SK1402004A3 - Spôsob prípravy vápenatých solí statinov - Google Patents
Spôsob prípravy vápenatých solí statinov Download PDFInfo
- Publication number
- SK1402004A3 SK1402004A3 SK140-2004A SK1402004A SK1402004A3 SK 1402004 A3 SK1402004 A3 SK 1402004A3 SK 1402004 A SK1402004 A SK 1402004A SK 1402004 A3 SK1402004 A3 SK 1402004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- statin
- calcium
- atorvastatin
- protecting group
- rosuvastatin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Spôsoby prípravy vápenatých solí statinov
Oblasť techniky
Trieda liečiv označovaná ako statiny je v súčasnosti triedou terapeuticky najúčinnejších liečiv, ktoré sú k dispozícii na znižovanie koncentrácie častíc nízkohustotného lipoproteínu (LDL) v krvnom prúde pacientov, pri ktorých hrozí riziko kardiovaskulárneho ochorenia a statiny sú teda používané pri liečbe hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a aterosklerózy. Vysoká hladina LDL v krvnom prúde je spojovaná s tvorbou koronárnych lézií, ktoré vytvárajú prekážku pre prúdenie krvi, čo môže spôsobiť pretrhnutie cievy, a ktoré môžu prípadne podporovať vznik trombózy. Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, str. 879 (9th Ed. 1996) .
Statiny inhibujú biosyntézu cholesterolu u ludí tým, že konkurenčne inhibujú 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázový enzým. HMG-CoA reduktáza katalyzuje konverziu HMG na mevalonát, čo je krok určujúci rýchlosť pri biosyntéze cholesterolu. Znížená produkcia cholesterolu spôsobuje zvýšenie počtu LDL receptorov a zodpovedajúcu redukciu koncentrácie LDL častíc v krvnom prúde. Redukcia LDL hladiny v krvnom prúde redukuje riziko ochorenia koronárnej artérie. J.A.M.A. 1984, 251, 351-74.
Statiny, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, zahŕňajú lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin a atorvastatin. Lovastatin (opísaný v patente US 4 231 938) a simvastatin (ZOCOR; opísaný v patente US 4 444 784 a WO 00/53566) sa podávajú vo forme laktónu. Po absorpcii sa laktónový kruh v pečeni otvorí chemickou alebo enzymatickou hydrolýzou a generuje sa aktívna hydroxykyselina.
Pravastatin (PRAVACHOL; opísaný v patente US 4 346 227) sa podáva vo forme sodnej soli. Fluvastatin (LESCOL; opísaný v patente US 4 739 073) a cerivastatin (opísaný v patente US 5 006 530 a 5 177 080) , ktoré sa rovnako podávajú vo forme sodnej soli, sú úplne syntetické zlúčeniny, ktoré sú čiastočne štruktúrne odlišné od fungálnych derivátov tejto triedy, ktorá obsahuje hexahydronaftalénový kruh. Atorvastatin a dva nové superstatiny, rosuvastatin a pitavastatin, sa podávajú vo forme vápenatých solí. Štruktúrne vzorce týchto statinov sú znázornené ďalej.
Atorvastatin je triviálny chemický názov pre kyselinu [A-(R*,R*)] -2- (4-fluórfenyl)-β,ó-dihydroxy-5-(1-metyletyl) -3-fenyl-4-[ (fenylamino) karbonýl]-líŕ-pyrol-l-heptánovú. Voíná kyselina atorvastatinu má sklon k laktonázacii. Systematický chemický názov laktónu atorvastatinu znie (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N, 4-difenyl-l-[2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Lf-pyran-2-yl) etyl] -l/í-pyrol-3-karboxamid. Atorvastatin a zodpovedajúci racemický laktón sú opísané v patente US 4 681 893.
Laktónová forma je opísaná v patente US 5 273 995. V príkladoch 4 a 5 patentu '995, sa laktón pripraví rozpustením 1,1-dimetyletyl (R) -Ί-[2-(4-fluórfenyl)-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonýl] -1/ŕ-pyrol-l-yl] -5-hydroxy-3-oxo-l-heptanoátu v tetrahydrofuráne a trietylboránu a následným pridaním kyseliny terc-butylkarboxylovej. Po ochladení sa pridá metanol a následne bórhydrid sodný. Zmes sa naleje do zmesi ladu/peroxidu vodíka/vody. Pridá sa trichlórmetán a zmes sa rozdelí. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa rozpustí v tetrahydrofuráne a metanole a pridá do roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa zahustí, čím sa odstráni organické rozpúšťadlo, pridá sa do vody a vykoná extrakcia dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne a zahustí. Produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu a hexánu za vzniku laktónu.
Laktón je rovnako možné pripraviť pri použití postupov opísaných v patente US 5 003 080. Napríklad v príklade 2, metóda A, sa na metylester kyseliny cis-2-(4-fluórfenyl)4
-β, 5-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl-l#-pyrol-l-heptánove j pôsobí hydroxidom sodným a po nariedení vodou a separácii sa zostávajúca vrstva prepláchne hexánom a etylacetátom a následne zahusti roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po separácii sa horná vrstva prepláchne kyselinou chlorovodíkovou a zahustí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne.
Ako je opísané v patente '080, je možné laktón rovnako pripraviť zmiešaním kyseliny (±)-cis-6-(2-aminoetyl)-2,2—dimetyl-1,3-dioxán-4-octovej (príklad 2, metóda B); kyseliny (±)-(2α,4α,6a) alebo (±)-(2a,4β,6β)-6-(2-aminoetyl)-2-fenyl-1,3-dioxán-4-octovej (príklad 2, metóda C); kyseliny (±)-cis-9-(2-aminoetyl)-6,10-dioxaspiro[4.5]-dekán-7-octovej (príklad 2, metóda D); kyseliny (±)-cis-(4-(2-aminoetyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undekán-2-octovej (príklad 2, metóda E);
alebo kyseliny (±)-(2a,4a,6a) alebo (±)-(2α,4β,6β)-6-(2aminoetyl)-2-metyl-l,3-dioxán-4-octovej (príklad 2, metóda F a G) s (±)-4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-γ-οχο-Ν, β-difenylbenzénbutánamidom v dimetylsulfoxide. Po ohrevu sa roztok naleje do zmesi dietyléteru a nasýteného chloridu amónneho vo vode. Po separácii sa organická vrstva prepláchne vodou a hydraxidom sodným. Vodná vrstva sa okyslí nariedehou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom, potom sa pridá kyselina chlorovodíková a roztok sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne.
Ďalšou metódou prípravy laktónu podlá patentu '080 je zmiešanie (+)-cis-1,l-dimetyletyl-6~(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu (príklad 2, metóda H); (±)-(2a,
4α,6a) alebo (±)-(2a,4β,6β)-1,l-dimetyl-6-(2-aminoetyl)-2-fenyl-1,3-dioxán-4-acetátu (príklad 2, metóda I) alebo (±) cis-1, 1-dimetyletyl(4-(2-aminoetyl)-1, 5-dioxaspiro[5.5]5 undekán-2-acetátu (príklad 2, metóda J) s (±)-4-fluór-a-[2-metyl-l-oxopropyl]-γ-οχο-Ν, β-difenylbenzénom butánamidom v heptáne/toluéne (9:1). Po ohrevu sa roztok naleje do zmesi tetrahydrofuránu a chloridu amónneho vo vode. Po separácii sa organická vrstva prepláchne solankou a potom nasleduje pridanie kyseliny chlorovodíkovej. Po miešaní sa do organickej vrstvy pridá hydroxid sodný. Reakcia sa zastaví pridaním zmesi vody a hexánu. Po separácii sa vodná vrstva okyslí nariedenou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom a zahustí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne.
Laktón alebo voľnú kyselinu je možné použiť na prípravu farmaceutický prijateľnej vápenatej soli, trihydrátu vápenatej soli (2:1) kyseliny [R-(R*, R*j ]-2-(4-fluórfenyl)-β, 5-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4[(fenylamíno)karbonyl]-lR-pyrol-l-heptánovej. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že vápenatá soľ atorvastatinu znižuje hladinu plazmového cholesterolu a lipoproteínu tým, že inhibuje HMG-CoA reduktázu a syntézu cholesterolu v pečeni. Atorvastatin je dodávaný na trh spoločnosťou PFIZER vo forme trihydrátu hernivápenatej soli pod obchodným označením LIPITOR, vo forme lOmg, 20mg, 40mg a 80mg tabliet. Hernivápenatá soľ atorvastatinu má nasledujúci štruktúrny vzorec:
β
Táto hemivápenatá sol je opísaná v patente US 5 273 995, ktorý uvádza, že sa vápenatá sol získa kryštalizáciou z roztoku solanky získanej transpozíciou sodnej soli s chloridom vápenatým a ďalej sa purifikuje rekryštalizáciou z -5:3 zmesi etylacetátu a hexánu.
Patent US 5 298 627 rovnako opisuje spôsob prípravy hernivápenatéj soli. V príklade 1 tohto patentu sa (4R-cis)~ —1—[2—[6—[2—(difenylamino)-2-oxoetyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl] etyl] -5- (4-f luórfenyl) -2- (1-metyletyl) -N, 4-dif enyl-líf-pyrol-3-karboxamid rozpustí v metanole a uvedie do reakcie s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku [F-(Ä*,R*}]-5-(4-fluórfenyl) -β,ô-dihydroxy-2-(1-metyletyl)-N,N,4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-ltf-pyrol-l-heptánamidu, ktorý sa zmieša s metanolom a hydroxidom sodným. Filtrát sa prepláchne terc-butylmetylesterom a vodná vrstva sa okyslí pri použití vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje tercbutylmetylesterom za vzniku sodnej soli kyseliny [R- (R*, R*) ] -2-(4-fluórfenyl)-β,ô-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej. Sodná sol sa premení na hemivápenatú sol pridaním octanu vápenatého vo vode.
Analogickým spôsobom sa (4R-cis)-6-(2-aminoetyi)-2,2— -dimetyl-N'zN-bis (fenylmetyl)-1, 3-dicxán-4-acetamid premení na [R-(R*,R*)]-5-(4-fluórfenyl)-β,5-dihydroxy-2-(1-metyletyl)-4-fenyl-3- [ (fenylamino) karbonyl) -7V,2\Z-bis (fenylmetyl) -ltf-pyrol-1-heptánamid, ktorý sa ďalej premení na hemivápenatú sol (príklad 2); (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetamid sa premení na [R-(R*ZR*) ]-N,W-dietyl-5- (4-fluórfenyl-β,5-dihydroxy-2-(1-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-ΙΗ-pyrol-l-heptánamid, ktorý sa ďalej premení na hemivápenatú sol (príklad 3); (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-butyl-N,2,2-trimetyl-l,3-dioxán-4-acetamid sa premení na [R-(R*,R*)]-N-butyl-5-(4-fluórfenyl)-1-dihydroxy-N-metyl-2-(1-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánamid, ktorý sa ďalej premení na hemivápenatú sol (príklad 4); (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-(l,l-dimetyletyl)-2,2-dimetyl-W-(fenylmetyl)-1, 3-dioxán-4-acetamid sa premení na [R-(R*ZR*)]-N-(1,1-(dimetyletyl)-5-(4-fluórfenyl)-β,δ-dihydroxy-2-(1-metyletyl)-4-fenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-N-(fenylmetyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánamid, ktorý sa ďalej premení na hemivápenatú sol (príklad 5); a (4R-cis)-1-[[6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-diox-4-yl]acetyl]piperidín sa premení na [R-(R*ZR*)]-1-[3, 5-dihydroxy-7-oxo-7-(1-piperidinyl)heptyl] -5- (4-fluórfenyl-2- (1-metyletyl) ’-Ν-4-difenyl-lR-pyrol-3-karboxamid, ktorý sa ďalej premení na hemivápenatú sol (príklad 6).
Rosuvastatin je triviálny chemický názov pre kyselinu [S-[R*,S*-(R)]]-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-(1-metyletyl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-hepténovú. Rosuvastatin sa nachádza v štádiu schvaľovania na výrobu liečiva dodávaného na trh pod obchodným označením CRESTOR, ktorý obsahuje rosuvastatin vápenatý. Rosuvastatin, jeho vápenatá sol (2:1) a jeho laktónová forma sú opísané a nárokované v patente US 5 260 440. Spôsob z patentu '440 pripravuje rosuvastatin uvedením 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-W-metylsulfonylamino)-5-pyrimidínkarbaldehydu do reakcie s metyl-(3R)-3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-5-oxo-6-trifenylfosforanylidénom hexanátom v acetonitrile pod refluxom. Silylová skupina sa následne štiepi pri použití fluorovodíka a následne redukuje NaBH4 za vzniku metylesteru rosuvastatinu.
Ester sa potom hydrolyzuje hydroxidom sodným v etanole za teploty miestnosti, potom nasleduje odstránenie etanolu a pridanie éteru za vzniku sodnej soli rosuvastatinu. Sodná sol sa potom premení na vápenatú sol pri použití viacstupňového procesu. Sodná sol sa rozpustí vo vode a udržuje pod dusíkovou atmosférou. Chlorid vápenatý sa potom pridá do roztoku, získaného vyzrážaním rosuvastatinu vápenatého (2:1). Spôsob podlá patentu '440 teda pripravuje rosuvastatin vápenatý cez medziprodukt, ktorým je sodná sol.
Patent US 6 316 460 opisuje farmaceutickú kompozíciu rosuvastatinu.
Farmaceutické kompozície obsahujú rosuvastatin alebo jeho sol a viacväzbovú tribázickú fosfátovú sol. Patent '460 neopisuje žiadnu sol na prípravu vápenatej soli rosuvastatinu .
Pitavastatin kyseliny (£)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4-fluórfenyl)-2'-cyklopropylchinolin-31-yl]-hept-6-énovej. Pitavastatin, jeho vápenatá sol (2:1) a jeho laktón sú opísané v troch príbuzných patentoch US 5 011 930, US 5 856 336 a US 5 872 130.
Patent '930 pripravuje pitavastatin etylester podía príkladu 1. Najskôr sa reakciou 2-amino-4'-fluórbenzofenónu s etylizobutyrylacetátom pripraví 4-(4'-fluórfenyl-2'-1'-cyklopropyl)chinolin-3'-yl-karboxylát, ktorý sa následne premení na 4-(4'-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-(ľ-cyklopropyl)chinolín, ktorý sa premení na 4-4'-fluórfenyl-2-(1 -cyklopropyl)chinolin-3'-ylkarboxyaldehyd, ktorý sa premení na 3-(3'-etoxy-1'-hydroxy-2’-propenyl)-4-(4'-fluórfenyl)-2-(ľcyklopropyl)chinolín, ktorý sa premení na (E)-3-[4'-(4-fluórfenyl)-2'-(1-cyklopropyl)chinolin-3'+yl]propénaldehyd, ktorý sa premení na etyl (E) -7-[4-(4-fluórfenyl-2 ' - (1-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]-5-hydroxy-3-oxohepto-6-enoát, ktorý sa premení na etyl (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4-fluórfenyl)-2'-(l-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]hept-6-enoát.
Výsledný ester, etyl (E)-3,5-dihodroxy-7-[4(4-fluórfenyl) -2'-(l-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]-hept-6-enoát, sa premení na sodnú sol podía príkladu 2 pri použití vodného roztoku hydroxídu sodného. Zlúčenina sa rozpustí v etanole, do ktorého sa pridá vodný roztok hydroxídu sodného. Výsledná zmes sa mieša a etanol sa odstráni pri zníženom tlaku. Potom sa pridá voda a zmes sa ďalej extrahuje éterom. Vodná vrstva sa následne lyofilizuje za vzniku finálneho produktu, alebo sa vodná vrstva slabo okyslí nariedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Okyslená vodná vrstva sa následne extrahuje éterom. Po extrakcii sa éterová vrstva vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa éter odstráni pri zníženom tlaku za vzniku sodnej soli. Patent '930 a príbuzné patenty neopisujú prípravu vápenatej soli žiadnej zlúčeniny.
Tieto patenty opisujú prípravu laktónu rozpustením sodnej soli pripravenej v bezvodom toluéne, varom roztoku pod spätným chladičom a odstránením toluénu pri zníženom tlaku. Surová pevná látka sa následne rekryštalizuje z diizopropyléteru za vzniku laktónu, [4'-(4-fluórfenyl)-2'-(ľ'-metyletyl)chinolin-3'-yletynyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2tf-pyran-2-onu. Laktón sa ďalej redukuje pri použití paládia/ uhlíka pod dusíkovou atmosférou.
Patent US 6 335 449 zlepšuje doterajšie spôsoby prípravy pitavastatinu uvedením aldehydu chinolínu do reakcie s dietylkyanometylfosfonátom za vzniku nitrilového medziproduktu na syntézu pitavastatinu. Patent US 6 335 449 neopíšuj e ako pripraviť vápenatú alebo akúkoľvek inú soľ pitavastatinu.
Simvastatin je triviálny lekársky názov chemickej zlúčeniny kyseliny butánovej, 2,2-dimetyl-,1,2,3,7,8, 8a-hexahydro-3,7-dimetyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-1-naftalenylesteru, [IS*- [la, 3a,7b,8b-(2S*, 4S),-8ab]]. (CAS registračné č. 79902-63-9). Simvastatin je dodávaný na trh pod označením ZOCOR, a je opísaný v patentoch US 4 444 784 a US 6 002 021 a rovnako tak v WO 00/53566. Tieto dokumenty opisujú prípravu laktónu a otvorenú formu simvastatinu.
Z týchto dokumentov iba WO 00/53566 opisuje prípravu vápenatej soli otvorenej formy simvastatinu. V typickom príklade spôsob WO 00/53566 sa hydrolyzuje laktón simvastatinu hydroxidom sodným a potom sa pridá zdroj vápnika, akým je napríklad hydrát octanu vápenatého.
Žiadny z hore uvedených známych spôsobov výroby vápenatých solí statinu, napríklad atorvastatinu, pitavastatinu, rosuvastatinu a simvastatinu, neopisuje, ako pripraviť vápenatú soľ, alebo spracovanie cez medziprodukt, ktorým je sodná sol. Navyše niektoré spôsoby sú vysoko citlivé, nie sú konzistentne reprodukovateľné a majú nevhodné filtračné a sušiace vlastnosti veľkovýrobnej produkcie. Na získanie stabilného produktu je žiadúce aby mali menej krokov ako v prípade predchádzajúcich metód pri použití spôsobu, ktorý je lahko reprodukovateľný a je upravitelný pre veľkovýrobu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové spôsoby prípravy vápenatých solí statinu majúcich všeobecný vzorec:
kde R predstavuje organický radikál, pričom pri tomto spôsobe sa esterový derivát statinu zvolený z množiny skladajúcej sa z:
kontaktuje s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého, pričom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, a
R2, R3 a R4 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alebo rovnakú alebo rôznu hydrolyzovateZnú ochrannú skupinu, alebo R2 a R3, tvorí spoločne s atómom kyslíka, na ktorý je naviazaný, hydrolyzovateZnú cyklickú ochrannú skupinu.
Reakciu je možné vykonávať v prítomnosti alebo v neprítomnosti katalyzátoru fázového prenosu. Výhodnými katalyzátormi fázového prenosu sú kvartérne amóniové soli, napríklad tetrabutylamóniumbromid (TBAB) a trietylbenzylamóniumchlorid (TEBA). Na urýchlenie reakcie je výhodný ohrev reakčnej zmesi.
Výhodnými statinmi sú atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin a simvastatin. Pri výhodnej realizácii znamenajú R2, R3 a R4 atóm vodíka. Každý z R2, R3 alebo R4 môže rovnako znamenať rovnakú alebo odlišnú ochrannú skupinu, ktorá sa následne hydrolyzuje použitím hydroxidu vápenatého v jednom kroku spoločne s hydrolýzou esterovej skupiny, tzn. -COOR1, alebo sa hydrolyzuje pri použití kyselinového katalyzátoru a následne hydrolýzou esterovej skupiny -COOR1. Výhodnými ochrannými skupinami sú silylové skupiny, napríklad trialkylsilylová skupina, ktoré je možné hydrolyzovať hydroxidom vápenatým, a acetonid, ktorý je možné hydrolyzovať kyselinovým katalyzátorom. Acetonid tvorí cyklickú hydrolyzovatelnú ochrannú skupinu, tzn. dioxán.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsoby prípravy vápenatej soli statinu majúcej všeobecný vzorec:
OH OH O
OH kde R predstavuje organický radikál, pričom pri realizácii tohto spôsobu sa:
hydroxid vápenatý a hore opísaný esterový derivát statinu pridajú do zmesi vody a alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, zmes sa ohreje, vápenatá sol statinu sa vyzráža a vápenatá sol sa separuje.
Vytvorenie esteru je známy spôsob ochrany skupiny odvodenej od karboxylovej kyseliny a maskovania jej kyselinového protónu. Green, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis 3. ed., kapitola 5 (John Wiley & Sons: New York 1999) (Greene & Wuts). Všeobecne je rovnako známe, že karboxylové kyseliny, ktoré boli chránené ako estery, je možné zbaviť ochrany hydrolýzou esteru silnou bázou. Id. at 377-78.
Hydroxid sodný je silná báza s disociačnou konštantou 6,37 (ρΚ·ο = -0,80), Handbook of Chemistry and Physics 81. ed. 8-45 (CRC Press: Boca Raton 2000-01), a jeho použitie ako reakčného činidla na odstránenie ochrany esterom chránených karboxylových kyselín je opísané v doterajšom stave techniky. Green & Wuts, str. 377. Hydroxid vápenatý [(Ca(OH)2], s prvou disociačnou konštantou 3,74-10-3 (pKb = 2,43) a druhou disociačnou konštantou 4.0-10-2 (pKb = 1,40), je oveľa slabšou bázou ako hydroxid sodný. Handbook of Chemistry and Physics 63. ed. D-170 (CRC Press: Boca Raton 1983).
Hydroxid vápenatý nie je na zozname reakčných činidiel, ktoré sa používajú na hydrolýzu esterov v známom prehľade transformácií funkčných skupín pri organických syntézach. Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations 2. ed., Section NITRILES, CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES, Subsect. 9.17, str. 1959-68 (Wiley-VCH: New York 1999). Použitie ako reakčné činidlo na odstraňovanie ochrany esterom chránených karboxylových kyselín nie je opísané v známej knihe odkazujúcej na metódy ochrany a odstraňovanie ochrany organických funkčných skupín. Greene & Wuts. str. 377-79. V skutočnosti patent US 5 273 995 varuje pred použitím prebytku hydroxidu sodného pri príprave sodnej soli, pretože by mohol byť prekážkou tvorby hydroxidu vápenatého v prípade neskoršieho pridávania chloridu vápenatého do roztoku sodnej soli. Nezdá sa pravdepodobné, že by esterom chránené formy statinov, napríklad atorvastatín, mohli byť premenené priamo na príslušné hernivápenaté soli, akou je napríklad herni vápenatá sol atorvastatinu, bez predchádzajúceho ošetrenia esteru silnou bázou, akou je napríklad hydroxid sodný, ktorý je hydrolyzuje, a následného vytesnenia sodných iónov uvedením sodnej soli do kontaktu s vápenatou soľou, akou je napríklad chlorid vápenatý alebo octan vápenatý.
Ako je tu uvedené esterový derivát je zlúčenina získaná nahradením hydroxylového protónu v skupine karboxylovej kyseliny pri forme statinu s otvoreným kruhom alebo pri forme statinu s dihydroxykyselinou substituentom naviazaným na hydroxylový atóm kyslíka cez atóm uhlíka. Také esterové deriváty zahŕňajú napr. zlúčeniny, v ktorých je substituentom naviazaným na hydroxylový kyslík karboxylovej kyseliny alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka. Esterovým derivátom použitým na konverziu môže byť zmes derivátov obsahujúca rôzne estery. Napríklad je možné k etanolu pridať metylesterový derivát, pričom výsledkom je konverzia časti metylesterov na etylestery. Esterový derivát statinu je možné pripraviť v danom odbore známymi spôsobmi alebo ho je možné zakúpiť z komerčných zdrojov. Esterový derivát rovnako zahŕňa laktónovú formu statinu alebo formu statinu s uzatvoreným kruhom. Laktónová forma je cyklický ester, v ktorom je esterová skupina statinu zabudovaná do kruhu. Zmes esterových derivátov rovnako zahŕňa zmes statinov s otvoreným a uzatvoreným kruhom.
Vynález sa týka statinu majúceho všeobecný vzorec:
OH kde je organický radikál R naviazaný na skupinu diolpentánovej kyseliny. Tieto statiny zahŕňajú, napr. pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, lovastatin a simvastatin. Z nich sú atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin a simvastatin výhodné.
R označuje organický radikál, ktorý je naviazaný na skupinu diolpentánovej kyseliny. V závislosti od konkrétneho statinu môže R radikál znamenať:
pravastatin: 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-mety1-8- (2-metyl-l-oxobutoxy)-1-naftalénetylový radikál;
fluvastatin: 3-(4-fluórfenyl)-1-(1-metyletyl)-ltf-indol-2-yl]etylénový radikál;
cerivastatin: 4-(4-fluórfenyl)-5-metoxymetyl)-2,6-bis(1-metyletyl)-3-pyridinyletylénový radikál;
atorvastatin: 2-(4-fluórfenyl)-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-ltf-pyroletylový radikál;
rosuvastatin: [4-(4-fluórfenyl)-6-(1-metyletyl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]etylénový radikál;
pitavastatin: [4'-(4”—fluórfenyl)-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]etylénový radikál.
R radikálom môže byť rovnako forma radikálu s otvoreným kruhom, tzn. dihydroxykyselina, simvastatinu alebo lovastatinu. Tieto formy s otvoreným kruhom majú rovnako skupinu diolpentánovej kyseliny. Výrazy simvastatin a lovastatin, ako sú tu použité zahŕňajú ako laktónovú formu, tak formu s otvoreným kruhom. Pokial je statinom simvastatin alebo lovastatin, potom je R radikálom:
simvastatin: 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-2,6-dimetyl-8-(2,2-dimetyl-l-oxobutoxy)-l-naftalénetylový radikál.
lovastatin: 1,2,6, 7,8,5a-hexahydro-2,6-dimetyl-l-8-(2-metyl-1-oxobutoxy)-1-naftalénetylový radikál.
Vápenatú sol týchto a ďalších statinov je možné pripraviť spôsobmi podľa vynálezu tak, že organický radikál naviazaný na skupinu diolpentánovej kyseliny alebo zodpovedajúci laktón, definuje zlúčeninu, ktorou je statin, tzn. zlúčenina, ktorá inhibuje 3-hydroxy-3-metyl-glutarylkoenzým A (HMG-CoA) reduktázový enzým. Pozri napríklad WO 00/53566. Význam R by teda nemal byť obmedzený len na organický radikál naviazaný na skupinu diolpentánovej kyseliny alebo na zodpovedajúce laktónové statiny výslovne tu opísané alebo uvedené v príkladoch. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky hydráty, solváty a bezvodé formy vápenatej soli a ďalšie polymorfné formy, kryštalické alebo amorfné, týchto statinov.
Vynález ilustruje prípravu vápenatej soli týchto statinov napríklad na príprave hernivápenatej soli atorvastatinu. Pokial ide o skutočnosť, že predmet vynálezu spočívajúci v príprave hernivápenatej soli atorvastatinu sa líši od prípravy ďalšieho statinu, je odborníkovi v danom odbore zrejmé, že atorvastatin je použitý iba na ilustratívne účely; a že rôzne aspekty pri príprave hernivápenatej soli atorvastatinu je možné lahko modifikovať pri príprave ďalších statinov pričom tieto modifikácie budú rovnako spadať do rozsahu vynálezu.
Vynález poskytuje spôsoby prípravy hernivápenatéj soli statinu premenou esterového derivátu statinu všeobecného vzorca:
OH OH· O
alebo
OH kde R predstavuje organický radikál a R1 znamená alkylovú ' skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, na zodpovedajúcu hemivápenatú sol majúcu všeobecný vzorec:
OH OH O
Ca
2+
uvedením esterového derivátu do kontaktu s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého. Výraz dostatočné množstvo, ako je tu použitý, označuje množstvo hydroxidu vápenatého, ktoré dostatočne premení esterový derivát na zodpovedajúcu hernivápenatú soľ. Výrazom dostatočne premení, ako je tu použitý, sa rozumie množstvo, ktoré je väčšie ako približne 50 % (molárnych), výhodne väčšie ako približne 70 %, a výhodnejšie väčšie ako približne 90 %, esterového derivátu statinu a toto množstvo sa premení na zodpovedajúcu herni vápenatú soľ. Najvýhodnejšie sa viac ako približne 95 % esterového derivátu statinu premení na zodpovedajúcu herni vápenatú sol.
Neočakávanou výhodou tohto spôsobu je skutočnosť, že hydroxid vápenatý plní dve úlohy. Funguje ako bázický katalyzátor pre hydrolýzu esteru a dodáva vápenaté ióny na vytvorenie hernivápenatéj soli. Ďalšou významnou praktickou výhodou tohto spôsobu je skutočnosť, že množstvo hydroxidu vápenatého nemusí byť tak prísne kontrolované ako množstvo hydroxidu sodného a chloridu vápenatého/acetátu, ktoré sa používajú v rámci iných postupov, ktoré na rozdiel od spôsobu podľa vynálezu, zahŕňajú postupný spôsob hydrolyzácie esterového derivátu NaOH a následne vytesnenie sodných iónov vápenatými iónmi.
Esterový derivát statinu je možné poskytnúť v čistej forme alebo v zmesi s ďalšími esterovými derivátmi statinu. Esterový derivát statinu, prípadne v zmesi s ďalšími esterovými derivátmi statinu, sa rozpustí alebo suspenduje výhodne v zmiešanom rozpúšťadle obsahujúcom alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka a vodu. Výhodnými alkoholmi sú etanol a izopropylalkohol (IPA) a výhodná rozpúšťadlová zmes obsahuje približne 5 % až približne 15 % vody v etanole alebo IPA, výhodnejšie približne 10 % vody a približne 90 % etanolu (obj./obj.) alebo IPA. Či sa esterový derivát statinu rozpustí v zmiešanom rozpúšťadle, závisí od takých faktorov, akými sú napríklad volba alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, zastúpenie vody, teplota a čistota esterového derivátu statinu. Hydroxid vápenatý sa následne suspenduje v rozpúšťadle a bázická hydrolyzačná reakčná zmes sa udržuje, kým sa esterový derivát nespotrebuje. Spotrebu esterového derivátu statinu je možné monitorovať ľubovoľným konvenčným spôsobom, akým je napríklad TLC, HPLC a NMR. Potom, čo je esterový derivát statinu spotrebovaný, sa hemivápenatá soľ statinu izoluje z bázickej hydrolyzačnej reakčnej zmesi konvenčnými prostriedkami. Pridanie ďalšieho zdroja vápnika na poskytnutie Ca2+ iónu hernivápenatej soli atorvastatinu nie je nezbytné.
Podľa výhodného spôsobu realizácie, spôsobu založeného na bázickej hydrolýze, sa esterový derivát statinu pridáva v množstve dostatočnom na poskytnutie približne 10 mmol.I-1 až približne 1 mol. ľ1 zmiešaného rozpúšťadla.
Výhodne sa použije približne 1 ekvivalent až približne 6 ekvivalentov hydroxidu vápenatého, vztiahnuté k 1 ekvivalentu esterového derivátu. Výhodnejšie sa použije od približne 1 do približne 2 ekvivalentov.
Hydroxid vápenatý je len velmi obmedzene rozpustný v zmiešanom rozpúšťadle tvorenom alkoholom s 1 až 4 atómami uhlíku a vodou a iba jeho malá časť bude v roztoku dostupná pre katalytickú hydrolýzou v ľubovoľnom časovom okamihu. Na urýchlenie bázickej hydrolýzy je možné pridať katalyzátor fázového prenosu, ktorý zvýši rozpustnost hydroxidu vápenatého. Katalyzátory fázového prenosu sú v danom odbore známe a zahŕňajú napríklad tetra-n-butylamóniumbromid ( TBAB) , benzyltrietylchlorid amónny ( TEBA) ,, . tetr^*n-butylchlorid amónny, tetra-n-butylamóniumbromid, tetra-n-butylamóniumjodid, tetraetylchlorid amónny, benzyltributylchlorid amónny, benzyltributylamóniumbromid, benzyltrietylamóniumbromid, tetrametylchlorid amónny a polyetylénglykol. Najvýhodnejším katalyzátorom fázového prenosu je TBAB. Pri použití by mal byť katalyzátor fázového prenosu použitý v substechiometrickom množstve, výhodne od približne 0,05 ekvivalentu do približne 0,25 ekvivalentov, výhodnejšie približne 0,1 ekvivalentu, vztiahnuté k esterovému derivátu statinu.
Za účelom urýchlenia reakcie je možné zmes ohrievať až ná refluxnú teplotu zmiešaného rozpúšťadla. Výhodné teplotné rozmedzie zvýšenej teploty sa pohybuje od približne 40°C do približne 70°C.
Po vyčerpaní esterového derivátu statinu sa hernivápenatá sol statinu alebo jej solvát izoluje z bázickej hydrolyzačnej reakčnej zmesi. Ako časť izolovanej hemivápenatej soli statinu sa reakčná zmes výhodne filtruje za účelom odstránenia prebytku suspendovaného hydroxidu vápenatého. Reakčná zmes sa výhodne filtruje za horúca, čím sa bráni vyzrážaniu hernivápenatéj soli statinu na filtračnom koláči hydroxidu vápenatého.
Po filtrácii vedúcej k odstráneniu suspendovaného hydroxidu vápenatého je možné hemivápenatú soľ statinu izolovať z filtrátu zrážaním. Podľa výhodnej izolačnej techniky sa zrážanie hernivápenatej soli statinu z filtrátu vyvolá pozvoľným pridávaním vody. Objem vody zhruba zodpovedajúci objemu filtrátu je pridaný približne počas niekoľkých hodín. Výhodne sa pozvoľné pridávanie vody rovnako uskutočňuje za zvýšenej teploty, napr. od približne 40°C do približne 65’C. Vyzrážanie hernivápenatéj soli statinu pozvoľným pridaním vody poskytlo hemivápenatú soľ statinu v kryštalickej forme a bráni tvorbe želatínovej zrazeniny. Alternatívne je možné hemivápenatú sol statinu izolovať konvenčnými prostriedkami. Po všetkých nutných purifikačných krokoch je možné izolovanú hemivápenatú sol statinu použiť ako aktívnu zložku na formuláciu farmaceutického produktu.
Filtračné charakteristiky a čistotu hernivápenatej soli statinu je možné ďalej zlepšiť opätovným rozpustením kryštalického produktu v reakčnej zmesi tvorenej vodou a alkoholom tak, že sa táto zmes ohreje na teplotu dostatočnú na rozpustenie celej zrazeniny a získanie číreho roztoku. Roztok sa výhodne počas niekolkých hodín pozvoľna ochladí a udržuje, výhodne pri teplote miestnosti, kým nie je pozorované vytvorenie viacerých kryštálov. Po filtrácii a sušení, a všetkých ďalších prípadných purifikačných krokoch je možné hemivápenatú sol statinu alebo jej solvátu použiť ako účinnú zložku vo farmaceutickom produkte.
Statiny sa niekedy pripravujú cez medziprodukt, v ktorom sú jedna alebo obidve hydroxylové skupiny v skupine diolpentánovej kyseliny (forma otvorený kruh) alebo hydroxylové skupina laktónu (forma uzatvorený kruh) chránené prostredníctvom hydrolyzovatelnej ochrannej skupiny a karboxylová skupina je chránená cez ester derivát, ako je opísané hore. Napríklad patent US 5 260 440, začlenený tu formou odkazu, používa počas syntézy rosuvastatinu silylovú ochrannú skupinu. Patenty US 6 002 021 a US 4 444 784, začlenené tu formou odkazu, používajú počas syntézy simvastatinu silylovú ochrannú skupinu. Brower, P. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2279-82 a Baumann, K. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-2284, začlenené tu formou odkazu, pripravujú atorvastatin cez dioxánový medziprodukt, ktorý má acetonidovú ochrannú skupinu, tzn. R2 a R3 tvoria spoločne s atómom kyslíka, na ktorom sú naviazané, hydrolyzovatelnú cyklickú ochrannú skupinu.
Tieto zlúčeniny, označované tu ako chránené esterové deriváty statinov je možné meniť podlá vynálezu na zodpovedajúcu hemivápenatú sol. V ďalšom rozpracovaní sa teda vynález týka spôsobov prípravy vápenatej soli statinu majúceho všeobecný vzorec:
OH OH O
OH kde R predstavuje organický radikál, ktorý zahŕňa uvedenie esteru derivátu statinu zvoleného z množiny skladajúcej sa z:
or* Or3 λ o
do kontaktu s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého, pričom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, a R2, R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka alebo rovnakú alebo rôznu hydrolyzovatelnú ochrannú skupinu, alebo R2 a R3, tvoria spoločne s atómom kyslíka, na ktorom sú naviazané, hydrolyzovatelnú cyklickú ochrannú skupinu. Použitá ochranná skupina je za kyselinových alebo bázických podmienok výhodne hydrolyzovatelná. Výhodné ochranné skupiny R2, R3 a R4 podľa tohto rozpracovania vynálezu zahŕňajú napríklad silylové skupiny, pričom výhodnejšie sú trialkylsilylová a alkyldiarylsilylová skupina a najvýhodnejšia je terc-butyldimetylsilylová skupina; a cyklickou ochrannou skupinou, tvorenou napríklad R2 a R3, je napríklad dioxánová skupina.
Patent US 6 294 680, začlenený tu formou odkazu, opisuje ďalšie ochranné skupiny použité pri syntéze statinov, najmä simvastatinu. Opísané cyklické ochranné skupiny zahŕňajú dioxán, cyklický sulfát, cyklický fosfát alebo borylidén, ktoré sú prípadne substituované alkylovou a arylovou skupinou. Ďalšie ochranné skupiny zahŕňajúce kyselinu borovú sú opísané v WO 95/13283, začlenenom tu formou odkazu, a esterifikácia anhydridom kyseliny octovej je opísaná v patente US 5 159 104, začlenenom tu formou odkazu. Patent US 6 100 407, začlenený tu formou odkazu, opisuje ďalšie ochranné skupiny. Ochranné skupiny opísané v týchto dokumentoch je možné použiť pri spôsoboch podľa vynálezu.
Prekvapivo sa zistilo, že silylovú skupinu je možné hydrolyzovat a odstrániť uvedením do kontaktu s hydroxidom vápenatým. Použitie silylovej skupiny teda umožňuje uskutočniť odstránenie ochrannej skupiny a konverziu esteru na vápenatú soľ v jedinom kroku, a to v rovnakom rozpúšťadle. Použitie hydroxidu vápenatého eliminuje potrebu separačného kroku pri kyselinovej hydrolýze silylovej ochrannej skupiny napríklad halogenovodíkom, akým je napríklad fluorovodík, ktorého účelom je odstránenie ochrannej skupiny, ktorý vyžadujú spôsoby podlá patentu US 5 260 440 a patentu US 4 444 784. Spôsob podlá vynálezu je teda možné aplikovať na hocijaký statin so silylovou alebo ďalšou ochrannou skupinou R2, R3 a R4 schopnou hydrolýzy hydroxidom vápenatým. Chránený rosuvastatin opísaný v patente US 5 260 440 je možné napr. použiť s modifikáciou redukujúceho ketónu za získania vodíka ako R2. Rovnako je možné použiť silylovou skupinou chránený simvastatin opísaný v patentoch US 4 444 784 a US 6 002 021.
Niektoré z ochranných skupín sa najlepšie hydrolyzujú za kyselinových podmienok. Pred uvedením esterového derivátu chráneného statinu do kontaktu s hydroxidom vápenatým sa teda pridá kyselinový katalyzátor, čo vedie k hydrolýze ochrannej skupiny. Príklady takých kyselinových katalyzátorov zahŕňajú kyselinu octovú, kyselinu trifluóroctovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, bromid zinočnatý a kyselinu chlorovodíkovú alebo ďalší halogenovodík, pričom výhodné sú kyselina octová a kyselina chlorovodíková. Výsledný diolester sa následne premení na vápenatú sol uvedením do kontaktu s hydroxidom vápenatým. Tento spôsob je možné rovnako vykonávať v jedinej nádobe. Diolester sa pripraví hore opísaným spôsobom a následne uvedie do reakcie s hydroxidom vápenatým za vzniku hernivápenatéj soli atorvastatinu v rovnakej nádobe bez zmeny rozpúšťadiel. Výhodným rozpúšťadlom je zmes vody a alkoholu s až 4 atómami uhlíka, pričom výhodným alkoholom je etanol. Výhodnou pH hodnotou pri reakcii je nižšia hodnota ako približne 3, výhodnejšie nižšia ako približne 1.
Výhodnou ochrannou skupinou, ktorá sa odstráni pomocou kyselinového katalyzátoru, je acetonid, tzn. zlúčenina, v ktorej diol tvorí cyklickú hydrolyzovatelnú ochrannú skupinu, tzn. dioxán. Výhodne sa všetok acetón vytvorený počas reakcie acetonidu s kyselinovým katalyzátorom odstráni, napr. odparovaním pri zníženom tlaku.
Teraz bude opísaný spôsob realizovaný v jedinej nádobe pri použití kyselinového katalyzátoru:
CMOrt),
Hernivápenatá sol atorvastatinu o
Farmaceutické kompozície je možné pripraviť ako liečivá, ktoré sú určené na orálne, parenterálne, rektálne, transdermálne, bukálne alebo nazálne podanie. Vhodné formy na orálne podanie zahŕňajú tablety, lisované alebo poťahované pilulky, dražé, tobolky, tvrdé alebo želatínové kapsuly, sublinguálne tablety, sirupy a suspenzie. Vhodné formy na parenterálne podanie zahŕňajú vodné alebo bezvodé roztoky alebo emulzie, zatiaľ čo vhodné formy na rektálne podanie zahŕňajú čapíky s hydrofilným alebo hydrofóbnym vehikulom. Na topické podanie vynález poskytuje vhodné v danom odbore známe transdermálne dopravné systémy, a na nazálnu dopravu poskytuje vhodné v danom odbore známe aerosólové dopravné systémy.
Farmaceutické kompozície podía vynálezu obsahujú hemivápenatú sol statinu, predovšetkým hemivápenatú sol atorvastatinu, hemivápenatú sol rosuvastatinu, hemivápenatú sol pitavastatinu, hemivápenatú sol simvastatinu a hemivápenatú sol lovastatinu. Okrem účinnej zložky (zložiek) môžu farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahovať jeden alebo viac excipientov. Voľbu vhodných excipientov a množstvo na použitie môže lahko určiť osoba so skúsenosťami vo formuláciách farmaceutických kompozícií na základe skúseností a zváženia štandardných postupov a na základe referenčných prací v danej oblasti. Patent US 6 316 460, začlenený tu formou odkazu, a posledné vydanie Handbook of Pharmaceutic Excipients, American Pharmaceutic Association, je možné použiť ako vodidlo. Ako vodidlo je rovnako možné použiť dávkovanie a formuláciu LIPITORU (hernivápenatá sol atorvastatinu) a ďalších farmaceutik.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecne
V prípade, že to nie je stanovené inak, boli reakčné činidlá použité v stave, v ktorom boli získané.
Ester kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-β,δ-dioxán-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lR-pyrol-1— terc-butylheptánovej (dioxán 2, R1 = terc-butyl) sa pripravil kondenzačnou reakciou medzi zodpovedajúcim diketónom a zodpovedajúcim chirálnym amínom vedúcou k vytvoreniu pyrolového kruhu. Rovnako ho je možné pripraviť známymi metódami. Brower, P. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2279-82; Baumann, K. L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-84. Na stanovenie zloženia zmesí získaných pri kyselinovej hydrolýze v príkladoch sa použili nasledujúce HPLC podmienky: Waters Spherisorb S3 ODS1 (7,6 x 100 mm), 70:30 acetonitril:voda, 0,6 ml •min“1, 20μ1 vzorka, UV detekcia γ = 254.
Príklad 1
Príprava vápenatej soli atorvastatinu z esterového derivátu dioxánu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa ester kyseliny [R-(R*,R*j]-2-(4-fluórfenyl)-β,5-dioxán-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lR-pyrol-1—terc-butylheptánovej (2,0 g) suspendoval v 80% vodnom roztoku kyseliny octovej (50 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti približne 20 h, kým sa nezískal číry roztok. Číry roztok sa odparil do sucha a stopové množstvá kyseliny octovej sa odstránili azeotropnou destiláciou s toluénom (3 x 50 ml), čím sa získal prášok.
Hore získaný prášok (200 mg, 0,32-10-3 mol) sa rozpustil v etanole (8 ml), do ktorého sa pridal nasýtený roztok hydroxidu vápenatého (8 ml) obsahujúci tetrabutylamóniumbromid (10 mg) . Zmes sa miešala a ohrievala na teplotu približne 45°C počas približne 24 h. Pridal sa ďalší nasýtený roztok hydroxidu vápenatého (4 ml) . Približne po 20 min miešania pri teplote miestnosti bola reakcia kompletná. Čistota výsledného produktu sa analyzovala pomocou HPLC. Biela zrazenina sa odfiltrovala za vákua a sušila pri teplote približne 65°C približne 18 h. Po vysušení sa získal 77% výťažok vápenatej soli atorvastatinu (142 mg).
Príklad 2
Príprava vápenatej soli atorvastatinu z esterového derivátu dioxánu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa ester kyseliny [R-(£*,£*)]-2-(4-fluórfenyl)-β, 5-dioxán-5-(1-metyletyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -líŕ-pyrol-1—terc-butylheptánovej (10,0 g, 15,29-10-3 mmol) suspendoval v 80% vodnom roztoku kyseliny octovej (150 ml) . Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, kým sa nezískal číry roztok. Číry roztok sa odparil a stopové množstvá kyseliny octovej sa odstránili azeotropnou destiláciou s toluénom (3 x 100 ml), čím sa získal olejový produkt obsahujúci toluén.
Olejový produkt sa zaviedol do zmesi etanolu (100 ml) a vody (20 ml). Pridala sa zmes hydroxidu vápenatého (5,5 ekviv., 6,22 g, 84,0-10-3 mmol) a 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu dioxánu) tetrabutylamóniumbromidu (0,46 g). Zmes sa ohrievala na teplotu približne 45°C približne 3 h, kým nebola reakcia kompletná. Ešte horúca zmes sa prefiltrovala za vákua v snahe odstrániť prebytok hydroxidu vápenatého. Zmes sa následne ochladila na teplotu miestnosti a potom sa za miešania pridala voda (200 ml) . Po približne 20 min miešania pri teplote miestnosti bola reakcia kompletná. Čistota výsledného produktu sa analyzovala pomocou HPLC. Biela zrazenina sa prefiltrovala za vákua a sušila pri teplote približne 65°C približne 18 h. Po vysušení sa získal 84% výťažok vápenatej soli atorvastatinu (7,44 g).
Príklad 3
Príprava atorvastatin laktónu z esterového derivátu dioxánu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa ester kyseliny (R- (R*,R*) ] -2- (4-fluórfenyl) -β, 5-dioxán-5- (1-metyletyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -lR-pyrol-l—terc-butylheptánovej (0,5 g, 0,76-10-3 mmol) rozpustil v 1:1 zmesi kyseliny trifluóroctovej a tetrahydrofuránu (4 ml) v prítomnosti katalytického množstva vody. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti približne 24 h. Získaný roztok sa odparil a stopové množstvá kyseliny trifluóroctovej sa odstránili azeotropnou destiláciou éterom (3 x 10 ml). Získala sa biela pevná látka (0,3 g). Analýza HPLC ukázala, že biela pevná látka je tvorená zmesou atorvastatinu a laktónu atorvastatinu v pomere 40:60.
Príklad 4
Príprava laktónu atorvastatinu z esterového derivátu dioxánu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa ester kyseliny [R- (R*,R*)]-2- (4-fluórfenyl)-β,d-dioxán-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-1—terc-butylheptánovej (0,2 g, 0,30*103 mmol) a bromid zinočnatý (3,5 ekviv., l,07-10“3 mol) rozpustili v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti približne 24 h. Pridala sa voda (30 ml) a zmes sa miešala približne 3 h. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 10 ml), zatial čo organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným a prefiltrovala. Organická vrstva sa následne odparila pri zníženom tlaku, čím sa získal výsledný produkt (150 mg) . Analýza HPLC ukázala, že výsledným produktom je zmes atorvastatinu a laktónu atorvastatinu v pomere 57:43.
Príklad 5
Príprava laktónu atorvastatinu z esterového derivátu dioxánu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa ester kyseliny [JR— (R*,R*) ] -2- (4-fluórfenyl) -β, 5-dioxán-5- (1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lR-pyrol-1—terc-butylheptágovej (0,2 g) suspendoval v 90% vodnom roztoku kyseliny octovej (4 ml) . Zmes sa miešala pri teplote približne 50°C približne 5 dní. Výsledný roztok sa odparil do sucha a stopové množstvá kyseliny octovej sa odstránili azeotropnou destiláciou s toluénom (3x15 ml), čím sa získal prášok. Analýza HPLC ukázala, že produktom bola zmes atorvastatinu a laktónu atorvastatinu v pomere 54:46.
Príklad 6
Príprava laktónu atorvastatinu z esterového derivátu dioxánu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa 3% vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a ester kyseliny [R- (R*,R*) ] -2-(4-fluórfenyl)-β,ó-dioxán-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl]-lH-pyrol-1—terc-butylheptánovej (0,2 g) rozpustili v metanole (2 ml). Zmes sa miešala pri teplote približne 110°C približne 4 h a následne sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa odparil do sucha, čím sa získal prášok. Analýza HPLC ukázala, že práškom bola zmes atorvastatinu a laktónu atorvastatinu v pomere 54:46.
Príklad 7
Príprava vápenatej formy rosuvastatinu z esterového derivátu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa metyl 7-[4- (4-fluórfenyl) -6-izopropyl-2- (N-metyl-N-metylsulfonylamino) -pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxy-(E)-6-heptenoát rozpustil v etanole, do ktorého sa pridal nasýtený roztok hydroxidu vápenatého obsahujúci 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamóniumbromidu. Zmes sa miešala a ohrievala na teplotu približne 45°C približne 24 h. Pridal sa ďalší nasýtený roztok hydroxidu vápenatého. Po približne 20 min miešania pri teplote miestnosti bola reakcia kompletná a získala sa vápenatá sol rosuvastatinu.
Príklad 8
Príprava vápenatej formy rosuvastatinu z esterového derivátu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa metyl 7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(W-metyl-N-metylsulfonylamino)-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxy-{E)-6-heptenoát umiestnil do zmesi etanolu a vody. Pridala sa zmes hydroxidu vápenatého a 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamóniumbromidu. Zmes sa ohrievala na teplotu približne 45°C približne 3 h, kým nebola reakcia kompletná. Ešte horúca zmes sa prefiltrovala za vákua v snahe odstrániť prebytočný hydroxid vápenatý. Po približne 20 min miešania pri teplote miestnosti bola reakcia kompletná a získala sa vápenatá sol rosuvastatinu.
Príklad 9
Príprava vápenatej formy pitavastatinu z esterového derivátu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa etyl (E)-3,5-dihydroxy-7-[4' -(4-fluórfenyl)-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]hept-6-enoát rozpustil v etanole, do ktorého sa pridal nasýtený roztok hydroxidu vápenatého obsahujúci 5% (hmotn./ hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamóniumbromid. Zmes sa miešala a ohrievala na teplotu približne 45°C približne 24 h. Pridal sa ďalší nasýtený roztok hydroxidu vápenatého. Po približne 20 min miešania pri teplote miestnosti bola reakcia kompletná a získala sa vápenatá sol pitavastatinu.
Príklad 10
Príprava vápenatej formy pitavastatinu z esterového derivátu
V banke opatrenej magnetickým miešadlom sa etyl (£)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4-fluórfenyl)-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]hept-6-enoát umiestnil do zmesi etanolu a vody. Pridala sa zmes hydroxidu vápenatého a 5% (hmotn./hmotn. esterového derivátu) tetrabutylamóniumbromidu. Zmes sa ohrievala na teplotu približne 45 °C približne 3 h, kým nebola reakcia kompletná. Ešte horúca zmes sa prefiltrovala za vákua v snahe odstrániť hydroxid vápenatý. Zmes sa následne ochladila na teplotu miestnosti a potom sa za miešania pridala voda. Približne po 20 min miešania pri teplote miestnosti bola reakcia kompletná a získala sa vápenatá sol pitavastatinu.
Je potrebné uviesť, že hore uvedené príklady uskutočnenia majú iba llustratívny charakter a v žiadnom ohlade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
nezahŕňajú odborníkom detailný opis konvenčných metód, jednoznačne Príklady ktoré sú v danom odbore známe a sú opísané v rade publikácií. Obsahy všetkých tu spomínaných dokumentov sú tu začlenené formou odkazov.
Claims (26)
1. Spôsob prípravy vápenatej soli statinu majúceho všeobecný vzorec:
kde R predstavuje organický radikál, vyznačujúci sa tým, že sa esterový derivát statinu zvolený z množiny skladajúcej sa z:
uvedie do kontaktu s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého, kde
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a
R2, R3 a R4 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo rovnakú alebo rôznu hydrolyzovateľnú ochrannú skupinu, alebo R2 a R3, tvorí spoločne s atómom kyslíka, na ktorý je naviazaný, hydrolyzovatelnú cyklickú ochrannou skupinu.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R znamená organický radikál odvodený od statinu zvoleného z množiny skladajúcej sa z pravastatinu, fluvastatinu, cerivastatinu, atorvastatinu, rosuvastatinu, pitavastatinu, simvastatinu a lovastatinu.
3. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa statin zvolí z množiny skladajúcej sa z atorvastatinu, rosuvastatinu, pitavastatinu a simvastatinu.
4. Spôsob podía nároku 3, vyznačujúci sa tým, že statinom je rosuvastatin.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že statinom je pitavastatin.
6. Spôsob podía nároku 3, vyznačujúci sa tým, že statinom je simvastatin.
7. Spôsob podía nároku 3, vyznačujúci sa tým, že statinom je atorvastatín.
8. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v zmesi vody a alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenie do kontaktu uskutočňuje za zvýšenej teploty.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenie do kontaktu uskutočňuje v prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa krok izolácie vápenatej soli statinu.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R2 aj R3 znamenajú atóm vodíka.
13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R4 znamená atóm vodíka.
14. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden z R2 a R3 znamená trialkylsilylovú ochrannú skupinu.
15. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R4 znamená trialkylsilylovú ochrannú skupinu.
16. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa predbežný krok uvedenia esterového derivát, keď má esterový derivát aspoň jednu ochrannú skupinu, do kontaktu s kyselinovým katalyzátorom za hydrolýzy ochrannej skupiny.
17. Spôsob podía nároku 16, vyznačujúci sa tým, že esterový derivát má všeobecný vzorec:
R’
18. Spôsob podlá nároku 17, vyznačujúci sa tým, že R predstavuje organický radikál odvodený od atorvastatinu.
19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje sol statinu pripravenú spôsobom podlá nároku 1 a farmaceutický prijateľný excipient.
20. Spôsob prípravy vápenatej soli rosuvastatinu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uvedenie esteru s 1 až 8 atómami uhlíka 7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxy-(E)-6-heptenoátu do kontaktu s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého.
21. Spôsob prípravy vápenatej solí rosuvastatinu, vyznačujúci sa tým, že sa laktónová forma rosuvastatinu uvedie do kontaktu s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého.
22. Spôsob prípravy vápenatej soli pitavastatinu, vyznačujúci sa tým, že sa ester s 1 až 8 atómami uhlíka (E)-3,5-dihodroxy-7-[4'-(4-fluórofenyl)-2’-(l-cyklopropyl)chinolin-3'-yl]-hept-6-enoátu uvedie do kontaktu s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého.
23. Spôsob prípravy vápenatej soli pitavastatinu, vyznačujúci sa tým, že sa laktónová forma pitavastatinu uvedie do kontaktu s dostatočným množstvom hydroxidu vápenatého.
24. Spôsob prípravy všeobecný vzorec:
vápenatej soli statinu majúceho
OH ΟΗ;· O kde R predstavuje organický radikál, zahŕňa:
a) pridanie hydroxidu vápenatého a esterového derivátu statinu zvoleného z množiny skladajúcej sa z:
OÉ* OÍČ Ó a
do zmesi vody a alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom
R1 znamená alkylovú Skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a
R2, R3 a R4 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo rovnakú alebo rôznu hydrolyzovatelnú ochrannú skupinu, alébo R2 a R3, tvoria spoločne s atómom kyslíka, na ktorom sú naviazané, hydrolyzovatelnú cyklickú ochrannú skupinu;
b) ohriatie zmesi;
c) vyzrážanie vápenatej soli statinu; a
d) separáciu vápenatej soli.
25. Spôsob podlá nároku 24, vyznačujúci sa tým, že R znamená organický radikál odvodený zo statinu zvoleného z množiny skladajúcej sa z pravastatinu, fluvastatinu, cerivastatinu, atorvastatinu, rosuvastatinu, pitavastatinu, simvastatinu a lovastatinu.
26. Spôsob podlá nároku 25, vyznačujúci sa tým, že sa statin zvolí z množiny skladajúcej sa z atorvastatinu, rosuvastatinu, pitavastatinu a simvastatinu.
aj R3 znamenajú atóm vodíka.
32. Spôsob podía nároku 24, vyznačujúci sa tým, že R4 znamená atóm vodíka.
33. Spôsob podía nároku 24, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden z R2 alebo R3 znamená trialkylsilylovú ochrannú skupinu.
34. Spôsob podía nároku 24, vyznačujúci sa tým, že R4 znamená trialkylsilylovú ochrannú skupinu.
35. Spôsob podía nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje predradený krok uvedenia esterového derivátu majúceho aspoň jednu ochrannú skupinu, do kontaktu s kyselinovým katalyzátorom za hydrolýzy ochrannej skupiny.
36. Spôsob podía nároku 35, vyznačujúci sa tým, že esterový derivát má všeobecný vzorec:
37. Spôsob podía nároku 36, vyznačujúci sa tým, že R znamená organický radikál odvodený od atorvastatinu.
38. Spôsob podía nároku 24, vyznačujúci sa tým, že zmesou vody a alkoholu je približne 5% až približne 20% zmes vody a alkoholu (obj./obj.).
39. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa pridanie katalyzátoru fázového prenosu do zmesi v kroku (a).
40. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, zmes ohreje na približne 40°C až približne 70°C.
41. Spôsob podlá nároku 24, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa filtračný krok medzi krokmi (b) a (c).
42. Spôsob podlá nároku 24, vyznačujúci sa tým, vyzrážanie realizuje pridaním vody.
že sa
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31281201P | 2001-08-16 | 2001-08-16 | |
| US10/037,412 US6528661B2 (en) | 2000-11-16 | 2001-10-24 | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| PCT/US2002/026012 WO2003016317A1 (en) | 2001-08-16 | 2002-08-16 | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1402004A3 true SK1402004A3 (sk) | 2005-01-03 |
Family
ID=26714105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK140-2004A SK1402004A3 (sk) | 2001-08-16 | 2002-08-16 | Spôsob prípravy vápenatých solí statinov |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1425287A4 (sk) |
| JP (2) | JP4188826B2 (sk) |
| CN (1) | CN100430405C (sk) |
| AU (1) | AU2002324715B2 (sk) |
| CA (1) | CA2450820C (sk) |
| CZ (1) | CZ2004337A3 (sk) |
| HR (1) | HRPK20040255B3 (sk) |
| HU (1) | HUP0500616A3 (sk) |
| IL (2) | IL160077A0 (sk) |
| IS (1) | IS7148A (sk) |
| MX (1) | MXPA04001451A (sk) |
| NO (1) | NO20041082L (sk) |
| NZ (1) | NZ529913A (sk) |
| PL (1) | PL370407A1 (sk) |
| SK (1) | SK1402004A3 (sk) |
| TR (1) | TR200302281T2 (sk) |
| WO (1) | WO2003016317A1 (sk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| DE60136095D1 (de) * | 2000-11-16 | 2008-11-20 | Teva Pharma | Hydrolyse von är(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-heptansäureestern mit calciumhydroxid |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| US7361772B2 (en) | 2001-08-16 | 2008-04-22 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| CA2412012C (en) | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
| WO2003078379A1 (en) | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Biocon Limited | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
| AU2003228010A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin |
| US7179942B2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-20 | Bicon Limited | Halo-substituted active methylene compounds |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20060142582A1 (en) * | 2003-02-12 | 2006-06-29 | Van Der Schaaf Paul A | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
| ES2323366T3 (es) | 2003-04-22 | 2009-07-14 | Biocon Limited | Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres. |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1648866A1 (en) * | 2003-07-25 | 2006-04-26 | Avecia Pharmaceuticals Limited | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin |
| WO2005019170A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Biocon Limited | Novel process for preparation of 7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1h-indol-2-yl]-3, 5-dihydroxy-6-heptenoic acid sodium salt |
| CA2537271A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| EP1816126A1 (en) * | 2003-08-28 | 2007-08-08 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| AU2003272080A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-04-06 | Biocon Limited | Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate |
| WO2005040134A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1601658A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| MY147202A (en) * | 2003-11-26 | 2012-11-14 | Novartis Ag | Compositions comprising organic compounds |
| DE602004032465D1 (de) | 2003-12-02 | 2011-06-09 | Teva Pharma | Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin |
| TWI328006B (en) * | 2003-12-26 | 2010-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
| US7943786B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-05-17 | Ljubomir Antoncic | Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid |
| CZ200486A3 (cs) * | 2004-01-16 | 2005-08-17 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| SI21745A (sl) * | 2004-04-09 | 2005-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina |
| EP1673351A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
| NZ552389A (en) | 2004-08-06 | 2009-05-31 | Transform Pharmaceuticals Inc | Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
| CA2591439C (en) | 2005-02-22 | 2013-03-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| CZ299215B6 (cs) * | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| CN101500555A (zh) * | 2005-08-04 | 2009-08-05 | 变换药品公司 | 包含非诺贝特和他汀的新型制剂及相关治疗方法 |
| JP2008515931A (ja) | 2005-08-16 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形ロスバスタチン中間体 |
| CN100371709C (zh) * | 2005-12-12 | 2008-02-27 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种用液相色谱法分离测定匹伐他汀及其光学异构体的方法 |
| ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
| SI2086945T1 (sl) | 2006-10-09 | 2016-05-31 | Msn Laboratories Private Limited | Novi postopek za pripravo statinov in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| EP2022784A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of methyl ester of rosuvastatin |
| US8487105B2 (en) | 2009-01-19 | 2013-07-16 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof |
| WO2011086584A2 (en) | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| EP3178812A1 (en) * | 2010-11-12 | 2017-06-14 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of pitavastatin calcium |
| HU229260B1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
| CN102875504A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 华南理工大学 | 4,5,6,7-四氢普伐他汀及其盐在心血管上的用途 |
| CN102302452B (zh) * | 2011-09-14 | 2012-11-21 | 海南美大制药有限公司 | 匹伐他汀钙脂质体固体制剂 |
| CN102796036B (zh) * | 2012-09-12 | 2014-06-04 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN103724278B (zh) * | 2013-12-12 | 2019-03-29 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 他汀类中间体及其衍生物的制备方法 |
| US9695130B2 (en) | 2014-02-06 | 2017-07-04 | Api Corporation | Rosuvastatin calcium and process for producing intermediate thereof |
| KR20160126700A (ko) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | 미래파인켐 주식회사 | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
| CN105017231B (zh) * | 2015-06-26 | 2018-01-26 | 上海应用技术学院 | 多取代吲哚类他汀含氟修饰物及其用途 |
| CN105111173B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-06-23 | 上海应用技术学院 | 他汀含氟衍生物及其用途 |
| JP6704916B2 (ja) | 2015-08-05 | 2020-06-03 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ピタバスタチンカルシウムの製造方法 |
| CN111362856B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-08-18 | 福建海西新药创制股份有限公司 | 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5817443B2 (ja) * | 1976-11-02 | 1983-04-07 | 三共株式会社 | Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 |
| DE2748825C2 (de) * | 1976-11-02 | 1986-11-27 | Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie |
| US4857547A (en) * | 1988-01-07 | 1989-08-15 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| SI1148049T1 (en) * | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| US5669156A (en) * | 1996-08-28 | 1997-09-23 | Fleetwood Systems, Inc. | Can end curing system with magnetic fanning and belt conveying |
| NZ503982A (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-28 | Warner Lambert Co | Statin-carboxyalkylether combinations useful for treating vascular disorders and diabetes mellitus |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| AU2866400A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
| DE60136095D1 (de) * | 2000-11-16 | 2008-11-20 | Teva Pharma | Hydrolyse von är(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-heptansäureestern mit calciumhydroxid |
| AU2007205725A1 (en) * | 2000-11-30 | 2007-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| JP2004516311A (ja) * | 2000-12-27 | 2004-06-03 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | アトルバスタチン結晶体 |
| CA2456095C (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
-
2002
- 2002-08-16 TR TR2003/02281T patent/TR200302281T2/xx unknown
- 2002-08-16 CA CA2450820A patent/CA2450820C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 JP JP2003521239A patent/JP4188826B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 EP EP02759374A patent/EP1425287A4/en not_active Withdrawn
- 2002-08-16 NZ NZ529913A patent/NZ529913A/en unknown
- 2002-08-16 WO PCT/US2002/026012 patent/WO2003016317A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-16 CN CNB028159993A patent/CN100430405C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 CZ CZ2004337A patent/CZ2004337A3/cs unknown
- 2002-08-16 PL PL02370407A patent/PL370407A1/xx unknown
- 2002-08-16 AU AU2002324715A patent/AU2002324715B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 HU HU0500616A patent/HUP0500616A3/hu unknown
- 2002-08-16 IL IL16007702A patent/IL160077A0/xx active IP Right Grant
- 2002-08-16 SK SK140-2004A patent/SK1402004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 MX MXPA04001451A patent/MXPA04001451A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-27 IL IL160077A patent/IL160077A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 IS IS7148A patent/IS7148A/is unknown
- 2004-03-15 HR HR20040255A patent/HRPK20040255B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-03-15 NO NO20041082A patent/NO20041082L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-15 JP JP2008184147A patent/JP2009024008A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL160077A0 (en) | 2004-06-20 |
| PL370407A1 (en) | 2005-05-30 |
| CZ2004337A3 (cs) | 2005-01-12 |
| WO2003016317A1 (en) | 2003-02-27 |
| NZ529913A (en) | 2005-03-24 |
| NO20041082L (no) | 2004-03-15 |
| JP2009024008A (ja) | 2009-02-05 |
| HUP0500616A2 (hu) | 2005-11-28 |
| HUP0500616A3 (en) | 2011-07-28 |
| AU2002324715B2 (en) | 2009-03-12 |
| JP4188826B2 (ja) | 2008-12-03 |
| EP1425287A1 (en) | 2004-06-09 |
| JP2005500382A (ja) | 2005-01-06 |
| EP1425287A4 (en) | 2005-09-07 |
| CA2450820A1 (en) | 2003-02-27 |
| IL160077A (en) | 2007-10-31 |
| CN1543468A (zh) | 2004-11-03 |
| MXPA04001451A (es) | 2005-02-17 |
| HRPK20040255B3 (en) | 2006-02-28 |
| HRP20040255A2 (en) | 2004-08-31 |
| TR200302281T2 (tr) | 2004-09-21 |
| CA2450820C (en) | 2011-03-15 |
| IS7148A (is) | 2004-02-11 |
| CN100430405C (zh) | 2008-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4188826B2 (ja) | カルシウム塩型スタチンの製造方法 | |
| US6777552B2 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| AU2002324715A1 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| US6528661B2 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
| EP2024341B1 (en) | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO2007132482A2 (en) | Novel process for the preparation of pitavastatin and its pharmaceutically acceptable salts | |
| AU2002232891A1 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
| US8470805B2 (en) | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof | |
| IE60014B1 (en) | Trans-[2-(3-or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1 -yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cho lesterol synthesis | |
| EP3178812A1 (en) | Novel polymorphs of pitavastatin calcium | |
| JP2006503024A (ja) | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 | |
| US8497370B2 (en) | Processes for preparing amine salts of sildenafil-analogues and use thereof | |
| EP2373609B1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates | |
| EP2327682A1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates | |
| WO2005014541A1 (en) | Novel antihypercholesterolemic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |