 3,4 ml de metanol y 2,8 ml del éter metilo
terc-butilo, se añadieron 68,4 mg de NaOH (1,7
mmol, 1,05 equivalentes) y 5,8 ml de agua. La mezcla reactiva se
purga con un flujo de nitrógeno durante 5 minutos aproximadamente y
se calentó hasta reflujo durante 2-4 horas, hasta
que la concentración del producto inicial éster butil terciario del
ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II) inicial es inferior al 0,5%, determinado con el procedimiento
HPLC.
La mezcla reactiva se deja enfriar hasta
20-25ºC, se añade carbón activo, y la mezcla
reactiva se agita durante otros 30 minutos. La mezcla reactiva se
filtra y el pH del filtrado se fija a 8,0-8,2
añadiendo HCl. La mezcla reactiva se lava con 3 x 2,9 ml del éter
metilo terc-butilo, filtrándose finalmente las fases
acuosas. La mezcla reactiva se purga con un flujo de nitrógeno
durante alrededor de 5 minutos, añadiéndose 0,179 g de CaCl_{2}
(0,82 mmol de CaCl_{2}\cdot6H_{2}O) y 6,8 ml de agua en un
intervalo de 15-20 minutos a
20-25ºC. Después de la adición completa de
CaCl_{2} la mezcla reactiva se agita durante otros
15-30 minutos. Entonces, 6 ml de agua se añaden
lentamente a la mezcla reactiva para provocar la solidificación de
la mezcla gruesa de tipo emulsión. La sal hemicálcica de la
atorvastatina se forma en forma de partículas que tienen un tamaño
del orden de 1 mm a varios mm, que muestran una capacidad aumentada
de filtración. El precipitado se filtra después de 30 minutos. El
producto filtrado húmedo se lava con agua. Material sólido que se
recupera, se seca al aire para obtener la atorvastatina hemicálcica
sólida seca.
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de 9,22 g del éster butilo
terciario del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II) (15 mmol) en 61 ml de metanol y 52 ml del éter metilo
terc-butilo, se añadieron 0,63 g de NaOH (15,7
mmol, 1,05 equivalentes) y 104 ml de agua. La mezcla reactiva se
purga con un flujo de nitrógeno durante 5 minutos aproximadamente y
se calentó hasta reflujo durante 2-4 horas, hasta
que la concentración del compuesto inicial éster butil terciario
del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(II) es inferior al 0,5%, determinado con el procedimiento
HPLC.
La mezcla reactiva se deja enfriar hasta
20-25ºC, y el pH se fija a 8,0-8,2
mediante la adición de HCl. La mezcla reactiva se lava con 3 x 26
ml del éter metilo terc-butilo, filtrándose
finalmente las fases acuosas. La mezcla reactiva se purga con un
flujo de nitrógeno durante alrededor de 5 minutos, y se añaden 1,80
g de CaCl_{2} (8,2 mmol de CaCl_{2}\cdot6H_{2}O) y 64 ml de
agua en un intervalo de 15-20 minutos a
20-25ºC. Después de la adición completa de
CaCl_{2} la mezcla reactiva se agita durante otros
15-30 minutos, añadiéndose entonces lentamente 270
ml de agua a la mezcla reactiva para provocar la solidificación de
la mezcla gruesa de tipo emulsión. La sal hemicálcica de la
atorvastatina se forma en forma de gránulos que muestran una
capacidad aumentada de filtración. El precipitado se filtra y el
producto filtrado húmedo se lava con una mezcla de agua y metanol,
y finalmente, con agua. El material sólido que se recupera, se seca
al aire para obtener la atorvastatina hemicálcica sólida seca.
La sal hemicálcica seca de la atorvastatina
puede molerse adicionalmente en un molino de perla seca.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,47 g del éster butilo
terciario del ácido
(4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético
(20 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla 9:1 de heptano y tolueno (150
ml), se añadieron consecutivamente 2,04 g de ácido piválico (2,30
ml, 20 mmol, 1,0 equiv.), y 8,30 g de
4-fluoro-\alpha-[2-metil-1-oxopropil]-\gamma-oxo-N,\beta-difenilbencenobutanamida
(20 mmol). La mezcla heterogénea se agita a reflujo bajo una
atmósfera de argón durante 25 horas. La solución amarilla
resultante se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se diluye con
150 ml de éter metil terc-butilo y se lava
consecutivamente con 150 ml de 1M NaOH, 2 x 150 ml de 1M HCl y,
finalmente, con salmuera. La evaporación de los disolventes da
lugar a una espuma brillante de color amarillo, que se disuelve en
60 ml de acetonitrilo, 11 ml de agua y 3,0 ml de 1M HCl. La mezcla
resultante se calienta a 45-50ºC con agitación
durante 6,5 horas, hasta que se encuentra que el consumo del
intermediario que tiene la fórmula (I) es casi completo según el
análisis HPLC. La mezcla se deja enfriar, ser añaden 50 ml de agua y
se continúa la agitación a entre 20 y 25ºC durante 2 horas,
depositándose durante este período algún material. A continuación,
se añaden 50 ml de acetonitrilo para transformar un precipitado
semisólido en una filtrable, continuándose la agitación durante
alrededor de 1 hora. El sólido se filtra, y el producto filtrado se
lava con 20 ml de acetonitrilo acuoso al 50% (vol/vol), secándose
al vacío el producto a entre 20 y 25ºC hasta que se obtenga un peso
constante. Se aíslan 4,77 g, (39%) del compuesto de fórmula (II)
con un intervalo de fusión de 90-95ºC y superior a
una pureza del 98%.
A la solución de 4,75 g del éster (II) (7,73
mmol) en 16,5 ml de metanol y 14 ml de éter metilo
terc-butilo, se añaden 0,325 g de NaOH (8,1 mmol,
1,05 equiv.) y 29 ml de agua. La mezcla reactiva se purga con una
corriente de nitrógeno durante alrededor de 5 minutos, se calienta
hasta reflujo durante 4 horas y se enfría a temperatura ambiente.
Se ajustó el pH de la solución a 11 con 2M NaOH, continuándose el
reflujo durante 3 horas. La mezcla reactiva se dejó enfriar a entre
20 y 25ºC, fijándose el pH a 8,0-8,2 añadiendo HCl.
La mezcla se lavó con 3 x 15 ml de éter metilo
terc-butilo, filtrándose finalmente la fase acuosa.
La mezcla reactiva se purga con un flujo de nitrógeno durante
alrededor de 5 minutos, y se añaden 0,836 g de
CaCl_{2}\cdot6H_{2}O (3,82 mmol, 0,99 equiv.) en 19 ml de
agua en un intervalo comprendido entre 15 y 20 minutos a entre 20 y
25ºC. Después de la adición completa de CaCl_{2} la mezcla
reactiva se agita durante otros 15 a 30 minutos, añadiéndose
entonces lentamente 80 ml de agua a la mezcla reactiva para provocar
la solidificación de la mezcla gruesa de tipo emulsión. La sal
hemicálcica de la atorvastatina se forma como gránulos que muestran
una capacidad aumentada de filtración. El sólido se filtra después
de 2 horas. El producto filtrado húmedo se lava con una mezcla de
agua y metanol, y finalmente, con agua. El material sólido que se
recupera, se seca al aire para obtener 3,817 g (33% de la
4-fluoro-\alpha-[2-metil-1-oxopropil]-\gamma-oxo-N,\beta-difenilbencenobutanamida)
de atorvastatina hemicálcica sólida seca.
Claims (25)
1. Forma cristalina 1 del éster
terc-butilo de atorvastatina de fórmula (II)
caracterizada porque presenta un patrón
de difracción de rayos X que muestra picos en: 6,10, 6,83, 10,77,
17,01 \pm
dos-theta grados.
dos-theta grados.
2. Forma cristalina 1 según la reivindicación 1,
caracterizada porque presenta un patrón de difracción de
rayos X que muestra picos en: 6,10, 6,83, 10,77, 12,18, 16,20,
17,01, 17,65, 19,07, 19,80, 21,25, 21,64, 23,70, 27,60 \pm 0,1
dos-theta grados.
3. Forma cristalina 1 del éster
terc-butilo de atorvastatina de fórmula (II),
caracterizada porque presenta la curva DSC que se muestra en
la figura 3, con una temperatura de inicio de aproximadamente
97ºC.
4. Procedimiento para la preparación de la forma
cristalina 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que
comprende
disolver cualquier forma de cetal dimetilo del
éster terc-butilo de atorvastatina de fórmula
(I)
en un disolvente miscible en agua,
y añadiendo una solución acuosa ácida, preferentemente de HCl, a
entre 10 y 50ºC, preferentemente a entre 10 y 40ºC, más
preferentemente a temperatura
ambiente.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, que
comprende además continuar la reacción del cetal dimetilo del éster
terc-butilo de atorvastatina (I) con el ácido
durante entre 3 y 24 horas, a la misma temperatura, para finalizar
la reacción.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, que
comprende además añadir agua a la mezcla reactiva, después de que
la reacción finalice, para precipitar el éster
terc-butilo de atorvastatina (II).
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el agua se añade a la mezcla reactiva en un volumen superior
al volumen del disolvente miscible acuoso.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 6 ó
7, en el que el agua se añade a la mezcla reactiva en un volumen
superior al volumen de la mezcla reactiva.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 8, en el que el disolvente miscible en agua y
la solución acuosa ácida se utilizan en una proporción comprendida
entre 10 y 1, preferentemente entre 6 y 1, y más preferentemente
entre 4 y 1 partes por volumen.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 9, en el que el disolvente miscible en agua es
acetonitrilo.
11. Forma cristalina 2 del éster
terc-butilo de atorvastatina de fórmula (II)
caracterizada porque presenta un patrón
de difracción de rayos X que muestra picos en: 6,48, 12,15, 17,21,
18,34, 20,18, 20,47, 24,45 \pm 0,1 dos-theta
grados.
12. Forma cristalina 2 según la reivindicación
11, caracterizada porque presenta un patrón de difracción de
rayos X que muestra picos en: 6,48, 7,59, 10,97, 12,15, 15,02,
17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 21,59, 24,45, 26,07, 29,41 \pm 0,1
dos-theta grados.
13. Forma cristalina 2 del éster
terc-butilo de atorvastatina de fórmula (II)
caracterizada porque presenta la curva
DSC que se muestra en la figura 4, con una temperatura inicial de
aproximadamente 144ºC.
\newpage
14. Procedimiento para la preparación de la
forma cristalina 2 del éster terc-butilo de
atorvastatina según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que
comprende
disolver cualquier forma de cetal dimetilo del
éster terc-butilo de atorvastatina de fórmula
(I)
en un disolvente miscible en agua,
y añadir una solución acuosa de ácido, preferentemente de HCl, y
calentar la mezcla a entre 50 y 100ºC, preferentemente a la
temperatura de ebullición de la
mezcla.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
que comprende además continuar la reacción del cetal dimetilo del
éster terc-butilo de atorvastatina (I) con el ácido
durante entre 3 y 24 horas, a la misma temperatura, para finalizar
la reacción.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
que comprende además añadir agua a la mezcla reactiva, después de
la finalización de la reacción, para precipitar el éster
terc-butilo de atorvastatina (II).
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que el agua se añade a la mezcla reactiva en un volumen superior
al volumen del disolvente miscible en agua.
18. Procedimiento según las reivindicaciones 16
ó 17, en el que el agua se añade a la mezcla reactiva en un volumen
superior al volumen de la mezcla reactiva.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 18, en el que el disolvente miscible en agua
es acetonitrilo.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 19, en el que el disolvente miscible en agua
y la solución acuosa de ácido se utilizan en una proporción de 10 a
1, preferentemente de 6 a 1, y más preferentemente de 4 a 1 partes
por volumen.
21. Utilización de la forma cristalina 1 según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de
cualquier forma de atorvastatina, por ejemplo, la atorvastatina
ácido libre, la atorvastatina lactona, o para la preparación de una
sal de atorvastatina en forma cristalina o amorfa, o de su
mezcla.
22. Utilización de la forma cristalina 2 según
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para la preparación de
cualquier forma de atorvastatina, por ejemplo, la atorvastatina
ácido libre, la atorvastatina lactona, o para la preparación de una
sal de atorvastatina en forma cristalina o amorfa, o de su
mezcla.
23. Utilización según las reivindicaciones 21 ó
22, para la preparación de la atorvastatina hemicálcica.
24. Procedimiento para la preparación de
cualquier forma de atorvastatina, preferentemente de atorvastatina
hemicálcica, utilizando la forma cristalina 1 según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 o la forma cristalina 2 según cualquiera
de las reivindicaciones 11 a 13.
25. Procedimiento según la reivindicación 24,
que comprende:
hacer reaccionar la forma cristalina 1 o la
forma cristalina 2 con una base en una mezcla de éter metilo
terc-butilo, metanol y agua, siendo el volumen de
agua superior al volumen de éter metilo
terc-butilo,
añadir una sal cálcica para llevar a cabo la
formación de la atorvastatina hemicálcica, y
añadir agua a la mezcla reactiva para llevar a
cabo la precipitación de la atorvastatina hemicálcica.
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