JP4733047B2 - ロスバスタチンの特性評価のためのリファレンス・スタンダード - Google Patents

ロスバスタチンの特性評価のためのリファレンス・スタンダード Download PDF

Info

Publication number
JP4733047B2
JP4733047B2 JP2006541502A JP2006541502A JP4733047B2 JP 4733047 B2 JP4733047 B2 JP 4733047B2 JP 2006541502 A JP2006541502 A JP 2006541502A JP 2006541502 A JP2006541502 A JP 2006541502A JP 4733047 B2 JP4733047 B2 JP 4733047B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
rosuvastatin
degradation product
lactone
product
calcium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006541502A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007512354A5 (ja
JP2007512354A (ja
Inventor
フィンケルシュタイン，ニーナ
Original Assignee
テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34676616&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4733047(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド filed Critical テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド
Publication of JP2007512354A publication Critical patent/JP2007512354A/ja
Publication of JP2007512354A5 publication Critical patent/JP2007512354A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4733047B2 publication Critical patent/JP4733047B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2

Description

本発明は、ロスバスタチン分解生成物、及びロスバスタチンの分析のためのリファレンス・スタンダードとしてのこれらの使用に関する。
本願は、2003年12月2日に出願され、本明細書において、その開示が全体における引例として組み入れられている、米国仮出願第60/526,449号の利益を主張する。
スタチンは、現在、循環器疾患のリスクにおける患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の粒子濃度を低下させるための、最も治療的に有効な薬物である。従って、スタチンは、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、及び粥状動脈硬化の治療において使用される。血流中の高レベルのＬＤＬは、血液の流れを妨げ、血栓症を破裂させ、そして促進しうる、冠動脈病変の形成に結び付けられてきた。Goodman 及び Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 879頁(9th Ed. 1996)。
スタチンは、競合的に、３−ヒトロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａ（「ＨＭＧ−ＣｏＡ」）レダクターゼ酵素を阻害することにより、ヒトにおけるコレステロール生合成を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、ＨＭＧのメバロン酸への変換を触媒し、これはコレステロールの生合成における律速段階である。コレステロールの減少した産生は、ＬＤＬレセプターの数の増加、及び血流中のＬＤＬ粒子の濃度に対応する低下を生じる。血流中のＬＤＬレベルの低下は、冠動脈疾患のリスクを減少させる。J. A. M. A. 1984, 251, 351-74。
現在入手可能なスタチンは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、及びアトルバスタチンを含む。ロバスタチン（米国特許第4,231,938号に開示されている）、及びシムバスタチン（米国特許第4,444,784号に開示されている）は、ラクトン形態において投与される。吸収後、ラクトン環は、化学的又は酵素的加水分解により肝臓中で開環し、そして活性ヒドロキシ酸が産生する。プラバスタチン（米国特許第4,346,227号に開示されている）は、ナトリウム塩として投与される。フルバスタチン（米国特許第4,739,073号に開示されている）、及びセリバスタチン（米国特許第5,006,530号及び第5,177,080号に開示されている）もまた、ナトリウム塩として投与され、ヘキサヒドロナフタレン環を含む当該クラスの殺真菌誘導体と部分的に構造的に異なる、全合成化合物である。アトルバスタチン及び２つの新規な「スーパースタチン」、ロスバスタチン及びピタバスタチン、はカルシウム塩として投与される。
ロスバスタチンカルシウム（モノカルシウム ビス（＋）７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノピリミジン）−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテノアート）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、抗高脂血症の１日１回の経口処置のために、Sionogi により開発された(Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000）。ロスバスタチンカルシウムは、スーパースタチンであり、最初に産生した薬物よりも小さなＬＤＬ−コレステロール及びより有効なトリグリセリドとなりうる。ロスバスタチンカルシウムは、以下の化学式を有する：
Figure 0004733047
 ロスバスタチンカルシウムは、哺乳類、例えば、ヒトの治療のためにＣＲＥＳＴＯＲの名称で市販されている。ＣＲＥＳＴＯＲの製造者によれば、それは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇの一日量において投与される。低い攻撃性のＬＤＬ−Ｃの低下を必要とする患者、又は筋疾患のための前処理因子を有する患者のために、５ｍｇの投与量が推奨されるが、平均的な患者には１０ｍｇの投与量、顕著な高コレステロール血症及び攻撃的な脂質標的（＞１９０ｍｇ／ｄＬ）を伴う患者には２０ｍｇの投与量、及び低用量に応答性でない患者には４０ｍｇの投与量が推奨される。
米国特許第5,260,440号は、ロスバスタチン、そのカルシウム塩（２：１）、及びそのラクトン形態を開示し、要求する。’440特許のプロセスは、還流温度下においてアセトニトリル中で、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルバルデヒドとメチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデン ヘキサナートを反応させることによりロスバスタチンを調製する。それからロスバスタチンのメチルエステルを得るために、当該シリル基を、ＴＨＦ中フッ化水素で切断し、続いてＮａＢＨ4とジエチルメトキシボランで還元する。
それから上記エステルを、水酸化ナトリウムで室温においてエタノール中で加水分解し、続いてエタノールを除去し、そしてエーテルを添加し、ロスバスタチンのナトリウム塩を得る。当該ナトリウム塩を水に溶解し、そして窒素雰囲気下に維持する。それから塩化カルシウムを当該溶液に添加し、ロスバスタチンカルシウム（２：１）の沈殿が生じる。当該中間体の調製プロセスは、引例により本明細書に組み入れられている’440特許に開示されている。
米国特許第6,316,460号は、ロスバスタチンの医薬組成物を開示する。当該医薬組成物はロスバスタチン、又はその塩、及び多価の三塩基性リン酸塩を含む。
稀に、上記反応の生成混合物は、医薬スタンダードとして十分に純粋な単一の化合物である。当該反応の副生成物及び副産物、並びに反応において使用した補助試薬は、大抵の場合存在するであろう。生成混合物に含まれるロスバスタチンの活性医薬成分（「ＡＰＩ」）へのプロセスにおける一定の段階において、当該ロスバスタチンは、医薬製品における使用のための連続的なプロセス又は最終的に適当であるかを決定するために、典型的にはＨＰＬＣ又はＧＣ分析により純度を分析しなければならない。当該ロスバスタチンは完全に純粋である必要はない。完全な純度は、達成することが不可能な理論的な理想である。むしろ、純度スタンダードは、不純物の存在により、臨床的な使用のために安全性が低いＡＰＩが産生されないことを確認するために意図される。米国において、食品医薬品局ガイドラインは、いくつかの不純物を０．１％以下に制限することを奨励している。
一般的に、副生成物、副産物、及び調整剤（集団的に「不純物」）は、分光学的に、及び他の物理的方法により同定され、それから当該不純物は、クロマトグラム（又はＴＣＬプレート上のスポット）中のピーク位置に関係する(Strobel p. 953) (Strobel, H. A.; Heineman, W. R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)) 。その後、当該不純物はクロマトグラム中の位置により同定され、これは「保持時間」として知られる、カラムにおける試料の注入と検出器を通る特定の成分の溶出時間として慣習的に測定される。当該時間は、機器の状態及び多くの他の要因に基づき毎日変化する。不純物の正確な同定においてこのような変化が有する影響を軽減するために、実施者は不純物を同定するための「相対的保持時間」（「ＲＲＴ」）を使用する(Strobel p. 922)。不純物のＲＲＴはいくつかのリファレンス・マーカーの保持時間により分けられたその保持時間である。理論においては、ロスバスタチンそれ自体がリファレンス・マーカーとして使用することができるが、実際的な問題として、それは非常に圧倒的な割合で存在するために、カラムを飽和する傾向があり、再現不可能な保持時間に導く。即ち、ロスバスタチンに対応するピークの最大値が不明となる傾向にある(Strobel Fig. 24.8 (b) p. 879, は、カラムがオーバーロードすると、観察される非対称のピークの選別の説明を含む) 。従って、検出可能であるために十分量であり、且つカラムが飽和しないように十分少ない量において混合物に添加され又は存在する他の化合物を選択すること、及びリファレンス・マーカーとして化合物を使用することが、しばしば所望される。
薬物製造における研究者及び開発者は、比較的純粋な状態における化合物が、既知の混合物中の化合物の量を定量化するために「リファレンス・スタンダード」（「リファレンス・マーカー」は、リファレンススタンダードと類似するが、定性分析に使用される）として使用できることを理解する。当該化合物が「外部スタンダード」として使用される場合、既知の濃度の化合物の溶液は、既知の混合物として同技術により分析される。(Strobel p. 924, Snyder p. 549) (Snyder, L. R.; Kirkland, J. J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. (John Wiley & Sons: New York 1979) )。当該混合物中の化合物の量は、検出器の応答の大きさを比較することにより測定することができる。引用として本明細書に組み入れられている、ＵＳＰ6,333,198号もまた参照のこと。
また、リファレンス・スタンダード化合物は、２つの化合物に対する検出器の感度における相違を代償する「応答因子」があらかじめ測定されている場合、混合物中の他の化合物の量を定量化するために使用することができる。(Strobel p. 894)。当該目的のために、当該リファレンス・スタンダード化合物は、当該混合物に直接添加することができ、かかる場合には「内部スタンダード」と称される。(Strobel p. 925, Snyder p. 552)。
リファレンス・スタンダード化合物は、既知の混合物がいくつかのリファレンス・スタンダード化合物を含む場合、「標準添加」と称される技術を使用することにより、内部スタンダードとしても使用することができる。ここで少なくとも２つの試料が、既知で異なる量の内部スタンダードを添加することにより調製される(Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571,572)。混合物中に最初から存在するリファレンス・スタンダードによる検出器応答の割合は、各試料に添加されるリファレンス・スタンダード化合物の量に対する検出器応答のプロットをゼロに外挿することより測定することができる。
本発明は、ロスバスタチンの分析のためにリファレンス・スタンダードとして使用することができるロスバスタチン分解生成物を供する。
発明の概要
ある観点において、本発明は、以下の構造を有するロスバスタチン分解生成物を供する：
Figure 0004733047
他の観点において、本発明は、以下の構造を有するロスバスタチン分解生成物を供する：
Figure 0004733047
他の観点において、本発明は、以下の構造を有するロスバスタチン分解生成物を供する：
Figure 0004733047
 式中、Ｍはアルカリ又はアルカリ土類金属である。
他の観点において、本発明は、以下の構造を有するロスバスタチン分解生成物を供する：
Figure 0004733047
 式中、Ｍはアルカリ又はアルカリ土類金属である。好ましくはＭはカルシウムである。当該カルシウム塩は、ラクトンを得るために、それとアセトニトリル及び塩酸を組み合わせることによりラクトン形態に；又はアセトニトリルと水の混合物中にカルシウム塩を溶解させること、及び当該カルシウム塩をシリカカラムに接触させること含んで成り、遊離酸に変換することができる。
他の観点において、本発明は、以下の構造を有するロスバスタチン分解生成物を供する：
Figure 0004733047
他の観点において、本発明は、以下の構造を有するロスバスタチン分解生成物を供する：
Figure 0004733047
他の観点において、本発明は、水性塩基性条件下においてラクトンを加水分解する工程、及び当該加水分解したラクトンをカルシウム源と反応させる工程を含んで成る、ラクトンをカルシウム塩に変換するためのプロセスを供する。
他の観点において、本発明は、金属塩を得るためにラクトンを水性塩基性条件下で加水分解する工程、及び当該金属塩をシリカカラムと接触させる工程を含んで成る、ラクトンを遊離酸に変換するためのプロセスを供する。
好ましくは、上記生成物は、６位におけるその対応する立体異性体のＨＰＬＣによる約９５面積％が取り除かれている。当該ロスバスタチン分解生成物は単離又は精製することができる。
他の観点において、本発明は、以下の工程を含んで成るロスバスタチンの試料を分析するための方法を供する：
ａ）データを得るために、当該試料においてクロマトグラフィーを行う工程；及び
ｂ）上記データと分解生成物のクロマトグラフィーデータを比較する工程。
他の観点において、本発明は、可視光を、ロスバスタチン酸、ロスバスタチンアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はロスバスタチンラクトンに照射する工程を含んで成る、分解生成物を調製するためのプロセスを供する。
他の観点において、本発明は、スタンダードとして以下の化合物でクロマトグラフィーを行う工程を含んで成る、ロスバスタチンのためのクロマトグラフィーカラムの保持時間を測定するための方法を供する。
Figure 0004733047
 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素又は加水分解性の保護基であり；Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属であり；あるいは式中Ｃ1及びＣ5はラクトンを形成する。
発明の詳細な説明
本明細書に使用される場合、「リファレンス・スタンダード」の語は、活性な医薬成分の定量及び定性分析の両方に使用することができる化合物を意味する。例えば、ＨＰＬＣにおける当該化合物の保持時間は、相対的保持時間を設定することを許容し、従って定性分析を可能にする。ＨＰＬＣカラムへの注入前の溶液中の化合物濃度は、ＨＰＬＣクロマトグラム中のピークにおける面積の比較を許容し、従って定量分析を可能にする。
「リファレンス・マーカー」は、これらの位置、例えば、クロマトグラム、又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートにおけるに位置に基づき、混合物の成分を同定するために定性分析において使用される。(Strobel pp. 921,922, 953)。当該目的のために、混合物中に存在している場合には、当該化合物を必ずしも当該混合物に添加しなければならないわけではない。「リファレンス・マーカー」は、定性分析のためだけに使用され、一方リファレンス・スタンダードは、定量若しくは定性分析、又はその両方に使用することができる。それ故、リファレンス・マーカーはリファレンス・スタンダードの部分集合であり、リファレンス・スタンダードの定義中に含まれる。
リファレンス・スタンダードに関して当業者に既知ないくつかのものは、現在までに一般的に記述されているが、当業者はまた、検出器応答が、例えば、ＵＶ又は屈折率検出により、ＨＰＬＣシステムの溶出から、あるいは、例えば、水素炎イオン化検出、又は熱伝導度検出、ガスクロマトグラフから、あるいは他の検出器応答、例えば、蛍光ＴＣＬプレートのＵＶ吸収から得られたクロマトグラムのピークの高さ又は積分されたピーク面積であってよいことを理解する。リファレンス・スタンダードの当該位置は、ロスバスタチン及び他の不純物の相対的保持時間を計算するために使用することができる。
ロスバスタチンカルシウムが可視光の照射に暴露されると、ロスバスタチンの分解生成物が得られ、これはリファレンス・スタンダードとして使用することができる。当該２つの分解生成物は、以下のとおり、６位において付加的な不斉中心の生成を伴うジアステレオマーの環式生成物（II）及び（III ）である：
Figure 0004733047
 ロスバスタチンカルシウムに追加して、ロスバスタチンの他の形態も照射されることができ、ラクトン、遊離酸、及び塩、例えば、ナトリウム塩を含む。
上記照射は、溶液又は固体において行うことができる。溶液を照射する場合、当該照射は、好ましくはおよそ室温〜およそ還流温度において行うことができる。溶解のために使用される有機溶媒は、水を伴う混合物中、極性プロトン性（Ｃ1〜Ｃ4アルコール、例えば、メタノール又はエタノール）、又は非プロトン性（アセトニトリル、テトラヒドロフラン）のいずれかであってよい。約３５℃におけるロスバスタチンカルシウムの水性アセトニトリル溶液における約７時間の約７５０ｗの可視光の照射は、１：１の割合における化合物（II及びIII ）の混合物を与える。固体において照射する場合、当該温度は、好ましくは約２０ＥＣ〜約１００ＥＣである。当業者は、これらのスペクトル又は多様な混合物のスペクトル中において、更により狭いスペクトルを選択することができる。多様な分解生成物の本明細書に供されるスペクトルの説明に基づき、当業者は、当該分解生成物を得るための合成経路を調製することができる。
他の態様において、対応するラクトンは、ロスバスタチンのラクトン形態を照射すること、又はリファレンス・スタンダードとして使用することができる対応する化合物IV及びＶを得るために、ラクトン形態化合物II及びIII を調製することのいずれかにより得られる。化合物IVは、以下を有する。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.24, 1.34, 1.68, 2.47, 2.53, 2.64, 3.15, 3.35, 3.46, 3.56, 3.60, 4.28, 4.45, 6.99, 7.14, 8.31 ;13C NMR (75MHz,CDCl3) δ(ppm): 20.87, 21.26, 23.29, 31.41, 33.26, 34.03, 38.23, 42.07, 43.00, 62.23, 74.53, 115.61, 116.08 (J=26Hz), 116.25 (J=22Hz), 129.08, 128.91(J=9Hz), 139.28 (J=8Hz), 157.64, 157.86, 163.96 (J=253Hz), 169.47, 174.48 ; FAB+m/z(MH+) : 464. 化合物Ｖは、以下を有する。lH NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.24, 1.29, 1.52, 1.70, 2.58, 3.02, 3.21, 3.27, 3.41, 3.55, 3.60, 4.26, 4.78, 7.05, 7.12, 8.34 ; FAB+m/z (MH+) : 464.
化合物II及びIII からの対応するラクトン化合物IV及びＶの調製は、適当な溶媒に化合物II及びIII を溶解する工程、及び例えば、水性塩酸でラクトン環を形成する工程を含む。ラクトンを形成するために他の酸を使用することもできる。化合物II及びIII からのラクトンの調製のための適当な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランである。好ましくは、当該適当な溶媒は、アセトニトリルである。当該生成物を回収するために、当該溶媒を、いずれかの慣習的なプロセス、例えば、蒸発により除去することができる。得られた化合物IV及びＶは、例えば、カラムクロマトグラフィー、及び結晶化の方法により、分離することができる。
ロスバスタチンラクトンからの対応するラクトン化合物IV及びＶの調製は、同じ溶媒中における可視光の照射によっても行うことができる。照射特性は上述の通りである。当該ラクトン化合物IV及びＶは、溶媒の存在下において、対応する塩を得るために、当量の水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はカルシウムで加水分解してよい。ある態様において、当該ラクトンはアセトニトリル中において、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解され、続いてアセトニトリルが除去され、そしてカルシウム源、例えば、塩化カルシウムが添加される。
ラクトン形態IV及びＶは、塩を得るために塩基で加水分解することができ、その後、それぞれ酸形態VI及びVII に変換することができ、これらはリファレンス・スタンダードとして使用することができる。当該ラクトンの塩への変換は、塩基性水溶液を使用することにより行うことができる。ある態様において、当該ラクトンは、アセトニトリルと水性ＮａＯＨ溶液の混合物中に溶解される。それから当該アセトニトリルが除去され、そしてカルシウム塩を沈殿させるためにカルシウム源、例えば、塩化カルシウムが添加される。
上記酸形態は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより上記塩生成物を精製した後に得られる（実施例１に記載されるとおり）。当該シリカカラムの酸性度は、変換に関係する。化合物VIは以下を有する。1H NMR (600 MHz, CDCl3+CD3OD 5: 1) δ (ppm): 1.25, 1.33, 1.39, 1.58, 2.22, 2.80, 2.89, 3.36, 3.52, 3.58, 3.61, 3.95, 7.01, 7.09, 8.26;13C NMR (150 MHz, CDCl3+CD3OD 5: 1) δ (ppm): 21.14, 21.31, 23.32, 31.56, 33.47, 40.15, 42.16, 42.97, 44.62, 68.99, 71.45, 115.17(J=21Hz), 116.32 (J=22Hz), 117.77, 128.87 (J=9Hz), 129.20, 142.34 (J=8Hz), 157.71, 158. 57,164. 26(J=251Hz), 174.30 ; Cl+m/z(MH+) : 482. 化合物VIIは以下を有する 1H NMR (600 MHz, CDCl3+CD3OD 5: 1) δ (ppm): 1.24, 1.31, 1.43, 2.25, 2.95, 3.05, 3.19, 3.30, 3.56, 3.60, 3.85, 4.03, 7.02,7. 08, 7.31 ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3+CD3OD 5: 1) δ (ppm): 21.15, 21.23, 22.98, 31.22, 33.36, 38.83, 42.08, 43.45, 68.82, 73.86, 114.95(J=21Hz), 116.31(J=21Hz), 117.41, 128.56 (J=8Hz), 128.91, 142.02 (J=8Hz), 157.58, 158.45, 164.28 (J=252Hz), 173.19, 178; Cl+m/z (MH+) : 482.
上記分解生成物の多様な形態は、１つのだけの立体異性体が存在するように精製することができる。６位における当該Ｒ立体異性体は、好ましくは、少なくともＨＰＬＣによる約９５面積％のＳ立体異性体を取り除かれている。逆に、６位における当該Ｓ立体異性体は、好ましくは、少なくともＨＰＬＣによる約９５面積％のＲ立体異性体を取り除かれている。精製は、カラムクロマトグラフィー、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又は他の既知の精製方法により行うことができる。
機器
クロマトグラフィーのために、酸化アルミニウム、又は好ましくは、シリカゲルは、パッキングのために使用することができる。溶出剤として、異なる有機溶媒、又はこれらの混合物を使用することができる。酢酸エチルが好ましい。
対応する酸（VI及びVII ）として単離される化合物II及びIII 、ラクトン（IV及びＶ）は、これらの構造を決定するために、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲ、ＣＯＳＹ ＮＭＲ、及びマススペクトル分析で調べることができる。
実施例１．ロスバスタチン（カルシウム塩）の照射によるロスバスタチン分解生成物の調製。
１．ロスバスタチン（Ｃａ塩）（４．０ｇ）をアセトニトリル−水（３８０ｍｌ−１４０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そして可視光（７５０ｗ、３５℃）で７時間照射した。アセトニトリル及び水を真空下で留去した。
２．上記の得られた固体を、４０ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、そして４０ｍｌの１Ｎの塩酸を添加した。当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。アセトニトリル及び水を留去後、真空下で乾燥させ、得られた生成物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ヘキサン−酢酸エチル １：２）により分離し、ラクトンIV（０．８ｇ）及びラクトンＶ（０．６ｇ）を得た。シリカゲルにおけるＴＬＣ、溶出剤 ヘキサン−酢酸エチル（１：２） 化合物IVのＲf＝０．３０、化合物ＶのＲf＝０．２５。
化合物IV
Figure 0004733047
化合物Ｖ
Figure 0004733047
３．ラクトンIV（０．８ｇ）をアセトニトリル中に溶解させ、そして１Ｎの水性水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加した。当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。アセトニトリル及び水の留去後、真空下で乾燥させ、得られた生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ジクロロメタン−メタノール ６５ｍｌ：１０ｍｌ）で精製し、純粋な化合物VI（０．４ｇ）を得た。
化合物VI（化合物IVの対応する酸）
Figure 0004733047
４・同様に、化合物VII （０．３ｇ）をラクトンＶから得た。
化合物VII （化合物Ｖの対応する酸）
Figure 0004733047
実施例２．ロスバスタチンラクトンの照射によるロスバスタチン分解生成物の調製
１．ロスバスタチンラクトン（２．０ｇ）を２００ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、そして可視光（７５０ｗ、３５℃）で７時間照射した。アセトニトリルの留去後、真空下で乾燥させ、得られた生成物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（溶出剤 ヘキサン−酢酸エチル １：２）により分離し、ラクトンIV（１．１ｇ）及びラクトンＶ（０．６ｇ）を得た。
２．ラクトンIV（１．０ｇ）を５ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、２ｍｌの１Ｎの水性ＮａＯＨを添加した。当該混合物を室温で４時間撹拌した。アセトニトリルの留去後、１ｍｌの２Ｎの水性ＣａＣｌ2を添加し、そして当該混合物を室温で１時間撹拌した。当該沈殿物をろ過し、そして真空下で乾燥させ、化合物IIを得た。
３．同様に、ラクトンＶから化合物III を得た。
実施例３．ロスバスタチンカルシウムのＨＰＬＣ不純物プロフィール測定
化合物IV、Ｖ、VI、及びVII の純度を、ＨＰＬＣ分析により測定した。
ＨＰＬＣ
カラム：Ｃ１８
溶出剤：ギ酸バッファー及びアセトニトリルの勾配
流速：１ｍｌ／分
検出器：２４５ｎｍ
試料容積：１０μｌ
希釈剤：アセトニトリル：水＝５０：５０
移動相組成物及び流速は、必要なシステムの適合性を達成するために変化させてもよい。
試料調製物
約１０ｍｇのロスバスタチンカルシウム試料を、２０ｍｌのアンバーメスフラスコで秤量した。当該試料は１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、そして水で希釈する。
スタンダードの調製
約１０ｍｇの各化合物、IV、Ｖ、VI、及びVII を２０ｍｌのアンバーメスフラスコ中で秤量し、１０ｍｌのアセトニトリルで溶解させ、そして水で希釈する。１ｍｌの調製した溶液を希釈剤で１００ｍｌに希釈する。
方法
新鮮に調製した試料溶液を上記クロマトグラフに注入し、そして試料のクロマトグラムを勾配の終わりまで継続させる。各溶液における各ピークの面積を、適当なインテグレーターを使用して測定する。
特に好ましい態様に関して本発明を記載し、そして実施例を伴い説明したことにより、当業者は、開示され、説明される発明の改変が、明細書中に開示される発明の精神及び範囲から離れていないことが理解できるはずである。上記実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、如何なる様にも発明の範囲を構成し、制限するべきでない。当該実施例は、慣習的な方法の詳細な説明を含まない。本明細書に言及されている全ての参考文献はこれらの全体において組み入れられている。
化合物VIのＨＰＬＣクロマトグラムである。 化合物VII のＨＰＬＣクロマトグラムである。 ロスバスタチン、化合物VI、及び化合物VII の混合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。 化合物VIの純度のクロマトグラムである。 化合物VII の純度のクロマトグラムである。 ロスバスタチンＣａ、化合物VI、及び化合物VII の混合物のクロマトグラムである。 化合物VI、及び化合物VII でスパイクされたロスバスタチンＣａのクロマトグラムである。

Claims (62)

  1. 以下の構造：
    Figure 0004733047
    を有するロスバスタチン分解生成物。
  2. 以下の構造：
    Figure 0004733047
    を有するロスバスタチン分解生成物。
  3. 以下の構造：
    Figure 0004733047
    であって、式中Ｍがアルカリ又はアルカリ土類金属である構造を有する、ロスバスタチン分解生成物。
  4. 以下の構造：
    Figure 0004733047
    であって、式中Ｍがアルカリ又はアルカリ土類金属である構造を有する、ロスバスタチン分解生成物。
  5. 前記式中、Ｍがカルシウムである、請求項３に記載のロスバスタチン分解生成物。
  6. 前記式中、Ｍがカルシウムである、請求項４に記載のロスバスタチン分解生成物。
  7. ラクトンを得るために、アセトニトリル、塩酸、及び前記カルシウム塩を組み合わせることを含んで成る、請求項５に記載のカルシウム塩をラクトンに変換するための方法。
  8. ラクトンを得るために、アセトニトリル、塩酸、及び前記カルシウム塩を組み合わせることを含んで成る、請求項６に記載のカルシウム塩をラクトンに変換するための方法。
  9. 溶液を得るためにアセトニトリルと水の混合物中に前記カルシウム塩を溶解させる工程、及び当該溶液をシリカカラムと接触させる工程を含んで成る、請求項５に記載のカルシウム塩を遊離酸に変換するための方法。
  10. 溶液を得るためにアセトニトリルと水の混合物中に前記カルシウム塩を溶解させる工程、及び当該溶液をシリカカラムと接触させる工程を含んで成る、請求項６に記載のカルシウム塩を遊離酸に変換するための方法。
  11. 更に、前記遊離酸を前記シリカカラムから回収する工程を含んで成る、請求項９に記載の方法。
  12. 更に、前記遊離酸を前記シリカカラムから回収する工程を含んで成る、請求項１０に記載の方法。
  13. 以下の構造：
    Figure 0004733047
    を有するロスバスタチン分解生成物のラクトン形態。
  14. 以下の構造：
    Figure 0004733047
    を有するロスバスタチン分解生成物のラクトン形態。
  15. 水性塩基性条件下において前記ラクトンを加水分解する工程、及び当該加水分解したラクトンとカルシウム源を反応させる工程を含んで成る、請求項１３に記載の前記ラクトンをカルシウム塩に変換するための方法。
  16. 水性塩基性条件下において前記ラクトンを加水分解する工程、及び当該加水分解したラクトンとカルシウム源を反応させる工程を含んで成る、請求項１４に記載の前記ラクトンをカルシウム塩に変換するための方法。
  17. 前記塩基性水溶液がアセトニトリル中におけるラクトンの溶液と組み合わされ、続いてアセトニトリルを除去し、そしてカルシウム源を添加し、そして前記カルシウム塩が回収される、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記塩基性水溶液がアセトニトリル中におけるラクトンの溶液と組み合わされ、続いてアセトニトリルを除去し、そしてカルシウム源を添加し、そして前記カルシウム塩が回収される、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記方法が、前記ラクトンをアセトニトリルと水性水酸化ナトリウムの混合物に溶解させる工程、当該アセトニトリルを留去する工程、及び前記カルシウム塩を沈殿させるために塩化カルシウムを残存する水に添加する工程を含んで成る、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記方法が、前記ラクトンをアセトニトリルと水性水酸化ナトリウムの混合物に溶解させる工程、当該アセトニトリルを留去する工程、及び前記カルシウム塩を沈殿させるために塩化カルシウムを残存する水に添加する工程を含んで成る、請求項１８に記載の方法。
  21. 塩を得るために水性塩基性条件下においてラクトンを加水分解する工程、及び遊離酸を得るために当該塩をシリカカラムに接触させる工程を含んで成る、請求項１３に記載のラクトンを遊離酸形態に変換させる方法。
  22. 塩を得るために水性塩基性条件下においてラクトンを加水分解する工程、及び遊離酸を得るために当該塩をシリカカラムに接触させる工程を含んで成る、請求項１４に記載のラクトンを遊離酸形態に変換させる方法。
  23. 前記分解生成物が、６位におけるその対応する立体異性体のＨＰＬＣによる９５％が取り除かれている、請求項１に記載のロスバスタチン分解生成物。
  24. 前記分解生成物が、６位におけるその対応する立体異性体のＨＰＬＣによる９５％が取り除かれている、請求項２に記載のロスバスタチン分解生成物。
  25. 前記分解生成物が、６位におけるその対応する立体異性体のＨＰＬＣによる９５％が取り除かれている、請求項３に記載のロスバスタチン分解生成物。
  26. 前記分解生成物が、６位におけるその対応する立体異性体のＨＰＬＣによる９５％が取り除かれている、請求項４に記載のロスバスタチン分解生成物。
  27. 前記分解生成物が、６位におけるその対応する立体異性体のＨＰＬＣによる９５％が取り除かれている、請求項１３に記載のロスバスタチン分解生成物。
  28. 前記分解生成物が、６位におけるその対応する立体異性体のＨＰＬＣによる９５％が取り除かれている、請求項１４に記載のロスバスタチン分解生成物。
  29. 前記ロスバスタチン分解生成物が単離又は精製される、請求項１に記載のロスバスタチン分解生成物。
  30. 前記ロスバスタチン分解生成物が単離又は精製される、請求項２に記載のロスバスタチン分解生成物。
  31. 前記ロスバスタチン分解生成物が単離又は精製される、請求項３に記載のロスバスタチン分解生成物。
  32. 前記ロスバスタチン分解生成物が単離又は精製される、請求項４に記載のロスバスタチン分解生成物。
  33. 前記ロスバスタチン分解生成物が単離又は精製される、請求項１３に記載のロスバスタチン分解生成物。
  34. 前記ロスバスタチン分解生成物が単離又は精製される、請求項１４に記載のロスバスタチン分解生成物。
  35. ａ）データを得るために、試料においてクロマトグラフィーを行う工程；及び
    ｂ）上記データと請求項１、２、３、４、１３又は１４に記載の分解生成物のクロマトグラフィーデータを比較する工程、
    を含んで成る、ロスバスタチンの試料を分析するための方法。
  36. 前記方法が、以下の工程：
    （ａ）前記分解生成物を含むロスバスタチン溶液を調製する工程、
    （ｂ）クロマトグラムを得るために、上記溶液を高速液体クロマトグラフィーにかける工程、
    （ｃ）上記クロマトグラムにおいて得られたピークを、前記分解生成物から生じるピークと比較する工程、
    を含んで成る、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記方法が、以下の工程：
    （ａ）前記分解生成物を含むロスバスタチン溶液を調製する工程、
    （ｂ）クロマトグラムを得るために、上記溶液を薄層クロマトグラフィーにかける工程、
    （ｃ）上記クロマトグラムにおいて得られたバンド又はスポットを、前記分解生成物から生じるピーク又はバンドと比較する工程、
    を含んで成る、請求項３５に記載の方法。
  38. ロスバスタチン酸、ロスバスタチンアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はロスバスタチンラクトンを可視光で照射する工程を含んで成る、請求項１に記載の分解生成物を調製するための方法。
  39. ロスバスタチン酸、ロスバスタチンアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はロスバスタチンラクトンを可視光で照射する工程を含んで成る、請求項２に記載の分解生成物を調製するための方法。
  40. ロスバスタチン酸、ロスバスタチンアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はロスバスタチンラクトンを可視光で照射する工程を含んで成る、請求項３に記載の分解生成物を調製するための方法。
  41. ロスバスタチン酸、ロスバスタチンアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はロスバスタチンラクトンを可視光で照射する工程を含んで成る、請求項４に記載の分解生成物を調製するための方法。
  42. ロスバスタチン酸、ロスバスタチンアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はロスバスタチンラクトンを可視光で照射する工程を含んで成る、請求項１３に記載の分解生成物を調製するための方法。
  43. ロスバスタチン酸、ロスバスタチンアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、又はロスバスタチンラクトンを可視光で照射する工程を含んで成る、請求項１４に記載の分解生成物を調製するための方法。
  44. 以下の化合物：
    Figure 0004733047
    又は、
    Figure 0004733047
    であって、式中、Ｍがカルシウムである化合物、
    を調製するための方法であって、有機溶媒と水の混合物における溶液中のロスバスタチンカルシウムを可視光で照射することを含んで成る、方法。
  45. 前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記可視光の照射が、３５℃において７５０ｗで行われる、請求項４４に記載の方法。
  47. 以下の化合物
    Figure 0004733047
    又は、
    Figure 0004733047
    のラクトン形態を調製するための方法であって、溶媒中のロスバスタチンラクトンを可視光で照射することを含んで成る、方法。
  48. 前記可視光の照射が、２０℃〜１００℃において行われる、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記溶媒が、アセトニトリルである、請求項４７に記載の方法。
  50. ロスバスタチンの保持時間を測定するための方法であって、スタンダードとして以下の化合物、
    Figure 0004733047
    であって、式中、Ｒ1及びＲ2 が水素であり；Ｒ3が、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属であり；あるいは、式中Ｃ1とＣ5が、ラクトンを形成する化合物、でクロマトグラフィーを行う工程を含んで成る、方法。
  51. 前記リファレンス・スタンダードがリファレンス・マーカーである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記スタンダードが、請求項１、２、３、４、１３又は１４に記載の分解生成物である、請求項５０に記載の方法。
  53. （ａ）以下の構造：
    Figure 0004733047
    又は
    Figure 0004733047
    を有し、式中、Ｍがカルシウムである、ロスバスタチン分解生成物を得るために、可視光を有機溶媒と水の混合物中のロスバスタチンカルシウムに照射する工程：
    （ｂ）工程（ａ）において得られた生成物を回収する工程；
    （ｃ）工程（ｂ）において得られた化合物を適当な溶媒中に溶解し、そして当該溶液と水性塩酸を組み合わせる工程；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を回収する工程；
    （ｅ）水性塩基性条件下において、工程（ｄ）において回収された生成物を加水分解し、そして固形物を沈殿させるために、当該加水分解された生成物をカルシウム源と反応させる工程；
    （ｆ）工程（ｅ）において沈殿した固形物を回収する工程；及び、
    （ｇ）工程（ｆ）において回収された生成物をアセトニトリルと水の混合物中に溶解させ、そして遊離酸を得るために、当該溶液をシリカカラムと接触させる工程、
    を含んで成る、請求項１に記載のロスバスタチン分解生成物を調製するための方法。
  54. （ａ）以下の構造：
    Figure 0004733047
    又は
    Figure 0004733047
    を有し、式中、Ｍがカルシウムである、ロスバスタチン分解生成物を得るために、可視光を有機溶媒と水の混合物中のロスバスタチンカルシウムに照射する工程：
    （ｂ）工程（ａ）において得られた生成物を回収する工程；
    （ｃ）工程（ｂ）において得られた化合物を適当な溶媒中に溶解し、そして当該溶液と水性塩酸を組み合わせる工程；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を回収する工程；
    （ｅ）水性塩基性条件下において、工程（ｄ）において回収された生成物を加水分解し、そして固形物を沈殿させるために、当該加水分解された生成物をカルシウム源と反応させる工程；
    （ｆ）工程（ｅ）において沈殿した固形物を回収する工程；及び、
    （ｇ）工程（ｆ）において回収された生成物をアセトニトリルと水の混合物中に溶解させ、そして遊離酸を得るために、当該溶液をシリカカラムと接触させる工程、
    を含んで成る、請求項２に記載のロスバスタチン分解生成物を調製するための方法。
  55. （ａ）以下の構造：
    Figure 0004733047
    又は
    Figure 0004733047
    を有するロスバスタチン分解生成物を得るために、可視光を有機溶媒と水の混合物中のロスバスタチンラクトンに照射する工程：
    （ｂ）工程（ａ）において得られた生成物を回収する工程；
    （ｃ）水性塩基性条件下において、工程（ｂ）において回収された生成物を加水分解し、そして固形物を沈殿させるために、当該加水分解された生成物をカルシウム源と反応させる工程；
    （ｄ）工程（ｃ）において沈殿した固形物を回収する工程；及び、
    （ｅ）工程（ｄ）において回収された生成物をアセトニトリルと水の混合物中に溶解させ、そして遊離酸を得るために、当該溶液をシリカカラムと接触させる工程、
    を含んで成る、請求項１に記載のロスバスタチン分解生成物を調製するための方法。
  56. （ａ）以下の構造：
    Figure 0004733047
    又は
    Figure 0004733047
    を有するロスバスタチン分解生成物を得るために、可視光を有機溶媒と水の混合物中のロスバスタチンラクトンに照射する工程：
    （ｂ）工程（ａ）において得られた生成物を回収する工程；
    （ｃ）水性塩基性条件下において、工程（ｂ）において回収された生成物を加水分解し、そして固形物を沈殿させるために、当該加水分解された生成物をカルシウム源と反応させる工程；
    （ｄ）工程（ｃ）において沈殿した固形物を回収する工程；及び、
    （ｅ）工程（ｄ）において回収された生成物をアセトニトリルと水の混合物中に溶解させ、そして遊離酸を得るために、当該溶液をシリカカラムと接触させる工程、
    を含んで成る、請求項２に記載のロスバスタチン分解生成物を調製するための方法。
  57. 以下の構造：
    Figure 0004733047
    であって、式中、Ｒ1及びＲ2 が水素であり；Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である構造を有するロスバスタチン分解生成物。
  58. 前記式中、Ｒ3がメチルである、請求項５７に記載のロスバスタチン分解生成物。
  59. 前記式中、６位の炭素原子における水素が、Ｒ型立体配置である、請求項５７に記載のロスバスタチン分解生成物。
  60. 前記式中、６位の炭素原子における水素が、Ｓ型立体配置である、請求項５７に記載のロスバスタチン分解生成物。
  61. ロスバスタチン分解生成物Ｉ
    Figure 0004733047
    及び、ロスバスタチン分解生成物ＩＩ
    Figure 0004733047
    を含んで成る混合物であって、式中、Ｒ 1 及びＲ 2 が水素であり；Ｒ 3 が、水素、Ｃ 1 〜Ｃ 4 アルキル基、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属であり；そしてここで該混合物中、ロスバスタチン分解生成物ＩＩが生成物Ｉに対して、ＨＰＬＣにより５％以下である、混合物。
  62. 前記ロスバスタチン分解生成物が、単離又は精製されている、請求項５７に記載のロスバスタチン分解生成物。
JP2006541502A 2003-12-02 2004-12-02 ロスバスタチンの特性評価のためのリファレンス・スタンダード Expired - Fee Related JP4733047B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52644903P 2003-12-02 2003-12-02
US60/526,449 2003-12-02
PCT/US2004/040329 WO2005056534A1 (en) 2003-12-02 2004-12-02 Reference standard for characterization of rosuvastatin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007512354A JP2007512354A (ja) 2007-05-17
JP2007512354A5 JP2007512354A5 (ja) 2009-10-08
JP4733047B2 true JP4733047B2 (ja) 2011-07-27

Family

ID=34676616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006541502A Expired - Fee Related JP4733047B2 (ja) 2003-12-02 2004-12-02 ロスバスタチンの特性評価のためのリファレンス・スタンダード

Country Status (13)

Country Link
US (6) US7244844B2 (ja)
EP (1) EP1689723B1 (ja)
JP (1) JP4733047B2 (ja)
KR (1) KR100887264B1 (ja)
CN (1) CN1894221B (ja)
AT (1) ATE507209T1 (ja)
CA (1) CA2546894C (ja)
DE (1) DE602004032465D1 (ja)
ES (1) ES2364143T3 (ja)
IL (1) IL175511A (ja)
PT (1) PT1689723E (ja)
TW (1) TWI351958B (ja)
WO (1) WO2005056534A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
ATE507209T1 (de) * 2003-12-02 2011-05-15 Teva Pharma Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin
US7851624B2 (en) 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
PL1851206T3 (pl) * 2005-02-22 2013-01-31 Teva Pharma Rozuwastatyna i jej wolne od alkilenowych eterów sole oraz sposób ich wytwarzania
CA2630704C (en) * 2005-12-20 2014-08-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
BRPI0803085A2 (pt) * 2007-03-13 2011-08-30 Teva Pharma forma triol de rosuvastatina
EP2189456A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-26 LEK Pharmaceuticals d.d. New compounds prepared from omeprazole
TWI461410B (zh) 2008-12-30 2014-11-21 Arqule Inc 經取代之５，６－二氫－６－苯基苯並〔f〕異喹啉－２－胺化合物類
CN103454352B (zh) * 2013-07-30 2015-07-15 广东先强药业有限公司 一种hplc法测定瑞舒伐他汀钙的含量及其有关物质的方法
CN103776939A (zh) * 2014-02-11 2014-05-07 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法
CN108398501A (zh) * 2018-03-02 2018-08-14 海南通用三洋药业有限公司 一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法
CN109020902B (zh) * 2018-07-23 2020-06-02 唯智医药科技（北京）有限公司 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途
CN114280181A (zh) * 2021-12-23 2022-04-05 浙江海翔川南药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体及其有关物质的检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260440A (en) * 1991-07-01 1993-11-09 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US37314A (en) * 1863-01-06 Improved composition for lemonade
US633198A (en) * 1899-02-08 1899-09-19 Wilhelm Magnus Hoekerstedt Automatic-lighting torch.
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5354879A (en) * 1991-06-19 1994-10-11 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Optically active intermediate and method for production thereof
GB9626746D0 (en) 1996-12-23 1997-02-12 Knoll Ag Process
GB9812413D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
SI20070A (sl) 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
GB0028429D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
HUP0500616A3 (en) * 2001-08-16 2011-07-28 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins
SE0103509D0 (sv) 2001-10-19 2001-10-19 Astrazeneca Ab Rosuvastatin in pre demented states
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
AR039836A1 (es) * 2002-05-21 2005-03-02 Ranbaxy Lab Ltd Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
HUP0500851A3 (en) 2002-12-10 2008-02-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rosuvastatin
WO2005021511A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Hetero Drugs Limited A novel process for amorphous rosuvastatin calcium
EP1678148A1 (en) 2003-10-22 2006-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
CA2546701C (en) * 2003-11-24 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
ATE507209T1 (de) * 2003-12-02 2011-05-15 Teva Pharma Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin
US20080234302A1 (en) 2004-09-27 2008-09-25 Mohammad Rafeeq Novel Processes for Preparing Amorphous Rosuvastatin Calcium and a Novel Polymorphic Form of Rosuvastatin Sodium
WO2006079611A1 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
EP1863773A1 (en) 2005-03-22 2007-12-12 Unichem Laboratories Limited Process for preparation of rosuvastatin
EP1869005A1 (en) 2005-04-04 2007-12-26 Unichem Laboratories Limited Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin
EP2508514B1 (en) 2005-06-24 2017-10-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities
WO2006136408A2 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260440A (en) * 1991-07-01 1993-11-09 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20070255059A1 (en) 2007-11-01
TWI351958B (en) 2011-11-11
ATE507209T1 (de) 2011-05-15
US20070249831A1 (en) 2007-10-25
US20070244321A1 (en) 2007-10-18
CA2546894A1 (en) 2005-06-23
US8487097B2 (en) 2013-07-16
CA2546894C (en) 2009-09-08
KR20060098396A (ko) 2006-09-18
JP2007512354A (ja) 2007-05-17
EP1689723A1 (en) 2006-08-16
CN1894221B (zh) 2012-08-08
PT1689723E (pt) 2011-07-06
EP1689723B1 (en) 2011-04-27
US7244844B2 (en) 2007-07-17
CN1894221A (zh) 2007-01-10
ES2364143T3 (es) 2011-08-25
US20070249830A1 (en) 2007-10-25
WO2005056534A1 (en) 2005-06-23
TW200522959A (en) 2005-07-16
DE602004032465D1 (de) 2011-06-09
IL175511A (en) 2011-11-30
US20090188305A1 (en) 2009-07-30
US7692009B2 (en) 2010-04-06
US7692010B2 (en) 2010-04-06
US7741482B2 (en) 2010-06-22
US20050187234A1 (en) 2005-08-25
KR100887264B1 (ko) 2009-03-06
US7692008B2 (en) 2010-04-06
IL175511A0 (en) 2006-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7692010B2 (en) Reference standard for characterization of rosuvastatin
JP4996786B2 (ja) 結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩
JP4713574B2 (ja) ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法
JPH02250870A (ja) コレステロール生合成抑制性化合物
JPH0641448B2 (ja) ３−デメチルメバロン酸誘導体
JP2007512357A (ja) 不純物を実質的に含まないアトルバスタチンカルシウムの形態を調製するための方法
JP5330225B2 (ja) トリオール型ロスバスタチン
US7884226B2 (en) Purification of rosuvatatin intermediate by thin film evaporation and chemical method
WO2009090158A1 (en) Atorvastatin-aliskiren
EP2334667A1 (en) A process for preparation of rosuvastatin acetonide calcium
Schneider et al. Determination of the new monoamine oxidase inhibitor brofaromine and its major metabolite in biological material by gas chromatography with electron-capture detection
CN101631777A (zh) 罗苏伐他汀的三醇形式

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070226

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071002

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080829

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20080902

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090821

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100406

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100705

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100712

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100812

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101019

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110119

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110202

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110322

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110421

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140428

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4733047

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees