CN102875504A - 4,5,6,7-四氢普伐他汀及其盐在心血管上的用途 - Google Patents

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李晶
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4,5,6,7-四氢普伐他汀及其盐在心血管上的用途。本发明涉及4,5,6,7-四氢普伐他汀及其可药用盐在用于制备药品中的用途,具体地说是用于制备治疗高血脂药品的用途,其作用靶点明确,降血脂活性高,且无其他他汀类药物的横纹肌溶解副作用。

Description

4,5,6,7-四氢普伐他汀及其盐在心血管上的用途
技术领域
本发明涉及4,5,6,7-四氢普伐他汀及其可药用盐,其用于制备药品的用途,具体地说是制备降血脂药物的用途。
背景技术
动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病之一。动脉粥样硬化的发病机制非常复杂,至今尚未完全阐明。一般认为,在物理、化学或生物因素的刺激下,动脉内皮细胞受损,继而引发脂质在动脉内膜下沉积、单核/巨噬细胞浸润、平滑肌细胞增殖及泡沫细胞形成等多种复杂的病理过程,逐步发展形成动脉粥样斑块。而脂质代谢异常所致的高脂血症是与动脉粥样硬化发病密切相关的危险因素之一。
高脂血症是指血浆中总胆固醇和/或甘油三酯水平超出正常范围,包括原发性和继发性两种。目前高脂血症的治疗以降血脂药物为主,主要包括以下几类:
1、烟酸类降脂药物:包括烟酸及其衍生物烟酸肌醇酯等,为一类广谱调血脂药,对多种高脂血症有效,尤其适用于降低甘油三酯的同时升高高密度脂蛋白,且可促使低密度脂蛋白转化为无致动脉粥样硬化的A表型。
2、贝特类药物:贝特类降脂药物是一类人工合成的过氧化酶增殖体激活受体α(PPARα)的配体,能有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程。但目前的研究认为PPARα与肝组织肥大有关。
3、树脂类胆酸螯合剂:该类药物临床应用较多的为阴离子碱性树脂,如考来烯胺、考来替泊和地维稀胺,通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收、促进胆酸或胆固醇随粪便排出,促进胆固醇的降解来降低血脂。由于此类药物的胃肠道不良反应及使用不便,故临床应用较少。
4、胆固醇吸收抑制剂:默克/先灵葆雅公司开发的单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂,可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收,而对其他营养成分的吸收并不产生影响,已于2002年年底在德国和美国上市。默克/先灵葆雅公司开发的由依泽替米贝与辛伐他汀组成的复方制剂——Vytorin,已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市,用于单纯他汀治疗不能控制达标和/或已开始接受他汀和依泽替米贝治疗的高脂血症患者。目前,该药已在超过40个国家广泛应用,有四种剂型,即每片含有10mg依泽替米贝和不同剂量的辛伐他汀(分别为10mg、20mg、40mg和80mg)。临床试验显示,采用高剂量Vytorin将使低密度脂蛋白水平最多降低60%。中等剂量的Vytorin与最大剂量的阿托伐它汀和罗伐他汀同样有效。
5、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂:HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶,他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂的代表药物,由于降血脂效果显著,已成为治疗高脂血症的首选药物。目前临床常用的HMG-CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等。2003年分别在加拿大和日本上市的罗伐他汀和匹伐他汀均具有强大的降LDL作用,而且两者的分解代谢均不受细胞色素P450-3A4介导,避免了药物间相互作用。他汀类药物虽然是治疗高脂血症的首选药物,但是对于血脂紊乱严重的病人,他汀类药物的疗效并不理想。他汀类药物的副反应较少,常见的副反应有胃肠道反应,转氨酶升高等。德国拜耳公司的西立伐他汀(Cerivastatin)在与吉非罗齐合用时,出现了横纹肌溶解的副作用,并造成了多例临床死亡病例,已于2001年8月宣布从市场撤出。鉴于西立伐他汀造成横纹肌溶解的严重副作用,新的他汀类药物的长期安全性将影响患者和医师对其的信任,也必然面临来自患者及药物管理机构更加苛刻的评价。
此外,ACAT抑制剂、CETP抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂均有多种结构类型的候选药物处于临床研究阶段,其安全性和有效性还有待更长时间的检验。
总之,寻找降血脂活性强,副作用低的药物成为该研究方向最关键的技术难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的他汀类衍生物4,5,6,7-四氢普伐他汀及其钠盐的用途,具体说是降血脂的用途,其作用靶点明确,在高血脂动物模型中,显示出了较好的降血脂活性,且横纹肌毒性作用小,安全性更高。
本课题组在普伐他汀的相关物质质量控制研究中,发现了4,5,6,7-四氢普伐他汀及其钠盐。在以后的研究中,发现该化合物易于合成,质量可控,且具有很好的HMG-CoA还原酶抑制活性,而无横纹肌溶解等副作用。
详细发明内容如下:
本发明合成了化合物(I)与其药学上可接受的盐:
Figure BSA00000536218100021
根据本发明,药学上可接受的盐包括与下列无机碱形成的盐:与金属、特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钾、钠、镁、铝、钙等)形成的盐,如化合物(II):
Figure BSA00000536218100031
特别的,为化合物(I)的钠盐(III),其结构如下:
Figure BSA00000536218100032
化合物(I)与化合物(II)的制备方法可参考中国专利一种制备4,5,6,7-四氢普伐他汀及其钠盐的方法和固体结晶形式(CN200810198328.3),其制备方法如下:以普伐他汀为起始原料,经一步催化氢化还原反应直接制得4,5,6,7-四氢普伐他汀(I),以化合物(I)为起始原料,经碱性水解制备4,5,6,7-四氢普伐他汀相对于的碱盐(II)。
以下是本发明化合物的药理学试验数据:
1、体外HMG-CoA还原酶抑制活性试验
(1)化合物(I)和(III)对HMG-CoA还原酶抑制活性的初筛
200-250g的大鼠喂养添加2%Cholestyramine的饲料四天,制备肝微粒体、酶的溶解及提纯,得到HMG-CoA还原酶上清液,分装,-80℃保存。Coomassie brilliant blue法测定酶浓度。酶溶液37℃水浴活化10min。配制工作液,NADPH终浓度为0.2Mm,酶蛋白终浓度为100-150μg,混匀,140μl分装于96孔板中,加入终浓度为6.6×10-5M待测化合物,37℃温孵30min。340nm测定光吸收,得到ΔA1/Δt1,即为无HMG-CoA存在下的氧化速度。加入终浓度为0.1m MDL-HMG-CoA,340nm测定光吸收,得到ΔA2/Δt2,即两个底物均存在情况下的氧化速度。本实验瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,匹伐他汀,普伐他汀及普伐他汀钠盐为阳性对照,以“+”,“-”表示有或没有抑制作用。
化合物(I)与化合物(III)对HMG-CoA还原酶活性的抑制结果见表1,这两个化合物在浓度为6.6×10-5M时均表现出对HMG-CoA还原酶的抑制活性,可以进行下一步的复筛。
表1.不同的他汀类物质对HMG-CoA还原酶的抑制作用
Figure BSA00000536218100041
(2)化合物(I)与(III)对HMG-CoA还原酶抑制活性的IC50的测定
方法同(1),以瑞舒伐他汀为阳性对照,不加任何抑制剂为阴性对照,同时以无HMG-CoA和无抑制剂的为空白对照。对化合物(I)和(II)进行复筛。选取5.00×10-4M、1.00×10-4M、5.00×10-5M、1.00×10-5M、5.00×10-6M、1.00×10-6M、5.00×10-7M、1.00×10-7M八个浓度进行测量,作量效曲线,由此计算出IC50。结果见表2。
表2.不同的他汀类物质对HMG-CoA还原酶的抑制IC50
由表2可见,化合物(I)的降血脂活性略高于普伐他汀,而化合物(III)的降血脂活性与阿托伐他汀类似,明显高于普伐他汀。
(3)化合物(III)在新西兰家兔高血脂模型中对血脂相关指标的影响
新西兰白兔(体重约2kg,4月龄,雌雄各半),100只,购自江苏省农业科学院,合格证号:SCXKSU2007-0004。实验前适应性饲养2周,排除饮食异常者。动物单笼饲养,按照体重、性别随机分为8组:
正常对照组:普通饲料;
高脂模型组:高脂饮食;
阳性对照组1:高脂饮食+普伐他汀钠2.5mg/kg;
阳性对照组2:高脂饮食+阿托伐他汀钙2.5mg/kg;
受试药物组1:高脂饮食+化合物(III)10mg/kg;
受试药物组2:高脂饮食+化合物(III)5mg/kg;
受试药物组3:高脂饮食+化合物(III)2.5mg/kg;
受试药物组4:高脂饮食+化合物(III)1.25mg/kg。
在第42天,给药1小时后,取血,制备血清。检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),结果见表3。
表3.化合物(II)对新西兰家兔高血脂模型中血脂相关参数的影响
Figure BSA00000536218100051
*与高血脂对照相比P<0.05,**与高血脂对照相比P<0.01
从表3中可见,新西兰家兔喂食胆固醇6周后,血清TC、TG及LDL-C水平显著增高(P<0.01),HDL水平显著降低(P<0.01)。给药后,给药组血清TC、TG及LDL-C水平均降低,HDL水平升高。其中,普伐他汀钠、化合物(III)10mg/kg,5mg/kg明显降低升高的TC水平(P<0.05);普伐他汀钠、阿托伐他汀钙、化合物(III)10mg/kg,5mg/kg,2.5mg/kg可极明显降低升高的TG水平(P<0.01),化合物(III)1.25mg/kg明显降低升高的TG水平;化合物(III)10mg/kg可以极显著地降低升高的LDL水平、化合物(III)5mg/kg也可以明显降低升高的LDL水平;化合物(III)10mg/kg,5mg/kg,2.5mg/kg均可明显升高HDL水平。相同剂量2.5mg/kg下,化合物(III)降低TC、TG和LDL的活性与普伐他汀钠及阿托伐他汀钙相似,但其升高HDL的能力明显强于普伐他汀钠和阿托伐他汀钙,这更加有利于高血脂的治疗。
(4)化合物(III)在新西兰家兔高血脂模型中对氧化能力的影响
在实验(3)中,在第42天,给药1小时后,取血,制备血清。应用试剂盒检测全血超氧化物歧化酶(SOD)活力,血清丙二醛(MDA)含量,结果见表4。
表4.化合物(II)对氧化能力相关参数的影响
Figure BSA00000536218100061
*与高血脂对照相比P<0.05,**与高血脂对照相比P<0.01
从表4可见,新西兰家兔喂食胆固醇6周后,血清MDA水平显著增高(P<0.01),SOD活力显著降低(P<0.01)。给药后,给药组血清MDA水平均降低,SOD活力均升高。其中,普伐他汀钠、化合物(III)10mg/kg,5mg/kg极明显升高降低的SOD活力(P<0.01);且化合物(III)10mg/kg,5mg/kg可极明显降低升高的MDA水平(P<0.01)。
(5)化合物(III)对横纹肌溶解症状的影响
目前的研究认为,他汀类药物的横纹肌溶解毒性主要表现为横纹肌细胞损伤分解,将内容物释放入血浆所致,表现为血浆血清磷酸肌酸激酶(CK)活性升高。在实验(3)中,在第42天,给药1小时后,取血,制备血清,检测血清CK及CK同工酶,结果见表5。
表5.化合物(III)对横纹肌溶解症状相关参数的影响
Figure BSA00000536218100071
从表5可见,新西兰家兔喂食胆固醇6周后,血清CK、CKMB活力增强。给药后,给药组血清CK、CKMB活力降低,且以化合物(III)降低的水平最为明显,即在本实验中,化合物(III)不会表现出横纹肌溶解毒性。
以上药理学数据显示,本发明化合物(I)和(III)具有较好的HMG-CoA还原酶抑制活性。在新西兰家兔的高血脂模型中,与其他他汀化合物相比,化合物(III)不仅能够显著降低TC、TG和LDL-C水平,特别的,他们还能较显著地升高HDL-C的水平,这更有利于高血脂的治疗,此外,化合物(III)不会引起横纹肌溶解等副作用。
本发明还包括药物制剂,该试剂包含作为活性剂的化合物(I)或其药用盐(II)和药学上可接受的载体,及化合物(III)和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等,它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋性剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地,已证明有利的量,为达到所需结果,每千克体重每24小时给药的化合物(I)的总量为约0.01-100mg,优选总量约为0.1-50mg/kg。如果必要,以几次单剂量的形式给药。
然而,如果必要,也可以偏离上述用量,即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式:
实施例1
4,5,6,7-四氢普伐他汀(I)的制备:
1000mL反应釜中加入2.0g普伐他汀(4.93mmol),200mL乙醇,搅拌溶解,加入0.1g 8%Pd-碳纳米管,120℃,4MPa下通入氢气至不再吸氢,约反应110min,过滤,浓缩,得4,5,6,7-四氢普伐他汀粗品为无色油状物1.92g,收率95%。MS(ESI)m/z:433.3(M+Na)+1H-NMR(CD3COCD3,400MHz)δ:5.20(s,1H,13-H),4.51(s,1H,1-H),4.24(s,1H,16-H),3.76(s,1H,3-H),2.60-2.54(q,3H,15-2H,20-H),1.91(m,3H,17-2H,10-H),1.15(m,5H,23-CH3,11-2H),0.86(t,3H,J=7.6Hz,18-CH3),0.76(t,3H,J=6.8Hz,22-CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:176.1,170.8,76.4,70.0,65.9,62.2,43.0,42.8,41.6,39.7,39.5,38.4,35.9,35.4,32.8,32.5,28.7,27.8,26.5,24.5,16.7,11.6,11.5。
实施例2
4,5,6,7-四氢普伐他汀钠盐(III)的制备:
1000mL反应釜中加入2.0g普伐他汀(4.93mmol),200mL乙醇,搅拌溶解,加入0.1g 8%Pd-碳纳米管,120℃,4MPa下通入氢气至不再吸氢,约反应110min,过滤,浓缩,得4,5,6,7-四氢普伐他汀粗品为无色油状物1.92g,收率95%。该化合物经氢氧化钠水解得4,5,6,7-四氢普伐他汀钠,收率87%,MS(ESI)m/z:450.5.3M+
实施例3
4,5,6,7-四氢普伐他汀钠盐(III)的制备:
500mL三颈烧瓶中加入2.0g普伐他汀钠(4.48mmol),200mL乙醇,搅拌溶解,加入0.1g 10%Pd-C,130℃,4mpa下通入氢气至不再吸氢,约反应120min,过滤,浓缩,得无色油状物1.82g,收率90%。MS(ESI)m/z:450.5.3M+
实施例4
含活性剂化合物(III)的片剂:
Figure BSA00000536218100091
按常规方法将原辅料混合,制粒,干燥后压片1000粒,片重191.5±0.1mg,化合物II含量为50±0.05mg/片。

Claims (7)

1.一种4,5,6,7-四氢普伐他汀化合物及其可药用的盐,具有式(I)所示结构:
Figure FSA00000536218000011
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物,其特征在于其可药用的盐的结构为式(II)所示结构:
Figure FSA00000536218000012
3.根据权利要求1-2任一所述的化合物,其特征为化合物(I)的钠盐,结构为式(III)所示结构:
Figure FSA00000536218000013
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物及其可药用盐在制备防治高血脂疾病药物中的应用。
5.根据权利要求1-4任一所述的化合物及其可药用盐在制备防治高血脂疾病药物中的应用,其特征在于,所述药物中含有治疗有效量的作为活性成分的是所述化合物和其可药用盐的混合物。
6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述药物由所述化合物及其药用盐与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成药物组合物。
7.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述药物由所述混合物与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成药物组合物。
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