CZ2004337A3 - Způsob přípravy vápenatých solí statinů - Google Patents

Způsob přípravy vápenatých solí statinů Download PDF

Info

Publication number
CZ2004337A3
CZ2004337A3 CZ2004337A CZ2004337A CZ2004337A3 CZ 2004337 A3 CZ2004337 A3 CZ 2004337A3 CZ 2004337 A CZ2004337 A CZ 2004337A CZ 2004337 A CZ2004337 A CZ 2004337A CZ 2004337 A3 CZ2004337 A3 CZ 2004337A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
statin
calcium
atorvastatin
protecting group
rosuvastatin
Prior art date
Application number
CZ2004337A
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie Nidam-Hildesheim
Revital Lifshitz-Liron
Rami Lidor-Hadas
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/037,412 external-priority patent/US6528661B2/en
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of CZ2004337A3 publication Critical patent/CZ2004337A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Způsoby přípravy vápenatých solí statinů
Oblast techniky
Třída léčiv označovaná jako statiny je v současné době třídou terapeuticky nejúčinnějších léčiv, která jsou k dispozici pro snižování koncentrace částic nízkohustotního lipoproteinu (LDL) v krevním řečišti pacientů, u kterých hrozí riziko kardiovaskulárního onemocnění a statiny jsou tedy používány při léčbě hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a atherosklerózy. Vysoká hladina LDL v krevním řečišti je spojována s tvorbou koronárních lézí, které vytvářejí překážku pro proudění krve, což může způsobit protržení cévy, a které mohou případně podporovat vznik trombózy. Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, page 879 (9th Ed. 1996).
Statiny inhibují biosyntézu cholesterolu u lidí tím, že konkurenčně inhibují 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A („HMG-CoA) reduktázový enzym. HMG-CoA reduktáza katalýzuje konverzi HMG na mevalonát, což je krok určující rychlost při biosyntéze cholesterolu. Snížená produkce cholesterolu způsobuje zvýšení počtu LDL receptorů a odpovídající redukci koncentrace LDL částic v krevním řečišti. Redukce LDL hladiny v krevním řečišti redukuje riziko onemocnění koronární artérie. J.A.M.A. 1984, 251, 351-74 .
Statiny, které jsou v současné době k dispozici, zahrnují lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin a atorvastatin. Lovastatin (popsán v patentu US 4 231 938) a simvastatin (ZOCOR; popsán v patentu ti · • ·
01-2690-03-Če • · • · · ·· · · ···
US 4 444 784 a WO 00/53566) se podávají ve formě laktonu. Po absorpci se laktonový kruh v játrech otevře chemickou nebo enzymatickou hydrolýzou a generuje se aktivní hydroxykyselina.
Pravastatin (PRAVACHOL; popsán v patentu US 4 346 227) se podává ve formě sodné soli. Fluvastatin (LESCOL; popsán v patentu US 4 739 073) a cerivastatin (popsán v patentu US 5 006 530 a 5 177 080), které se rovněž podávají ve formě sodné soli, jsou zcela syntetickými sloučeninami, které jsou částečně strukturně odlišné od fungálních derivátů této třídy, která obsahuje hexahydronaftalenový kruh. Atorvastatin a dva nové „superstatiny, rosuvastatin a pitavastatin, se podávají ve formě vápenatých solí. Strukturní vzorce těchto statinů jsou znázorněny níže.
. . Rosuvastalm r · . · PiaVasxalmAtýrvastatm • ·
01-2690-03-Če t ·
Atorvastatin je triviální chemický název pro kyselinu [R-(R*,R*) ] - 2-(4-fluorfenyl)-β,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanovou. Volná kyselina atorvastatinu má sklon k laktonizaci. Systematický chemický název laktonu atorvastatinu zní (2Rtrans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-1etrahydro- 4 - hydroxy- 6 - oxo - 2/í-pyran- 2 -yl) ethyl ] - lH-pyrrol -3-karboxamid. Atorvastatin a odpovídající racemický lakton jsou popsány v patentu US 4 681 893.
Laktonová forma je popsána v patentu US 5 273 995. V příkladech 4 a 5 patentu '995, se lakton připraví rozpuštěním 1,1-dimethylethyl (R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-methylethyl)—3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-yl]-5-hydroxy-3-oxo-1-heptanoátu v tetrahydrofuranu a triethylboranu a následným přidáním kyseliny terc.butylkarboxylové. Po ochlazení se přidá methanol a následně borohydrid sodný. Směs se nalije do směsi ledu/peroxidu vodíku/vody. Přidá se tríchlormethan a směs se rozdělí. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu a methanolu a přidá do roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahustí, čímž se odstraní organické rozpouštědlo, přidá se do vody a provede extrakce diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu a zahustí. Produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanu za vzniku laktonu.
Lakton lze rovněž připravit za použití postupů popsaných v patentu US 5 003 080. Například v příkladu 2, metoda A, se na methylester kyseliny cis-2-(4-fluorfenyl)β,S-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)01-2690-03-Če
karbonyl-líí-pyrrol-l-heptanové působí hydroxidem sodným a po naředění vodou a separaci se zbývající vrstva propláchne hexanem a ethylacetátem a následně zahustí roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po separaci se horní vrstva propláchne kyselinou chlorovodíkovou a zahustí. Zbytek se rozpustí v toluenu.
Jak je popsáno v patentu '080, lze lakton rovněž připravit smísením kyseliny (±)-cis-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-octové (příklad 2, metoda B); kyseli-ny ( + )-(2a,4a,6a) nebo (±)-(2a,4β,6β)-6-(2-aminoethyl)-2-fenyl-l,3-dioxan-4-octové (příklad 2, metoda C) ; kyseliny (±)-cis-9-(2-aminoethyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]dekan-7-octové (příklad 2, metoda D); kyseliny ( + )-cis-(4-(2-aminoethyl)-1,5-dioxaspíro[5.5]undekan-2-octové (příklad 2, metoda E); nebo kyseliny (+)-(2a,4a,6a) nebo (+)-(2a,4β,6β)-6-(2-aminoethyl)-2-methyl-l,3-dioxan-4-octové (příklad 2, metoda F a G) s (±)-4-fluor-a-[2-methyl-l-oxopropyl] -y-oxo-.W,p-difenylbenzenbutanamidem v dimethyl-sulfoxidu. Po ohřevu se roztok nalije do směsi diethyletheru a nasyceného chloridu amonného ve vodě. Po separaci se organická vrstva propláchne vodou a hydroxidem sodným. Vodná vrstva se okyselí naředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem, načež se přidá kyselina chlorovodíková a roztok se zahustí. Zbytek se rozpustí v toluenu.
Další metodou přípravy laktonu podle patentu '080 je smísení ( + )-cis-1,l-dimethylethyl-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1-,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2, metoda H);
(+)-(2a,4a,6a) nebo (±)-(2a,4β,6β)-1,l-dimethyl-6-(2-aminoethyl )-2-fenyl-1,3-dioxan-4-acetátu (příklad 2, metoda I); nebo ( + )-cis-1,1-dímethylethyl(4-(2-aminoethyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undekan-2-acetátu (příklad 2, metoda J) s
01-2690-03-Ce • · • 99 · · • · · • 9 · · · ( + )4-fluor-α-[2-methyl-1-oxopropyl]-γ-οχο-Ν, β-difenylbenzenem butanamidem v heptanu:toluenu (9:1) . Po ohřevu se roztok nalije do směsi tetrahydrofuranu a chloridu amonného ve vodě. Po separaci se organická vrstva propláchne solankou a potom následuje přidání kyseliny chlorovodíkové. Po míchání se do organické vrstvy přidá hydroxid sodný. Reakce se zastaví přidáním směsi vody a hexanu. Po separaci se vodná vrstva okyselí naředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a zahustí. Zbytek se rozpustí v toluenu.
Lakton nebo volnou kyselinu lze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelné vápenaté soli, trihydrátu vápenaté soli (2:1) kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)—β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lR-pyrrol-l-heptanové. Na zvířecích modelech se ukázalo, že vápenatá sůl atorvastatinu snižuje hladinu plazmového cholesterolu a lipoproteinu tím, že inhibuje HMG-CoA reduktázu a syntézu cholesterolu v játrech. Atorvastatin je dodáván na trh společností PFIZER ve formě trihydrátu hemivápenaté soli pod obchodním označením LIPITOR, ve formě lOmg, 20mg, 40mg a 80mg tablet. Hemi vápenatá sůl atorvastatinu má následující strukturní vzorec:
• 9
01-2690-03-Če • 9 9 9 • * 999· • 9 «
9 ·
Tato hemivápenatá sůl je popsána v patentu
US 5 273 995, který uvádí, že se vápenatá sůl získá krystalizací z roztoku solanky získané transpozicí sodné soli s chloridem vápenatým a dále se purifikuje rekrystalizací ze 5:3 směsi ethylacetátu a hexanu.
Patent US 5 298 627 rovněž popisuje způsob výroby hemivápenaté soli. V příkladu 1 tohoto patentu se (4R-cis)-1-[2-[6-[2-(difenylamino)-2-oxoethyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]ethyl]-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N, 4-difenyl-lP-pyrrol-3-karboxamid rozpustí v methanolu a uvede do reakce s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku [P-(R*,R*)]-5-(4-fluorfenyl)-β,5-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-N,N,4-trifenyl-3 -[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1-heptanamid, který se smísí s methanolem a hydroxidem sodným. Filtrát se propláchne terc.butylmethylesterem a vodná vrstva se okyselí za použití vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje terc.butylmethylesterem za vzniku sodné soli kyseliny [P-(P*,P*)]-2 -(4-fluorfenyl)-β,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-líř-pyrrol-l-heptanové. Sodná sůl se převede na hemivápenatou sůl přidáním octanu vápenatého ve vodě.
01-2690-03-Če
999 9 9
Analogickým způsobem se (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-N, N-bis(fenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid převede na [R-(R*, R*)]-5-(4-fluorfenyl)-β,S-dihydroxy-2-(1-methylethyl) -4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl] -N, IV-bis(fenylmethyl)-lfí-pyrrol-l-heptanamid, který se dále převede na hemivápenatou sůl (příklad 2); (4R~cis)-6-(2-aminoethyl)-N, N-diethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-acetamid se převede na [R-(R*,R*)]-N, N-diethyl-5-(4-fluorfenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl] -lR-pyrrol-l-heptanamid, který se dále převede na hemivápenatou sůl (příklad 3); (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N-butyl-N,2,2-trimethyl-l,3-dioxan-4-acetamid se převede na [R- (R* , R*) ] -JV-butyl-5- (4 - f luorf enyl) - , 1-dih.ydroxy-.N-methyl-2-(1-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-l-heptanamid, který se dále převede na hemivápenatou sůl (příklad 4); (4R-cis)-6-(2-aminoethyl)-N- (1,1-dimethylethyl)-2,2-dimethyl-N- (fenylmethyl)-1,3-dioxan-4-acetamid se převede na [R-(R*,R*)]-N-(1,1-(dimethylethyl)-5-(4-fluorfenyl)-β,S-dihydroxy-2-(1-methylethyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N- (fenylmethyl)-1H-pyrrol-l-heptanamid, který se dále převede na hemivápenatou sůl (příklad 5); a (4R-cis)-1-[[6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-diox-4-yl]acetyl]piperidin se převede na [R-(R*,R*)]-1-[3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(1-piperidinyl)heptyl]-5-(4-fluorfenyl-2-(1-methylethyl)-W-4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboxamid, který se dále převede na hemivápenatou sůl (příklad 6).
Rosuvastatin je triviální chemický název pro kyselinu [S- [R*, S* -(E) ]]-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-(1-methylethyl) -2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenovou. Rosuvastatin se nachází ve stádiu schvalování pro výrobu léčiva dodávaného na trh pod
01-2690-03-Če ♦ 9
9 • · 9
9999
9 99 · » · 9 9 9 •999 ► · *· · obchodním označením CRESTOR, který obsahuje rosuvastatin vápenatý. Rosuvastatin, jeho vápenatá sůl (2:1) a jeho laktonová forma jsou popsány a nárokovány v patentu US 5 260 440. Způsob z patentu '440 připravuje rosuvastatin uvedením 4- (4-fluorfenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-JV-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbardehydu do reakce s methyl(32?)-3-(fcerc.butyldimethylsilyloxy)-5-oxo-6-trifenylfosforanylidenem hexanátem v acetonitrilu pod refluxem. Silylová skupina se následně štěpí za použití fluorovodíku a následně redukuje NaBH4 za vzniku methyl-esteru rosuvastat inu.
Ester se potom hydrolyzuje hydroxidem sodným v ethanolu za teploty místnosti, potom následuje odstranění ethanolu a přidání etheru za vzniku sodné soli rosuvastatinu. Sodná sůl se potom převede na vápenatou sůl za použití vícestupňového procesu. Sodná sůl se rozpustí ve vodě a udržuje pod dusíkovou atmosférou. Chlorid vápenatý se potom přidá do roztoku, získaného vysrážením rosuvastatinu vápenatého (2:1). Způsob podle patentu '440 tedy připravuje rosuvastatin vápenatý přes meziprodukt, kterým je sodná sůl.
Patent US 6 316 460 popisuje farmaceutickou kompozici rosuvastatinu.
Farmaceutické kompozice obsahují rosuvastatin nebo jeho sůl a vícevaznou tribazickou fosfátovou sůl. Patent '460 nepopisuje žádnou sůl pro přípravu vápenaté soli rosuvastatinu.
Pitavastatin kyseliny (£)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4-fluorfenyl)-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl] -hept-6-enové. Pitavastatin, jeho vápenatá sůl (2:1) a jeho lakton jsou ©· · © · © • © © · © · · · · · • · · ©· ·
01-2690-03-Če © ·· popsány ve třech příbuzných patentech US 5 011 930, US 5 856 336 a US 5 872 130.
Patent '930 připravuje pitavastatin ethylester podle příkladu 1. Nejprve se reakcí 2-amino-41 -fluorbenzofenonu s ethylisobutyrylacetátem připraví 4-(4'-fluorfenyl-2'-(1'cyklopropyl)chinolin-3'-yl-karboxylát, který se následně převede na 4-(4'-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-(1'-cyklopropyl)chinolin, který se převede na 4-4'-fluorfenyl-2-(1'-cyklopropyl)chinolin-3'-ylkarboxyaldehyd, který se převede na 3-(3'-ethoxy-1'-hydroxy-2'-propenyl)-4-(4'-fluorfenyl)-2-(1'cyklopropyl)chinolin, který se převede na (E)-3-[4'-(4-fluorfenyl)-2'-(1-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]propenaldehyd, který se převede na ethyl (E)-7-[4-(4-fluorfenyl-2'-(1-cyklopropyl)chinolin-31-yl]-5-hydroxy-3-oxohepto-6-enoát, který se převede na ethyl (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4-fluorfenyl)-2'-(1-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]hept-6-enoát.
Výsledný ester, ethyl (E)-3,5-dihodroxy-7-[4'-(4-fluorfenyl)-21 -(1-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]-hept-6-enoát, se převede na sodnou sůl podle příkladu 2 za použití vodného roztoku hydroxidu sodného. Sloučenina se rozpustí v ethanolu, do kterého se přidá vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá a ethanol se odstraní za sníženého tlaku. Potom se přidá voda a směs se dále extrahuje etherem. Vodná vrstva se následně lyofilizuje za vzniku finálního produktu, nebo se vodná vrstva slabě okyselí naředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná vrstva se následně extrahuje etherem. Po extrakci se etherová vrstva vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom se ether odstraní za sníženého tlaku za vzniku sodné soli. Patent '930 a « · φ · φ • φφφ
01-2690 - 03-Če »
► ·· příbuzné patenty nepopisují přípravu vápenaté soli žádné sloučeniny.
Tyto patenty popisují přípravu laktonu rozpuštěním sodné soli připravené v bezvodém toluenu, varem roztoku pod zpětným chladičem a odstraněním toluenu za sníženého tlaku. Surová pevná látka se následně rekrystalizuje z diisopropyletheru za vzniku laktonu, [4'-(4-fluorfenyl)-2'-(1-methylethyl)chinolin-3'-ylethynyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2fí-pyran-2-onu. Lakton se dále redukuje za použití palladia/uhlíku pod dusíkovou atmosférou.
Patent US 6 335 449 zlepšuje dosavadní způsoby přípravy pitavastatinu uvedením aldehydu chinolinu do reakce s diethylkyanomethylfosfonátem za vzniku nitrilového meziproduktu pro syntézu pitavastatinu. Patent US 6 335 449 nepopisuje jak připravit vápenatou nebo jakoukoliv jinou sůl pitavastatinu.
Simvastatin je triviální lékařský název chemické sloučeniny kyseliny butanové, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo2#-pyran-2-yl)ethyl]-1-naftalenylesteru, [1S*-[la,3a,7b,8b(2S*,4S),-8ab]]. (CAS registrační č. 79902-63-9). Simvastatin je dodáván na trh pod označením ZOCOR, a je popsán v patentech US 4 444 784 a US 6 002 021 a stejně tak v WO 00/53566. Tyto dokumenty popisují přípravu laktonu a otevřenou formu simvastatinu.
Z těchto dokumentů pouze WO 00/53566 popisuje přípravu vápenaté soli otevřené formy simvastatinu. V typickém příkladu způsob WO 00/53566 hydrolyzuje lakton simvastatinu hydroxidem sodným, načež se přidá zdroj vápníku, jakým je například hydrát octanu vápenatého.
01-2690-03-Če • · · · • ···»» φ
φ • ΦΦΦ
Žádný z výše zmíněných známých způsobů výroby vápenatých solí statinu, například atorvastatinu, pitavastatinu, rosuvastatinu a simvastatinu, nepopisuje, jak připravit vápenatou sůl, nebo zpracování přes meziprodukt, kterým je sodná sůl. Navíc některé způsoby jsou vysoce citlivé, nejsou konzistentně reprodukovatelné a mají nevhodné filtrační a sušící vlastnosti velkovýrobní produkce. Pro získání stabilního produktu je žádoucí méně kroků než v případě předchozích metod za použití způsobu, který je snadno reprodukovatelný a je upravítelný pro velkovýrobu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové způsoby přípravy vápenatých solí statinu majících obecný vzorec:
OH 0H 0
Ca'
2+
2:
kde R reprezentuje organic radikál, přičemž u tohoto způsobu se esterový derivát statinu zvolený z množiny sestávající z:
OR2 ÓR3 0
OR,
01-2690-03-Če •4 4· 04 · • * ♦ * * 4 4 M · ·· 4 · 494 •4 9 9 4 4 4 4 49444 * · · · 9 9 *· * · 9 4 0
kontaktuje s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého, přičemž Rx znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a
R2, R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, nebo stejnou nebo různou hydrolyzovatelnou ochrannou skupinu, nebo R2 a R3, tvoří společně s atomem kyslíku, na který je navázán, hydrolyzovatelnou cyklickou ochrannou skupinu.
Reakci lze provádět za přítomnosti nebo za absence katalyzátoru fázového přenosu. Výhodnými katalyzátory fázového přenosu jsou kvarterní amoniové soli, například tetrabutylamoniumbromid (TBAB) a triethylbenzylamoniumchlorid (TEBA). Pro urychlení reakce je výhodný ohřev reakční směsi.
Výhodnými statiny jsou atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin a simvastatin. U výhodného provedení znamenají R2, R3 a R4 atom vodíku. Každý z R2, R3 nebo R4 může rovněž znamenat stejnou nebo odlišnou ochrannou skupinu, která se následně hydrolyzuje použitím hydroxidu vápenatého v jednom kroku společně s hydrolýzou esterové skupiny, tj . —COORi, nebo se hydrolyzuje za použití kyselinového katalyzátoru a následně hydrolýzou esterové skupiny — COOR].. Výhodnými ochrannými skupinami jsou silylové skupiny, například trialkylsilylová skupina, které lze hydrolyzovat hydroxidem vápenatým, a acetonid, který lze hydrolyzovat kyselinovým ·* * • · • · ♦ · ♦ ♦ · · » · · ♦♦· · « · «Μ
01-2690-03-Če • · katalyzátorem. Acetonid tvoří cyklickou hydrolyzovatelnou ochrannou skupinu, tj. dioxan.
V dalším aspektu vynález poskytuje způsoby přípravy vápenaté soli statinu mající obecný vzorec:
OH kde R reprezentuje organický radikál, přičemž při provádění tohoto způsobu se:
hydroxid vápenatý a výše popsaný esterový derivát statinu přidají do směsi vody a alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, směs se ohřeje, vápenatá sůl statinu se vysráží a vápenatá sůl se separuje.
Vytvoření esteru je známým způsobem ochrany skupiny odvozené od karboxylové kyseliny a maskování jejího kyselinového protonu. Green, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesa 3. ed., chapter 5 (John Wiley & Sons: New York 1999) („Greene & Wuts). Obecně je rovněž známo, že karboxylové kyseliny, které byly chráněny jako estery, lze zbavit ochrany hydrolýzou esteru silnou bází. Id. at 377-78.
Hydroxid sodný je silná báze s disociační konstantou 6,37 (pKb=-0,80), Handbook of Chemistry a Physics 81. ed. 8-45 (CRC Press: Boča Raton 2000-01) , a jeho použití jako reakčního činidla pro odstranění ochrany esterem chráněných karboxylových kyselin je popsáno v dosavadním stavu techniky. Green & Wuts, p. 377. Hydroxid vápenatý (Ca(OH)2), s první disociační konstantou 3,74-10‘3 (pKb=2,43) a druhou disociační konstantou 4.0-10'2
01-2690-03-Če • · ·«·· ·»· · « (pKb=l,40), je mnohem slabší bází než hydroxid sodný. Handbook of Chemistry a Physics 63. ed. D-170 (CRC Press: Boča Raton 1983).
Hydroxid vápenatý není na seznamu reakčních činidel, která se používají pro hydrolýzu esterů ve známém přehledu transformací funkčních skupin při organických syntézách. Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations 2. ed., Séction NITRILES, CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES, Subsect. 9.17, pp. 1959-68 (Wiley-VCH: New York 1999). Použití jako reakční činidlo pro odstraňování ochrany esterem chráněných karboxylových kyselin není popsáno ve známé knize odkazující na metody ochrany a odstraňování ochrany organických funkčních skupin. Greene & Wuts. pp. 377-79. Ve skutečnosti patent US 5 273 995 varuje proti použití přebytku hydroxidu sodného při přípravě sodné soli, protože by mohl být překážkou tvorby hydroxidu vápenatého v případě, pozdějšího přidávání chloridu vápenatého do roztoku sodné soli. Nezdá se pravděpodobné, že by esterem chráněné formy statinů, například atorvastatin, mohly být převedeny přímo na příslušné hemivápenaté soli, jakou je například hemivápenatá sůl atorvastatinu, bez předchozího ošetření esteru silnou bází, jakou je například hydroxid sodný, který je hydrolyzuje, a následného vytěsnění sodných iontů uvedením sodné soli do kontaktu s vápenatou solí, jakou je například chlorid vápenatý nebo octan vápenatý.
Jak je zde uvedeno „esterový derivát je sloučenina získaná nahrazením hydroxylového protonu ve skupině karboxylové kyseliny u formy státinu s otevřeným kruhem nebo u formy statinu s dihydroxykyselinou substituentem navázaným na hydroxylový atom kyslíku přes atom uhlíku. Takové esterové deriváty zahrnují např. sloučeniny, ve kterých je substituentem navázaným na hydroxylový kyslík
01-2690-03-Če • · • · · · karboxylové kyseliny alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku. Esterovým derivátem použitým pro konverzi může být směs derivátů obsahující různé estery. Například lze k ethanolu přidat methylesterový derivát, přičemž výsledkem je konverze části methylesterů na ethylestery. Esterový derivát státinu lze připravit v daném oboru známými způsoby nebo jej lze zakoupit z komerčních zdrojů. Esterový derivát rovněž zahrnuje laktonovou formu státinu nebo formu statinu s uzavřeným kruhem. Laktonová forma je cyklický ester, ve kterém je esterová skupina statinu zabudována do kruhu. Směs esterových derivátů rovněž zahrnuje směs statinů s otevřeným a uzavřeným kruhem.
Vynález se týká statinu majícího obecný vzorec:
OH OH O
kde je organický radikál R navázán na skupinu diolpentanové kyseliny. Tyto statiny zahrnují, např. pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin, atorvastatin, výhodné.
lovastatin a rosuvastatin, simvastatin. pitavastatin a rosuvastatin,
Z nich jsou simvastatin
R označuje organický radikál, který je navázán na skupinu diolpentanové kyseliny. V závislosti na konkrétním statinu může R radikál znamenat:
pravastatin: 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8 -(2-methyl—1-oxobutoxy)-1-naftalenethylový radikál;
fluvastatin: 3-(4-fluorfenyl)-1-(1-methylethyl)-lH-indol-2-yl]ethylenový radikál;
01-2690-03-Če • · ·· * • · · • · · · • ····· « · · ·· ♦ cerivastatin: 4-(4-fluorfenyl)-5-methoxymethyl)-2,6-bis(1-methylethyl)-3-pyridinylethylenový radikál;
atorvastatin: 2-(4-fluorfenyl)-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -IH-pyrrolethylový radikál;
rosuvastatin: [4- (4-fluorfenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]ethylenový radikál;
pitavastatin: [4'-(4-fluorfenyl)-21-cyklopropylchinolin-3'-yl]ethylenový radikál.
R radikálem může být rovněž forma radikálu s otevřeným kruhem, tj. dihydroxykyselina, simvastatinu nebo lovastatinu. Tyto formy s otevřeným kruhem mají rovněž skupinu diolpentanové kyseliny. Výrazy simvastatin a lovastatin, jak jsou zde použity zahrnují jak laktonovou formu, tak formu s otevřeným kruhem. Pokud je statinem simvastatin nebo lovastatin, potom je R radikálem:
simvastatin.· 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-2,6-dimethyl- 8- (2,2-dimethyl-1—oxobutoxy)-1-naftalenethylový radikál.
lovastatin: 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-2,6-dimethyl-1-8-(2-methyl -1-oxobutoxy)-1-naftalenethylový radikál.
Vápenatou sůl těchto a dalších statinů lze připravit způsoby podle vynálezu tak, že organický radikál navázaný na skupinu diolpentanové kyseliny nebo odpovídající lakton, definuje sloučeninu, kterou je statin, tj. sloučenina která inhibuje 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A („HMG-CoA) reduktázový enzym. Viz například WO 00/53566. Význam R by tedy neměl být omezen pouze na organický radikál navázaný na skupinu diolpentanové kyseliny nebo na odpovídající laktonové statiny výslovně zde popsané nebo uvedené v * · • ·
01-2690-03-Če ··»· příkladech. Do rozsahu vynálezu spadají všechny hydráty, solváty a bezvodé formy vápenaté soli a další polymorfní formy, krystalické nebo amorfní, těchto statinů.
Vynález ilustruje přípravu vápenaté soli těchto statinů například na přípravě hemivápenaté soli atorvastatinu. Pokud jde o skutečnost, že předmět vynálezu spočívající v přípravě hemivápenaté soli atorvastatinu se liší od přípravy dalšího statinů, je odborníkovi v daném oboru zřejmé, že atorvastatin je použit pouze pro ilustrativní účely; a že různé aspekty při přípravě hemivápenaté soli atorvastatinu lze snadno modifikovat pro přípravu dalších statinů přičemž tyto modifikace budou rovněž spadat do rozsahu vynálezu.
Vynález poskytuje způsoby přípravy hemivápenaté soli statinů převedením esterového derivátu statinů obecného vzorce:
kde R reprezentuje organický radikál a Rx znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, na odpovídající hemivápenatou sůl mající obecný vzorec:
01-2690-03-Če í OH OH O
• Ca
2+
uvedením esterového derivátu do kontaktu s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého. Výraz „dostatečné množství, jak je zde použit, označuje množství hydroxidu vápenatého, které dostatečně převede esterový derivát na odpovídající hemivápenatou sůl. Výrazem „dostatečně převede, jak je zde použit, je míněno množství, které je větší než přibližně 50 % (molárních) , výhodně větší než přibližně 70 %, a výhodněji větší než přibližně 90 %, esterového derivátu statinu se převede na odpovídající hemivápenatou sůl. Nejvýhodněji se větší než přibližně 95 % esterového derivátu statinu převede na odpovídající hemivápenatou sůl.
Neočekávanou výhodou tohoto způsobu je skutečnost, že hydroxid vápenatý plní dvě role. Funguje jako bazický katalyzátor pro hydrolýzu esteru a dodává vápenaté ionty pro vytvoření hemivápenaté soli. Další významnou praktickou výhodou tohoto způsobu je skutečnost, že množství hydroxidu vápenatého nemusí být tak přísně kontrolováno jako množství hydroxidu sodného a chloridu vápenatého/acetátu, která se používají v rámci jiných postupů, které na rozdíl od způsobu podle vynálezu, zahrnují postupný způsob hydrolyzace esterového derivátu NaOH a následně vytěsnění sodných iontů vápenatými ionty.
Esterový derivát statinu lze poskytnout v čisté formě nebo ve směsi s dalšími esterovými deriváty statinu. Esterový derivát statinu, případně ve směsi s dalšími esterovými deriváty statinu, se rozpustí nebo suspenduje «« • · · «
• · # · « ·· «
01-2690-03-Če »♦ ·« • » · · • · · · • * ··* • · · • · · • · · » * ····· • · · výhodně ve smíšeném rozpouštědle obsahujícím alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku a vodu. Výhodnými alkoholy jsou ethanol a isopropylalkohol („IPA) a výhodná rozpouštědlová směs obsahuje přibližně 5 % až přibližně 15 % vody v ethanolu nebo IPA, výhodněji přibližně 10 % vody a přibližně 90 % ethanolu (obj./obj.) nebo IPA. Zda-li se esterový derivát statin rozpustí ve smíšeném rozpouštědle, závisí na takových faktorech, jakými jsou například volba alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, zastoupení vody, teplota a čistota esterového derivátu statinu. Hydroxid vápenatý se následně suspenduje v rozpouštědle a bazická hydrolyzační reakční směs se udržuje, dokud se esterový derivát nespotřebuje. Spotřebu esterového derivátu statinu lze monitorovat libovolným konvenčním způsobem, jakým je například TLC, HPLC a NMR. Potom, co je esterový derivát statinu spotřebován, se hemivápenatá sůl statinu izoluje z bazické hydrolyzační reakční směsi konvenčními prostředky. Přidání dalšího zdroje vápníku pro poskytnutí Ca2+ iontu hernívápenaté soli atorvastatinu není nezbytné.
Podle výhodného způsobu realizace způsobu založeného na bazické hydrolýze, se esterový derivát statinu přidává v množství dostatečném pro poskytnutí přibližně 10 mmol l'1 až přibližně 1 mol l'1 smíšeného rozpouštědla.
Výhodně, se použije přibližně 1 ekvivalent až přibližně 6 ekvivalentů hydroxidu vápenatého, vztaženo k 1 ekvivalentu esterového derivátu. Výhodněji se použije od přibližně 1 do přibližně 2 ekvivalentů.
Hydroxid vápenatý je pouze velmi omezeně rozpustný ve smíšeném rozpouštědle tvořeném alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku a vodou a pouze jeho malá část bude v roztoku dostupná pro katalytickou hydrolýzou v libovolném časovém
99
01-2690-03-Če
9
·» 9 • 9 9 • »99
9 9 9» • 9 9 ♦ * 9 okamžiku. Pro urychlení bazické hydrolýzy lze přidat katalyzátor fázového přenosu, který zvýší rozpustnost hydroxidu vápenatého. Katalyzátory fázového přenosu jsou v daném oboru známy a zahrnují například tetra-n-butylamoniumbromid („TBAB), benzyltriethylchlorid amonný („TEBA), tetra-n-butylchlorid amonný, tetra-n-butylamoniumbromid, tetra-n-butylamoniumjodid, tetra-ethylchlorid amonný, benzyltributylchlorid amonný, benzyltributylamoniumbromid, benzyltríethylamoniumbromid, tetramethylchlorid amonný a polyethylenglykol. Nejvýhodnějším katalyzátorem fázového přenosu je TBAB. Při použití by měl být katalyzátor fázového přenosu použit ve substechiometrickém množství, výhodně od přibližně 0,05 ekvivalentu do přibližně 0,25 ekvivalentů, výhodněji přibližně 0,1 ekvivalentu, vztaženo k esterovému derivátu statinu.
Za účelem urychlení reakce lze směs ohřívat až na refluxní teplotu smíšeného rozpouštědla. Výhodné teplotní rozmezí zvýšené teploty se pohybuje od přibližně 40 °C do přibližně 70 °C.
Po vyčerpání esterového derivátu statinu se hemivápenatá sůl statinu nebo její solvát izoluje z bazické hydrolyzační reakční směsi. Jako část izolované hemivápenaté soli statinu se reakční směs výhodně filtruje za účelem odstranění přebytku suspendovaného hydroxidu vápenatého. Reakční směs se výhodně filtruje za horka, čímž se brání vysrážení hemivápenaté soli statinu na filtračním koláči hydroxidu vápenatého.
Po filtraci vedoucí k odstranění suspendovaného hydroxidu vápenatého, lze hemivápenatou sůl statinu izolovat z filtrátu srážením. Podle výhodné izolační techniky se srážení hemivápenaté soli statinu z filtrátu
01-2690-03-Če
ΦΦΦ ·· · • » • · * • · ··«· ·>· • φ >
• φ φ • · < · φ •φ ·φ ·· « • · · « φφ· • · · Φ··· • · · •φ · vyvolá pozvolným přidáváním vody. Objem vody zhruba odpovídající objemu filtrátu je přidán přibližně v průběhu několika hodin. Výhodně se pozvolné přidávání vody rovněž provádí za zvýšené teploty, např. od přibližně 40 °C do přibližně 65 °C. Vysrážení hemivápenaté soli statinu pozvolným přidáním vody poskytlo hemivápenatou sůl statinu v krystalické formě a brání tvorbě želatinové sraženiny. Alternativně lze hemivápenatou sůl statinu izolovat konvenčními prostředky. Po všech nutných purifikačních krocích lze izolovanou hemivápenatou sůl statinu použít jako aktivní složku pro formulaci farmaceutického produktu.
Filtrační charakteristiky a čistotu hemivápenaté soli statinu lze dále zlepšit opětovným rozpuštěním krystalického produktu v reakční směsi tvořené vodou a alkoholem tak, že se tato směs ohřeje na teplotu dostatečnou pro rozpuštění veškeré sraženiny a získání čirého roztoku. Roztok se výhodně během několika hodin pozvolna ochladí a udržuje, výhodně při teplotě místnosti, dokud není zpozorováno vytvoření více krystalů. Po filtraci a sušení, a všech dalších případných purifikačních krocích lze hemivápenatou sůl statinu nebo jejího solvátu použít jako účinnou složku ve farmaceutickém produktu.
Statiny se někdy připravují přes meziprodukt, ve kterém jsou jedna nebo obě hydroxylové skupiny ve skupině diolpentanové kyseliny (forma otevřený-kruh) nebo hydroxylová skupina laktonu (forma uzavřený-kruh) chráněné prostřednictvím hydrolyzovatelné ochranné skupiny a karboxylová skupina je chráněná přes ester derivát, jak je popsáno výše. Například patent US 5 260 440, zabudovaný zde formou odkazu, používá během syntézy rosuvastatinu silylovou ochrannou skupinu. Patenty US 6 002 021 a US 4 444 784, zabudované zde formou odkazu, používají během syntézy • · · • · · · • ····· • · ·
01-2690-03-Ce
···· · • · · · · * · · ··· · · • · · · ·· simvastatinu silylovou ochrannou skupinu. Brower, P. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2279-82 a Baumann, K. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-2284, zabudované zde formou odkazu, připravují atorvastatin přes dioxanový meziprodukt, který má acetonidovou ochrannou skupinu, tj. R2 a R3, tvoří společně s atomem kyslíku, na kterém jsou navázány, hydrolyzovatelnou cyklickou ochrannou skupinu.
Tyto sloučeniny, označované zde jako „chráněné esterové deriváty statinú lze převádět podle vynálezu na odpovídající hemivápenatou sůl. V dalším provedení se tedy vynález týká způsobů přípravy vápenaté soli statinu majícího obecný vzorec:
OH kde R reprezentuje organický radikál, který zahrnuje uvedení esteru derivátu statinu zvoleného z množiny sestávající z:
or2 ór3 ó
R,0
R do kontaktu s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého, přičemž Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
01-2690 - 03-Če • · · · · · ···· • · · · · ··· · · · ···· • · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· · a R2, R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku nebo stejnou nebo různou hydrolyzovatelnou ochrannou skupinu, nebo R2 a R3, tvoří společně s atomem kyslíku, na kterém jsou navázány, hydrolyzovatelnou cyklickou ochrannou skupinu. Použitá ochranná skupina je za kyselinových nebo bazických podmínek výhodně hydrolyzovatelná. Výhodné ochranné skupiny R2, R3 a R4 podle tohoto provedení vynálezu zahrnují například silylové skupiny, přičemž výhodnější jsou trialkylsilylová a alkyldiarylsilylová skupina a nejvýhodnější je terč.butyldimethylsilylová skupina; a, cyklickou ochrannou skupinou, tvořenou například R2 a R3, je například dioxanová skupina.
Patent US 6 294 680, zabudovaný zde formou odkazu, popisuje další ochrannou skupinou použitou při syntéze statinů, zejména simvastatinu. Popsané cyklické ochranné skupiny zahrnují dioxan, cyklický sulfát, cyklický fosfát nebo boryliden, které jsou případně substituované alkylovou a arylovou skupinou. Další ochranné skupiny zahrnující kyselinu borovou jsou popsány ve WO 95/13283, zabudovaném zde formou odkazu, a esterifikace anhydridem kyseliny octové je popsána v patentu US 5 159 104, zabudovaném zde formou odkazu. Patent US 6 100 407, zabudovaný zde formou odkazu, popisuje další ochranné skupiny. Ochranné skupiny popsané v těchto dokumentech lze použít podle vynálezu.
Překvapivě se zjistilo, že silylovou skupinu lze hydrolyzovat a odstranit uvedením do kontaktu s hydroxidem vápenatým. Použití silylové skupiny tedy umožňuje provést odstranění ochranné skupiny a konverzi esteru na vápenatou sůl v jediném kroku, a to ve stejném rozpouštědle. Použití hydroxidu vápenatého eliminuje potřebu separačního kroku při kyselinové hydrolýze silylové ochranné skupiny například halogenovodíkem, jakým je například fluorovodík,
01-2690-03-Ce • · ···· · · · · • · · · ··· · · · ···· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· * jehož účelem je odstranění ochranné skupiny, který vyžadují způsoby podle patentu US 5 260 440 a patentu US 4 444 784. Způsob podle vynálezu lze tedy aplikovat na libovolný statin se silylovou nebo další ochrannou skupinou R2, R3 a R4 schopnou hydrolýzy hydroxidem vápenatým. Chráněný rosuvastatin popsaný v patentu US 5 260 440 lze např. použít s modifikací redukujícího ketonu za získání vodíku jako R2. Rovněž lze použít silylovou skupinou chráněný simvastatin popsaný v patentech US 4 444 784 a US 6 002 021.
Některé z ochranných skupin se nejlépe hydrolyzují za kyselinových podmínek. Před uvedením esterového derivátu chráněného statinu do kontaktu s hydroxidem vápenatým se tedy přidá kyselinový katalyzátor, což vede k hydrolýze ochranné skupiny. Příklady takových kyselinových katalyzátorů zahrnují kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu p-toluensulfonovou, bromid zinečnatý a kyselinu chlorovodíkovou nebo další halogenovodík, přičemž výhodné jsou kyselina octová a kyselina chlorovodíková. Výsledný diolester se následně převede na vápenatou sůl uvedením do kontaktu s hydroxidem vápenatým. Tento způsob lze rovněž provádět v jediné nádobě. Diolester se připraví výše popsaným způsobem a následně uvede do reakce s hydroxidem vápenatým za vzniku hernívápenaté soli atorvastatinu ve stejné nádobě bez změny rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je směs vody a alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodným alkoholem je ethanol. Výhodnou pH hodnotou pro reakci je nižší hodnota než přibližně 3, výhodněji nižší než přibližně 1.
Výhodnou ochrannou skupinou, která se odstraní pomocí kyselinového katalyzátoru, je acetonid, tj. sloučenina, ve které diol tvoří cyklickou hydrolyzovatelnou ochrannou skupinu, tj . dioxan. Výhodně se veškerý aceton vytvořený ·· · ·· ·* ·· ·
01-2690-03-Če • · ···· · ♦ · · • · · · · ··· · · ····· • · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· · během reakce acetonidu s kyselinovým katalyzátorem odstraní, např. odpařováním za sníženého tlaku.
Nyní bude popsán způsob realizovaný v jediné nádobě za použití kyselinového katalyzátoru:
Farmaceutické kompozice lze připravit jako léčiva, která jsou určena pro orální, parenterální, rektální, transdermální, bukální nebo nazální podání. Vhodné formy pro orální podání zahrnují tablety, lisované nebo potahované pilulky, dražé, tobolky, tvrdé nebo želatinové kapsle, sublinguální tablety, sirupy a suspenze. Vhodné formy pro parenterální podání zahrnují vodné nebo bezvodé roztoky nebo emulze, zatímco vhodné formy pro rektální podání zahrnují čípky s hydrofilním nebo hydrofóbním vehikulem. Pro topické podání vynález poskytuje vhodné v daném oboru známé transdermální dopravní systémy, a pro
01-2690-03-Če • · · ····· · · · · nazální dopravu poskytuje vhodné v daném oboru známé aerosolové dopravní systémy.
Farmaceutické hemivápenatou sůl vynálezu obsahují hemivápenatou sůl sůl rosuvastatinu, hemikompozice podle statinu, zejména atorvastatinu, hemivápenatou vápenatou sůl pitavastatinu, hemivápenatou sůl simvastatinu a hemivápenatou sůl lovastatinu. Kromě účinné složky(složek) mohou farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahovat jeden nebo více excipientů. Volbu vhodných excipientů a množství pro použití může snadno určit osoba se zkušenostmi ve formulacích farmaceutických kompozic na základě zkušeností a zvážení standardních postupů a na základě referenčních prací v dané oblasti
Patent poslední
American
US 6 316 460, zabudovaný zde formou odkazu, a vydání Handbook of Pharmaceutic Excipients, Pharmaceutic Association, lze použít jako vodítko. Jako vodítko lze rovněž použít dávkování a formulaci LIPITORu (hemivápenatá sůl atorvastatinu) a dalších farmaceutik.
Příklady provedení vynálezu
Obecně
Není-li stanoveno jinak, byla reakční činidla použita ve stavu, ve kterém byla získána.
Ester kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,δ-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-terc.butylheptanové (dioxan 2, Rx=terč.butyl) se připravil kondenzační reakcí mezi odpovídajícím diketonem a odpovídajícím chirálním aminem vedoucí k vytvoření pyrrolového kruhu. Rovněž jej lze připravit známými metodami.
01-2690-03-Če • · • 99999 • · · · · ·· · · ·
Brower, P. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2279-82; Baumann,
K. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-84. Ke stanovení složení směsí získaných při kyselinové hydrolýze v příkladech se použily následující HPLC podmínky: Waters Spherisorb S3 ODS1 (7,6 x 100 mm), 70:30 acetonitril: voda, 0,6 ml •min'1, 2 0μ1 vzorek, UV detekce γ = 254.
Příklad 1
Příprava vápenaté soli atorvastatinu z esterového derivátu dioxanu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se ester kyseliny [R-(R*,R*)]-2 -(4-fluorfenyl)-β,b-dioxan-5-(1-methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -lH-pyrrol-l- terc.butylheptanové (2,0 g) suspendoval v 80% vodném roztoku kyseliny octové (50 ml). Směs se míchala při teplotě místnosti přibližně 20 h dokud se nezískal čirý roztok. Čirý roztok se odpařil do sucha a stopová množství kyseliny octové se odstranila azeotropní destilací s toluenem (3 x 50 ml), čímž se získal prášek.
Výše získaný prášek (200 mg, 0,32·10~3 mol) se rozpustil v ethanolu (8 ml), do kterého se přidal nasycený roztok hydroxidu vápenatého (8 ml) obsahující tetrabutylamoniumbromid (10 mg). Směs se míchala a ohřívala na teplotu přibližně 45 °C po dobu přibližně 24 h. Přidal se další nasycený roztok hydroxidu vápenatého (4 ml) . Přibližně po 20 min míchání při teplotě místnosti byla reakce kompletní. Čistota výsledného produktu se analyzovala pomocí HPLC. Bílá sraženina se odfiltrovala za vakua a sušila při teplotě přibližně 65 °C přibližně 18 h. Po
01-2690-03-Če ···· vysušení se získal 77% výtěžek vápenaté soli atorvastatinu (142 mg).
Příklad 2
Příprava vápenaté soli atorvastatinu z esterového derivátu dioxanu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se ester kyseliny [H- (R*, R*} ] -2- (4-fluorfenyl) -β,S-dioxan-5- (1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1-terč.butylheptanové (10,0 g, 15,29·10'3 mmol) suspendoval v 80% vodném roztoku kyseliny octové (150 ml) . Směs se míchala přes noc při teplotě místnosti, dokud se nezískal čirý roztok. Čirý roztok se odpařil a stopová množství kyseliny octové se odstranila azeotropní destilací s toluenem (3 x 100 ml), čímž se získal olejový produkt obsahující toluen.
Olejový produkt se zavedl do směsi ethanolu (100 ml) a vody (20 ml) . Přidala se směs hydroxidu vápenatého (5.5 ekviv. , 6.22 g, 84.0 103 mmol) a 5% (hmotn./hmotn.
esterového derivátu dioxanu) tetrabutylamoniumbromidu (0,46 g). Směs se ohřívala na teplotu přibližně 45 °C přibližně 3 h, dokud nebyla reakce kompletní. Ještě horká směs se přefiltrovala za vakua ve snaze odstranit přebytek hydroxidu vápenatého. Směs se následně ochladila na teplotu místnosti a potom se za míchání přidala voda (2 00 ml) . Po přibližně 20 min míchání při teplotě místnosti byla reakce kompletní. Čistota výsledného produktu se analyzovala pomocí HPLC. Bílá sraženina se přefiltrovala za vakua a sušila při teplotě přibližně 65 °C přibližně 18 h. Po
01-2690 - 03-Če φφφ φ φ • φ φφφφ vysušení se získal 84% výtěžek vápenaté soli atorvastatinu (7,44 g).
Příklad 3
Příprava atorvastatin laktonu z esterového derivátu dioxanu
V baňce vybavené magnetickým míchadlem se ester kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,č-dioxan-5-(1-methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -lJí-pyrrol-1- terč. butylheptanové (0,5 g, 0,76·10'3 mmol) rozpustil v 1:1 směsi kyseliny trifluoroctové a tetrahydrofuranu (4 ml) v přítomnosti katalytického množství vody. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti přibližně 24 h. Získaný roztok se odpařil a stopová množství kyseliny trifluoroctové se odstranila azeotropní destilací etherem (3 x 10 ml) . Získala se bílá pevná látka (0,3 g) . Analýza HPLC ukázala, že bílá pevná látka je tvořena směsí atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 40:60.
Příklad 4
Příprava laktonu atorvastatinu z esterového derivátu dioxanu
V baňce vybavené magnetickým míchadlem se ester kyseliny [R- (R*, R*) ] -2- (4-f luorfenyl) -β,č-dioxan-5- (1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-l-terč.butylheptanové (0,2 g, 0,30· 10'3 mmol) a bromid zinečnatý (3,5 ekviv., 1,07·10'3 mol) rozpustily v dichlormethanu (5 ml) . Reakční směs se míchala při teplotě místnosti přibližně 24 h. Přidala se voda (30 ml) a směs se míchala
01-2690-03-Če • · · · · · ··»· • · ·· · ····· ····· • · · · ···· ·· · · ··· ·· ·· ·· * přibližně 3 h. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml) , zatímco organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a přefiltrovala. Organická vrstva se následně odpařila za sníženého tlaku, čímž se získal výsledný produkt (150 mg) . Analýza HPLC ukázala, že výsledným produktem je směs atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 57:43.
Příklad 5
Příprava laktonu atorvastatinu z esterového derivátu dioxanu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se ester kyseliny [B- (2?*, B*) ] -2- (4-f luor fenyl) -β, δ -dioxan-5- (1-methylethyl)-3-fenyl-4- [ (fenylamino)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-1-terč.butylheptanové (0,2 g) suspendoval v 90% vodném roztoku kyseliny octové (4 ml). Směs se míchala při teplotě přibližně 50 °C přibližně 5 dnů. Výsledný roztok se odpařil do sucha a stopová množství kyseliny octové se odstranila azeotropní destilací s toluenem (3x15 ml), čímž se získal prášek. Analýza HPLC ukázala, že produktem byla směs atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 54:46.
01-2690-03-Če
Příklad 6
Příprava laktonu atorvastatinu z esterového dioxanu derivátu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se 3% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a ester kyseliny [P-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-β,S-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbony1]-lH-pyrrol-1-terc.butylheptanové (0,2 g) rozpustily v methanolu (2 ml) . Směs se míchala při teplotě přibližně 110 °C přibližně 4 h a následně se míchala přes noc při teplotě místnosti. Výsledný roztok se odpařil do sucha, čímž se získal prášek. Analýza HPLC ukázala, že práškem byla směs atorvastatinu a laktonu atorvastatinu v poměru 54:46.
Příklad 7
Příprava vápenaté formy rosuvastatinu z esterového derivátu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se methyl
7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-(3P,5S)-dihydroxy-(£)-6-heptenoát rozpustil v ethanolu, do kterého se přidal nasycený roztok hydroxidu vápenatého obsahující 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se míchala a ohřívala na teplotu přibližně 45 °C přibližně 24 h. Přidal se další nasycený roztok hydroxidu vápenatého. Po přibližně 20 min míchání při teplotě místnosti byla reakce kompletní a získala se vápenatá sůl rosuvastatinu.
• 9 « ·· ·· 9· 9
01-2690-03-Če
9 9 9 9 9 9999 • · · 9 · 999 9 9 · 999 • 9 99 «999 • 9·· ··· ·9 ·9 99 9
Příklad 8
Příprava vápenaté formy rosuvastatinu z esterového derivátu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se methyl 7- [4- (4-fluorfenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-77-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-(3P,5S)-dihydroxy-(E)-6-heptenoát umístil do směsi ethanolu a vody. Přidala se směs hydroxidu vápenatého a 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se ohřívala na teplotu přibližně 45 °C přibližně 3 h, dokud nebyla reakce kompletní. Ještě horká směs se přefiltrovala za vakua ve snaze odstranit přebytečný hydroxid vápenatý. Po přibližně 20 min míchání pří teplotě místnosti byla reakce kompletní a získala se vápenatá sůl rosuvastatinu.
Příklad 9
Příprava vápenaté formy pitavastatinu z esterového derivátu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se ethyl (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4-fluorfenyl)-2'-cyklopropylchinolin-31-yl]hept-6-enoát rozpustí v ethanolu, do kterého se přidal nasycený roztok hydroxidu vápenatého obsahující 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamoniumbromid. Směs se míchala a ohřívala na teplotu přibližně 45 °C přibližně 24 h. Přidal se další nasycený roztok hydroxidu vápenatého. Po přibližně 20 min míchání při teplotě místnosti byla reakce kompletní a získala se vápenatá sůl pitavastatinu.
01-2690-03-Če • · ·© ♦ · ·· ·· · * « * · * ♦ • · · · · · © • 9 9999 · ©·· • · · · ·
Příklad 10
Příprava vápenaté formy pitavastatinu z esterového derivátu
V baňce opatřené magnetickým míchadlem se ethyl (E)-3,5-dihydroxy-7- [4'-(4-fluorfenyl)-21-cyklopropylchinolin-3'-yl]—hept-6-enoát umístil do směsi ethanolu a vody. Přidala se směs hydroxidu vápenatého a 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se ohřívala na teplotu přibližně 45 °C přibližně 3 h, dokud nebyla reakce kompletní. Ještě horká směs se přefiltrovala za vakua ve snaze odstranit hydroxid vápenatý. Směs se následně ochladila na teplotu místnosti, načež se za míchání přidala voda. Přibližně po 20 min míchání při teplotě místnosti byla reakce kompletní a získala se vápenatá sůl pitavastatinu.
Je třeba uvést, že výše uvedené příklady provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Příklady nezahrnují detailní popis konvenčních metod, které jsou odborníkům v daném oboru známy a jsou popsány v nespočtu publikací. Obsahy všech zde zmíněných dokumentů jsou zde zabudovány formou odkazů.
PV
01-2690-03-Če
• · · • to ·· ·· to
• • • • · to • · • to
• • • · • to·» ·· · • ••to
• • • · · • · •
···· • to · ·· · · • · •

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ
    1. Způsob přípravy vápenaté vzorec:
    NÁROKY soli statinu mající obecný
    OH OH O kde R reprezentuje organický radikál, vyznačující se tím, že se esterový derivát statinu zvolený z množiny sestávající z:
    uvede do kontaktu s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého, kde
    Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
    R2, R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku nebo stejnou nebo různou hydrolyzovatelnou ochrannou skupinu,
    01-2690-03-Če ·· · ·· ·« ·· · «♦·· »»«· ««· • · *··· ·*·· » · ·· ··*·.· · ♦ ·»· • · « · ···* ···· ··· »· ·♦ ·· · nebo R2 a R3/ tvoří společně s atomem kyslíku, na který je navázán, hydrolyzovatelnou cyklickou ochrannou skupinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R znamená organický radikál odvozený od statinu zvoleného z množiny sestávající z pravastatinu, fluvastatinu, cerivastatinu, atorvastatinu, rosuvastatinu, pitavastatinu, simvastatinu a lovastatinu.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se statin zvolí z množiny sestávající z atorvastatinu, rosuvastatinu, pitavastatinu a simvastatinu.
    4. Způsob podle nároku statinem je rosuvastatin. 3, vyznačuj ící se tím. že 5. Způsob podle nároku statinem je pitavastatin. 3, vyznačuj ící se tím, že 6. Způsob podle nároku statinem je simvastatin. 3, vyznačuj ící se tím, že 7. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že
    statinem je atorvastatin.
    01-2690-03-Če • · * · · · · > · · t * > · · ♦ · · ··· · · · ···· • · · o ··· · ·
    8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí ve směsi vody a alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.
    9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedení do kontaktu provádí za zvýšené teploty.
    10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedení do kontaktu provádí v přítomnosti katalyzátor fázového přenosu.
    11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok izolace vápenaté soli statinu.
    12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R2 i R3 znamenají atom vodíku.
    13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 znamená atom vodíku.
    14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jeden z R2 a R3 znamená trialkylsilylovou ochrannou skupinu.
    15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R4 znamená trialkylsilylovou ochrannou skupinu.
    01-2690-03-Če
    ·· · ·♦ ·* • · • • • * • · · • • • * • • • · • ··· « • • • ••1 • • • • ♦ • • • «··· • ·· ·· «· ♦ · •
    16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje předběžný krok uvedení esterového derivát, kdy má esterový derivát alespoň jednu ochrannou skupinu, do kontaktu s kyselinovým katalyzátorem za hydrolýzy ochranné skupiny.
    17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že esterový derivát má obecný vzorec:
    18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že R reprezentuje organický radikál odvozený od atorvastatinu.
    19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sůl statinů připravenou způsobem podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný excipient.
    20. Způsob přípravy vápenaté soli rosuvastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení esteru s 1 až 8 atomy uhlíku 7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxy-(E)6-heptenoátu do kontaktu s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého.
    01-2690-03-Ce • · ···· ·
    21. Způsob přípravy vápenaté soli rosuvastatinu, vyznačující se tím, že se laktonová forma rosuvastatinu uvede do kontaktu s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého.
    22. Způsob přípravy vápenaté solí pitavastatinu, vyznačující se tím, že se ester s 1 až 8 atomy uhlíku (E)-3,5-dihodroxy-7-[4'-(4-fluorofenyl)-2'-(l-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]-hept-6-enoátu uvede do kontaktu s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého.
    23. Způsob přípravy vápenaté soli pitavastatinu, vyznačující se tím, že se laktonová forma pitavastatinu uvede do kontaktu s dostatečným množstvím hydroxidu vápenatého.
    24. Způsob přípravy vápenaté soli statinu majícího obecný vzorec:
    OH OH;; O
    R.
    OH kde R reprezentuje organický radikál, zahrnuje:
    a) přidání hydroxidu vápenatého a esterového derivátu statinu zvoleného z množiny sestávající z:
    • 4 4
    9 4 4
  4. 4 4 4 ·
    4 9 9944
    4 4 4 ·· 4
    01-2690-03-Če • · • · ·
    ÓŘ2' 0Ř3 o uhlíku, přičemž
    Rx znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
    R2, R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku nebo stejnou nebo různou hydrolyzovatelnou ochrannou skupinu, nebo R2 a R3, tvoří společně s atomem kyslíku, na kterém jsou navázány, hydrolyzovatelnou cyklickou ochrannou skupinu;
    b) ohřátí směsi;
    c) vysrážení vápenaté soli statinu; a
    d) separaci vápenaté soli.
    25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R znamená organický radikál odvozený ze statinu zvoleného z množiny sestávající z pravastatinu, fluvastatinu, cerivastatinu, atorvastatinu, rosuvastatinu, pitavastatinu, simvastatinu a lovastatinu.
    • · • · « » ··«
    01-2690-03-Če ·♦♦♦
    26. Způsob podle nároku 25, vyznačující statin zvolí z množiny sestávající z rosuvastatinu, pitavastatinu a simvastatinu.
    se tím, že se atorvastatinu,
    27 . statinem Způsob podle nároku je rosuvastatin. 26, vyznačující se tím, v ze 28 . statinem Způsob podle nároku je pitavastatin. 26, vyznačuj ící se tím, že 29. statinem Způsob podle nároku je simvastatin. 26, vyznačuj ící se tím, že 30. statinem Způsob podle nároku je atorvastatin. 26, vyznačuj ící se tím, ze
    31. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R2 i R3 znamenají atom vodíku.
    32. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R4 znamená atom vodíku.
    33. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že alespoň jeden z R2 nebo R3 znamená trialkylsilylovou ochrannou skupinu.
    01-2690-03-Če
    9 9
    9999 • 9
  5. 9 99 9 9 ·* ♦*
    34. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R4 znamená trialkylsilylovou ochrannou skupinu.
    35. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že dále obsahuje předřazený krok uvedení esterového derivátu majícího alespoň jednu ochrannou skupinu, do kontaktu s kyselinovým katalyzátorem za hydrolýzy ochranné skupiny.
    36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že esterový derivát má obecný vzorec:
    37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že R znamená organický radikál odvozený od atorvastatinu.
    38. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že směsí vody a alkoholu je přibližně 5% až přibližně 20% směs vody a alkoholu (obj./obj.).
    39. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání katalyzátoru fázového přenosu do směsi v kroku (a).
    01-2690-03-Če • · ·« • · · <· ·»·· · ·« ·· ·· · • · · · · · • · · · t · · • ··· « · · ··«« • · · · · · *· ·· »· ·
    40. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se směs ohřeje na přibližně 40 °C až přibližně 70 °C.
    41. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že dále zahrnuje filtrační krok mezi kroky (b) a (c).
    42. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se vysrážení realizuje přidáním vody.
CZ2004337A 2001-08-16 2002-08-16 Způsob přípravy vápenatých solí statinů CZ2004337A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31281201P 2001-08-16 2001-08-16
US10/037,412 US6528661B2 (en) 2000-11-16 2001-10-24 Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004337A3 true CZ2004337A3 (cs) 2005-01-12

Family

ID=26714105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004337A CZ2004337A3 (cs) 2001-08-16 2002-08-16 Způsob přípravy vápenatých solí statinů

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1425287A4 (cs)
JP (2) JP4188826B2 (cs)
CN (1) CN100430405C (cs)
AU (1) AU2002324715B2 (cs)
CA (1) CA2450820C (cs)
CZ (1) CZ2004337A3 (cs)
HR (1) HRPK20040255B3 (cs)
HU (1) HUP0500616A3 (cs)
IL (2) IL160077A0 (cs)
IS (1) IS7148A (cs)
MX (1) MXPA04001451A (cs)
NO (1) NO20041082L (cs)
NZ (1) NZ529913A (cs)
PL (1) PL370407A1 (cs)
SK (1) SK1402004A3 (cs)
TR (1) TR200302281T2 (cs)
WO (1) WO2003016317A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SK7212003A3 (en) * 2000-11-16 2004-03-02 Teva Pharma Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
CA2412012C (en) 2001-11-20 2011-08-02 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage
ES2338530T3 (es) 2002-03-18 2010-05-10 Biocon Limited Inhibidores de hmg-coa reductasa amorfos del tamaño de particulas deseado.
EP1585736A2 (en) * 2002-05-21 2005-10-19 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2785954A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Crystalline forms of pitavastatin calcium
WO2004094343A1 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Biocon Limited NOVEL PROCESS FOR STEREOSELECTIVE REDUCTION OF ß-KETOESTERS
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1648866A1 (en) 2003-07-25 2006-04-26 Avecia Pharmaceuticals Limited Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
WO2005019170A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Biocon Limited Novel process for preparation of 7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1h-indol-2-yl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
EP1816126A1 (en) * 2003-08-28 2007-08-08 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
US7557238B2 (en) 2003-09-18 2009-07-07 Biocon Limited Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
CN1886383A (zh) * 2003-10-22 2006-12-27 兰贝克赛实验室有限公司 无定形罗苏伐他汀钙的制备方法
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
MY147202A (en) * 2003-11-26 2012-11-14 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
CA2546894C (en) * 2003-12-02 2009-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
TWI328006B (en) * 2003-12-26 2010-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Crystal form of quinoline compound and process for its production
CN1902194B (zh) * 2003-12-29 2011-04-20 力奇制药公司 制备非晶态(4r-顺)-6-[2-[3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-[1,3]-二噁烷-4-基-乙酸的方法
CZ200486A3 (cs) * 2004-01-16 2005-08-17 Zentiva, A.S. Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
EP1737828A1 (en) * 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
SI21745A (sl) * 2004-04-09 2005-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina
US7179916B2 (en) 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
JP2008509154A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
KR100945763B1 (ko) 2005-02-22 2010-03-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 제조 방법
CZ299215B6 (cs) * 2005-06-29 2008-05-21 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny
EP1922065A4 (en) * 2005-08-04 2009-11-11 Transform Pharmaceuticals Inc NEW FORMULATIONS WITH FENOFIBRATE AND A STATIN AND RELEVANT TREATMENT PROCESS
KR20070062996A (ko) 2005-08-16 2007-06-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정성 로수바스타틴 중간체
CN100371709C (zh) * 2005-12-12 2008-02-27 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种用液相色谱法分离测定匹伐他汀及其光学异构体的方法
ES2564250T3 (es) * 2006-05-03 2016-03-21 Msn Laboratories Private Limited Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
SI2086945T1 (sl) 2006-10-09 2016-05-31 Msn Laboratories Private Limited Novi postopek za pripravo statinov in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli
EP2022784A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin
EP2387561A4 (en) 2009-01-19 2012-07-25 Msn Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
WO2011086584A2 (en) 2010-01-18 2011-07-21 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
EP3178812A1 (en) * 2010-11-12 2017-06-14 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of pitavastatin calcium
HU229260B1 (en) * 2010-11-29 2013-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for preparation of rosuvastatin salts
CN102875504A (zh) * 2011-07-13 2013-01-16 华南理工大学 4,5,6,7-四氢普伐他汀及其盐在心血管上的用途
CN102302452B (zh) * 2011-09-14 2012-11-21 海南美大制药有限公司 匹伐他汀钙脂质体固体制剂
CN102796036B (zh) * 2012-09-12 2014-06-04 江苏阿尔法药业有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
CN103724278B (zh) * 2013-12-12 2019-03-29 江苏阿尔法药业有限公司 他汀类中间体及其衍生物的制备方法
JP6596339B2 (ja) 2014-02-06 2019-10-23 株式会社エーピーアイ コーポレーション ロスバスタチンカルシウム及びその中間体の製造方法
KR20160126700A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 미래파인켐 주식회사 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
CN105017231B (zh) * 2015-06-26 2018-01-26 上海应用技术学院 多取代吲哚类他汀含氟修饰物及其用途
CN105111173B (zh) * 2015-06-26 2017-06-23 上海应用技术学院 他汀含氟衍生物及其用途
WO2017022846A1 (ja) 2015-08-05 2017-02-09 株式会社エーピーアイ コーポレーション ピタバスタチンカルシウムの製造方法
CN111362856B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 福建海西新药创制股份有限公司 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5817443B2 (ja) * 1976-11-02 1983-04-07 三共株式会社 Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
US4857547A (en) * 1988-01-07 1989-08-15 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
SK284202B6 (sk) * 1995-07-17 2004-10-05 Warner-Lambert Company Kryštalické formy I, II a IV atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1- heptánovej, alebo jeho hydrátu, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené kryštalické formy a kryštalické formy na použitie ako liečivo
US5669156A (en) * 1996-08-28 1997-09-23 Fleetwood Systems, Inc. Can end curing system with magnetic fanning and belt conveying
NZ503982A (en) * 1997-12-12 2002-03-28 Warner Lambert Co Statin-carboxyalkylether combinations useful for treating vascular disorders and diabetes mellitus
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2000053173A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors
SK7212003A3 (en) * 2000-11-16 2004-03-02 Teva Pharma Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide
AU2007205725A1 (en) * 2000-11-30 2007-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CN1273449C (zh) * 2000-12-27 2006-09-06 特瓦制药工业有限公司 阿伐他汀的晶型
WO2003018547A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009024008A (ja) 2009-02-05
CA2450820A1 (en) 2003-02-27
NZ529913A (en) 2005-03-24
CA2450820C (en) 2011-03-15
CN1543468A (zh) 2004-11-03
SK1402004A3 (sk) 2005-01-03
HUP0500616A2 (hu) 2005-11-28
EP1425287A1 (en) 2004-06-09
CN100430405C (zh) 2008-11-05
JP2005500382A (ja) 2005-01-06
IL160077A (en) 2007-10-31
HUP0500616A3 (en) 2011-07-28
AU2002324715B2 (en) 2009-03-12
PL370407A1 (en) 2005-05-30
NO20041082L (no) 2004-03-15
WO2003016317A1 (en) 2003-02-27
EP1425287A4 (en) 2005-09-07
MXPA04001451A (es) 2005-02-17
IL160077A0 (en) 2004-06-20
HRPK20040255B3 (en) 2006-02-28
TR200302281T2 (tr) 2004-09-21
HRP20040255A2 (en) 2004-08-31
JP4188826B2 (ja) 2008-12-03
IS7148A (is) 2004-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004337A3 (cs) Způsob přípravy vápenatých solí statinů
US6777552B2 (en) Processes for preparing calcium salt forms of statins
AU2002324715A1 (en) Processes for preparing calcium salt forms of statins
US6528661B2 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
EP2024341B1 (en) Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2007132482A2 (en) Novel process for the preparation of pitavastatin and its pharmaceutically acceptable salts
AU2002232891A1 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US8470805B2 (en) Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
IE60014B1 (en) Trans-[2-(3-or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1 -yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cho lesterol synthesis
US20050159615A1 (en) Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US8497370B2 (en) Processes for preparing amine salts of sildenafil-analogues and use thereof
US7851624B2 (en) Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
EP2373609A1 (en) Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
WO2005014541A1 (en) Novel antihypercholesterolemic compound