MXPA04001451A - Procesos para preparar formas de sal de calcio de estatinas. - Google Patents
Procesos para preparar formas de sal de calcio de estatinas.Info
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Abstract
Se proveen procesos para preparar una sal de calcio de una estatina de un derivado de ester o un derivado de ester protegido de la estatina utilizando hidroxido de calcio. El ester o el derivado de ester protegido se contacta con hidroxido de calcio para obtener la sal de calcio. Las estatinas preferidas son rosuvastatina, pitavastatina y atorvastatina, simvastatina y lovastatina. En procesos que comienzan con un derivado de ester de estatina protegido, el grupo protector se hidroliza durante la formacion de la sal mediante el contacto con hidroxido de calcio, o se contacta con un catalizador acido seguido por el contacto con hidroxido de calcio.
Description
PROCESOS PARA PREPARAR FORMAS DE SAL DE CALCIO DE ESTATINAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con procesos para preparar formas de sal de calcio de estatinas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La clase de drogas denominadas estatinas son actualmente las drogas terapéuticamente más eficaces que existen para reducir la concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de pacientes en riesgo de enfermedad cardiovascular y por lo tanto, las estatinas se utilizan en el tratamiento de hipercolesterolemia , hiperlipoproteinemia, y aterosclerosis . Se ha vinculado un alto nivel de LDL en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones de las arterias coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden romperse y promover trombosis. Goodman y Gilman, La Base Farmacológica de la Terapéutica, página 879 (9a edición, 1996) .
Las estatinas inhiben la biosíntesis del colesterol en humanos inhibiendo competitivamente la enzima 3 -hidroxi-3 -metil-glutaril-coenzima A ( "HMG-CoA" ) reductasa. La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG en mevalonato, que es el paso de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol . La producción reducida de colesterol produce un aumento en el número de receptores de LDL y una reducción correspondiente en la concentración de las partículas de LDL en el torrente sanguíneo. La reducción en el nivel de LDL en el torrente sanguíneo reduce el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias. J.A.M.A. 1984, 251, 351-74.
Actualmente las estatinas existentes incluyen lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina y atorvastatina . Lovastatina (revelada en la Patente Estadounidense N° 4.231.938) y simvastatina (ZOCOR revelada en la Patente Estadounidense N° 4.444.784 y en WO 00/53566) se administran en forma de lactona. Después de la absorción, el anillo de lactona se abre en el hígado mediante hidrólisis química o enzimática, y se genera el hidroxi ácido activo. Pravastatina (PRAVACHOL; revelada en la Patente Estadounidense KT° 4.346.227) se administra como la sal de sodio. Fluvastatina (LESCOL; revelada en la Patente Estadounidense N° 4.739.73) y cerivastatina (revelada en las Patentes Estadounidenses N° 5.006.530 y 5.177.080), también administrada como la sal de sodio, son compuestos completamente sintéticos que son en parte estructuralmente distintos de los derivados fúngicos de esta clase que contienen un anillo de hexahidronaftaleno . Atorvastatina y dos nuevas "superestatinas" , rosuvastatina y pitavastatina, se administran como sales de calcio. Las fórmulas estructurales de estas estatinas son las siguientes .
Lovastatina Simvastatina Pravastatina
Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina Atorvastatina es el nombre químico común para el ácido [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 5-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil- 4- [ (fenilamino) carbonil] -IH-pirrol-l-heptanoico . El ácido libre de atorvastatina es propenso a la lactonación. El nombre químico sistemático de la lactona de atorvastatina es (2R-trans) -5- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -?G, 4-difenil -1- [2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil] -lH-pirrol-3-carboxamida . Atorvastatina y su lactona racemica correspondiente se revelan en la Patente Estadounidense N° 4.681.893.
La forma de lactona se revela en la Patente Estadounidense N° 5.273.995. En los Ejemplos 4 y 5 de la patente ?995, la lactona se prepara disolviendo 1 , 1-dimetiletil (R) -7- [2- (4-fluorofenil) - 5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-il] -5-hidroxi-3-oxo-l~heptanoato en tetrahidrofurano y trietil borano, seguido por el agregado de ácido t-butilcarboxílico . Después de enfriar, se agrega metanol seguido por borohidruro de sodio. La mezcla se vierte en una mezcla de hielo/peróxido de hidrógeno/agua . Se agrega triclorometano y la mezcla se separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El producto se disuelve en tetrahidrofurano y metanol y se agrega a una solución de hidróxido de sodio. La mezcla se concentra para remover el solvente orgánico, se agrega a agua, y se extrae con éter dietílico. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en tolueno y se concentra. El producto se recristaliza desde acetato de etilo y hexano para producir la lactona.
La lactona también puede prepararse de acuerdo con los procedimientos revelados en la Patente Estadounidense N° 5.003.080. Por ejemplo, en el Ejemplo 2, Método A, éster metílico del ácido cis-2- (4-fluorofenil) -ß, 6-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- (fenilamino) carbonil-lH-pirrol-l-heptanoico, se trata con hidróxido de sodio, y después de la dilución con agua y la evaporación, la capa remanente se lava con hexano y acetato de etilo seguido por una solución de ácido clorhídrico concentrado. Al evaporar, la capa superior se lava con ácido clorhídrico y se concentra. El residuo se disuelve en tolueno. Como se revela en la patente 080, la lactona también puede prepararse mezclando ácido (+) -cis-6- (2-aminoetil) -2 , 2-dimetil- 1, 3-dioxano-4-acético (Ejemplo 2, Método B) ; (±) - (2a, 4a, 6a) o (+) - (2a, 4ß, 6ß) -6- (2-aminoetil) -2-fenil-1 , 3-dioxano-4-acético (Ejemplo 2, Método C) ; ácido (±) -cis-9- (2-aminoetil) -6 , 10-dioxaspiro [4.5] decano-7-acético (Ejemplo 2, Método D) (+)-cis-(4- (2-aminoetil) -1, 5-dioxaspiro [5.5] undecano-2-acético (E emplo 2, Método E) ; o (±) - (2a, 4a, 6a) o (+)- (2a, 4ß, 6ß) -6- (2-aminoetil) -2-metil-l, 3-dioxano-4-acético (Ejemplo 2, Método F y G) con (±) -fluoro-a- [2-metil-l-oxopropil] -?-???-?, ß-difenilbencenobutanamida en sulfóxido de dimetilo. Después de calentar, la solución se vierte en una mezcla de éter dietílico y cloruro de amonio saturado en agua. Después de la separación la capa orgánica se lava con agua e hidróxido de sodio. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico diluido y es extrae con acetato de etilo, a lo cual se agrega ácido clorhídrico, y la solución se concentra. El residuo se disuelve en tolueno.
Otro método de fabricación de la lactona, de acuerdo con la patente ?080, incluye mezclar (±) -cisl, 1, l-dimetiletil-6- (2-aminoetil) -2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxano-4-acetato (Ejemplo 2, Método H) ; (±) - (2a, 4a, 6a) o (±) - (2a, ß , 6ß) -1 , l-dimetil-6- (2-aminoetil) -2-fenil-l, 3 -dioxano-4 -acetato (Ejemplo 2, Método I); o (±)-cis-1, 1-dimetiletil (4- (2-aminoetil) -1, 5-dioxaspiro [5.5] undecano-2-acetato (Ejemplo 2, Método J) con (±) 4-fluoro-a- [2-metil-l-oxopropil] -?-???-?, ß-difenilbenceno butanamida en heptano : tolueno (9:11) . Después de calentar, la solución se vierte en una mezcla de tetrahidrofurano y cloruro de amonio en agua. Después de la separación, la capa orgánica se lava con solución salina, seguida por el agregado de ácido clorhídrico. Después de agitar, se agrega hidróxido de sodio a la capa orgánica. La reacción se detiene agregando una mezcla de agua y hexano . Después de la separación, la capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se extrae con acetato de etilo y se concentra. El residuo se disuelve en tolueno.
La lactona o el ácido libre pueden usarse para preparar la sal de calcio farmacéuticamente aceptable, sal de calcio trihidratada del ácido [R- ( * , *) ] -2- (4-flurofenil) -ß,d-dihidroxi-S- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1-heptanoico (2:1). En modelos de animales, la sal de calcio de atorvastatina ha demostrado que reduce los niveles de colesterol y lipoproteína en plasma inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la síntesis del colesterol en el hígado. Atorvastatina es comercializada por PFIZER como la sal de hemicalcio trihidratada con el nombre comercial LIPITOR, como tabletas de 10, 20, 40 y 80 mg. La sal de hemicalcio de atorvastatina tiene la siguiente estructura: Sal de Hemicalcio de Atorvastatina
La sal de hemicalcio se revela en la Patente Estadounidense N° 5.273.995, que enseña que la sal de calcio se obtiene mediante la cristalización desde una solución salina que resulta de la transposición de la sal de sodio con cloruro de calcio y se purifica nuevamente mediante la recristalicación desde una mezcla 5:3 de acetato de etilo y hexano .
La patente estadounidense N° 5.298.627 también revela un proceso para la fabricación de la sal de hemicalcio. En el Ejemplo 1 de esta patente, (4R-cis) -1- [2- [6- [2- (difenilamino) -2-oxoetil] -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxan-4-il] etil] -5- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -N, 4 -difenil-lH-pirrol-3 -carboxamida se disuelve en metanol y reacciona con ácido clorhídrico para formar [R- (R* , R*) ] -5- (4-fluroofenil ) -ß, 5-dihidroxi-2- (1-metiletil ) -N,N, 4-trifenil-3 - [ (fenilamino) carbonil] -IH-pirrol-l-heptanamida, que se mezcla con metanol e hidróxido de sodio. El filtrado se lava con éster de terc-butil metilo y la capa acuosa se acidifica usando ácido clorhídrico acuoso y se extrae con éster de terc-butil metilo para formar la sal de sodio del ácido [R- (R* , R* ) ] -2 - (4-fluorofenil) -ß, d-dihidroxi-5- (l-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-heptanoico . La sal de sodio se convierte en la sal de hemicalcio agregando acetato de calcio en agua .
En un proceso análogo, (4R-cis) -6- (2-aminoetil) -2, 2-dimetil-N,N-bis (fenilmetil) -1, 3-dioxano-4-acetamida se convierte en [R- (R*,R*) ] -5- (4-fluorofenil) -ß, 8-dihidroxi-2- (l-metiletil) -4-fenil-3- [ (fenilamino) carbonil] -?,?-bis (fenilmetil) -lH-pirrol-1-heptanamida que se convierte además en la sal de hemicalcio (Ejemplo 2) ; (4R-cis) -6- (2-aminoetil) -N,N-dietil-2 , 2-dimetil-l , 3-dioxano-4-acetamida se convierte en [R- (R* , * ) ] -N, -dietil-5- (4-fluorofenil) -ß, 6-dihidroxi-2- (l-metiletil) -4-fenil-3- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1-heptanamida que se convierte también en la sal de hemicalcio (Ejemplo 3); (4R-cis) -6- (2-aminoetil) -N-butil-N, 2 , 2-trimetil-l , 3~dioxano-4-acetamida se convierte en [R- (R*,R*) ] -N-butil-5- (4-fluorofenil) -ß, d-dihidroxi-N-metil-2- (l-metiletil) -4-fenil-3- [ (fenilamino) carbonil] -1H-pirrol-l-heptanamida que también se convierte en la sal de hemicalcio (Ejemplo 4); (4R-cis) -6- (2-aminoetil) -N- (1, 1-dimetiletil) -2, 2-dimetil-N- (fenilmetil) -1, 3-dioxano-4-acetamida se convierte en [R- (R*,R*)] -N- (1,1- (dimetiletil) -5- (4-fluorofenil) -p,6-dihidroxi-2- (1-metiletil) -4-fenil-3-[ (fenilamino) carbonil] -N- (fenilmetil) -lH-pirrol-l-heptanamida que también se convierte en la sal de hemicalcio (Ejemplo 5) ; y (4R-cis) -1- [ [6- (2-aminoetil) -2 , 2-dimetil-l, 3~dioxan-4-il] -acetil] iperidina se convierte en [R- (R* , R* ) ] -1- [3 , 5-dihidroxi- 7-oxo-7- (l-piperidinil)heptil] -5- (4-fluorofenil ) -2- (1-metiletil) -N-4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida que además se convierte en la sal de hemicalcio (Ejemplo 6) .
Rosuvastatina es el nombre químico común para el ácido [S[R*,S*- (E) ] ] -7- [4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2- [metil (metilsulfonil) amino] -5-pirimidinil] -3 , 5-dihidroxi-6-heptenoico. Rosuvastatina está en el proceso de ser aprobada para la comercialización bajo el nombre de CRESTOR, que contiene calcio de rosuvastatina. Rosuvastatina, su sal de calcio (2:1) y su forma de lactona se revelan y reivindican en la Patente Estadounidense N° 5.260.440. El proceso de la patente l 40 prepara rosuvastatina mediante la reacción de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) -5-pirimidincarbaldehído con metil (3R) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -5-oxo-6-trifenilfosforanilideno hexanato en acetonitrilo bajo reflujo. El grupo sililo luego se descompone con fluoruro de hidrógeno, seguido por la reducción con NaBH4 para obtener el éster metílico de rosuvastatina.
El éster luego se hidroliza con hidróxido de sodio en etanol a temperatura ambiente, seguido por la remoción de etanol y la adición de éter, para obtener la sal de sodio de rosuvastatina. La sal de sodio luego se convierte en la sal de calcio con un proceso de varios pasos . La sal de sodio se disuelve en agua y se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se agrega cloruro de calcio a la solución, lo cual deriva en la precipitación de calcio de rosuvastatina (2:1} . Por lo tanto, el proceso de la patente 40 prepara calcio de rosuvastatina a través del intermedio de sal de sodio.
La Patente Estadounidense N° 6.316.460 revela una composición farmacéutica de rosuvastatina. La composición farmacéutica contiene rosuvastatina o su sal y una sal de fosfato tribásico multivalente . La patente 40 no revela ningún método para preparar la sal de calcio de rosuvastatina.
Pitavastatina es el nombre químico común para el ácido (E)-3,5-dihidroxi-7- [4 ' - (4"-fluorofenil) -2 ' -ciclopropil-quinolin-3 ' -il] - ept-6-enoico . Pitavastatina, su sal de calcio (2:1) y su lactona se revelan en tres Patentes Estadounidenses relacionadas N° 5.011.930, 5.856.336 y 5.872.130.
La patente ?930 prepara éster etílico de pitavastatina de acuerdo con el Ejemplo 1. Primero 4- ( ' -fluorofenil-2 '- (1' -ciclopropil) -quinolin-3 ' -il-carboxilato se prepara mediante la reacción de 2-amino-4 ' -fluorobenzofenona con i etil isobutirilacetato, que luego se convierte en 4- (4' -fluorofenil) -3-hidroximetil-2- (1' -ciclopropil) -quinolina, que se convierte en 4- ' -fluorofenil-2-(1 ' -ciclopropil) -quinolin-3 ' -il-carboxaldehído, que se convierte en 3- (3' -etoxi-1' -hidroxi-2' -propenil) -4- (4' -fluorofenil) -2- (1' -ciclopropil) -quinolina, que se convierte en (E) -3 - [4 ' - (4" -fluorofenil) -2' - (1-ciclopropil ) -quinolin-3' -il] propenaldehído, que se convierte en etil (E-7- [4- (4" -fluorofenil-2 ' - (1"-ciclopropil) -quinolin-3 ' -il] -5-hidroxi—3-oxohepto-6-enoato, que se convierte en etil (E) -3 , 5-dihidroxi~7- [4 ' - (4" -fluorofenil) -2 ' - (1" -ciclopropil) -quinolin-3 ' -il] -hept-6-enoato .
El éster resultante, etil (E) -3 , 5-dihidroxi- 7- [4 ' - (4" -fluorofenil) -2 ' - (l"-ciclopropil) -quinolin-3 ' -il] - ept-6-enoato, se convierte en la sal de sodio de acuerdo con el Ejemplo 2 utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio. El compuesto se disuelve en etanol, a lo cual se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se agita y el etanol se remueve bajo presión reducida. Luego se agrega agua, y la mezcla se extrae con éter. La capa acuosa luego se liofiliza para obtener el producto final, o la capa acuosa se acidifica débilmente con una solución diluida de ácido clorhídrico. La capa acuosa acidificada luego se extrae con éter. Después de la extracción, la capa de éter se seca sobre sulfato de magnesio. Luego el éter se remueve bajo presión reducida para obtener la sal de sodio. La patente '930 y sus patentes relacionadas no revelan la preparación de la sal de calcio de ningún compuesto.
Estas patentes preparan la lactona disolviendo la sal de sodio preparada en tolueno seco, refluyendo la solución y removiendo el tolueno bajo presión reducida. El sólido crudo luego se recristaliza desde éter diisopropílico para obtener la lactona, [4' - (4"-fluorofenil) -2'- (1" -metiletil) quinolin-3 ' -iletinil] -4-hidroxi-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2H-piran-2-ona. La lactona luego se reduce usando paladio/carbono bajo una atmósfera de nitrógeno.
La Patente Estadounidense N° 6.335.449 mejora el proceso del arte previo para preparar pitavastatina mediante la reacción de una quinolina de aldehido con dietil cianometilfosfonato para obtener un intermedio nitrilo para la síntesis de pitavastatina . La Patente Estadounidense N° 6.335.449 no revela cómo preparar la sal de calcio ni ninguna otra sal de pitavastatina.
Simvastatina es el nombre medicinal común del compuesto químico 2 , 2-dimetil- ,1,2,3,7,8, 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-8- [2- (tetrahidro-4- idroxi-6-oxo-2H-piran-2~il) -etil] -1-naftalenil éster del ácido butanoico, [1S*- [la, 3a, 7b, 8b (2S* , 4S) , -8ab] ] (Registro de CAS N° 79902-63-9) . Simvastatina se comercializa como ZOCOR, y se revela en las Patentes Estadounidenses Nos. 4.444.784 y 6.002.021, así como en WO 00/53566. Estas referencias revelan la preparación de la lactona, y la forma abierta de simvastatina.
De estas referencias, solamente WO 00/53566 revela la preparación de la sal de calcio de la forma abierta de . simvastatina . En un ejemplo típico, el proceso de WO 00/53566 hidroliza la lactona de simvastatina con hidróxido de sodio, seguida por el agregado de una fuente de calcio, tal como acetato de calcio hidratado.
Los procesos del arte previo precedentes para la fabricación de sales de calcio de estatinas, tales como atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y simvastatina, todos no revelan cómo preparar la sal de calcio, o avanzan a través de un intermedio sal de sodio. Además, algunos de los procesos son altamente sensibles y no son consistentemente reproducibles y tienen propiedades de filtración y secado inadecuadas para la producción a gran escala. Es deseable obtener un producto estable con menos pasos que los métodos previos utilizando un proceso que sea fácilmente reproducible y que sea dócil a la producción a gran escala.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un proceso novedoso para preparar sales de calcio de estatinas que tienen la fórmula:
en donde R representa un radical orgánico, que comprende contactar un derivado de éster de la estatina seleccionada del grupo formado por:
con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio, en donde Rx es un grupo alquilo de C2 a C8 y R2, R3 y R4 cada uno independientemente representa hidrógeno, o el mismo o diferente grupo protector hidrolizable, o R2 y R3, junto con el átomo de oxígeno al cual cada uno est unido, forman un grupo protector cíclico hidrolizable.
La reacción se puede llevar a cabo con o sin un catalizador de transferencia de fase. Los catalizadores de transferencia de fase preferidos son las sales de amonio cuaternarias tales como bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) y cloruro de trietilbencilamonio (TEBA) . La reacción preferentemente se calienta para acelerar la conversión.
Las estatinas preferidas son atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y simvastatina . En una realización preferida, R2, R3 y R4 son hidrógeno. Cada uno de R2, R3 y R4 puede también ser el mismo o un grupo protector diferente, que se hidroliza usando el hidróxido de calcio en un paso junto con la hidrólisis del grupo éster, es decir -COORi, o se hidroliza utilizando un catalizador ácido, seguido por la hidrólisis del grupo éster -COORi. Los grupos protectores preferidos son grupos sililo tales como trialquilsililo, que puede hidrolizarse con hidróxido de calcio, y acetamida, que puede hidrolizarse con un catalizador ácido. La acetamida forma un grupo protector hidrolizable cíclico, es decir un dioxano .
En otro aspecto, la presente invención provee un proceso para preparar una sal de calcio de una estatina que tiene la fórmula:
en donde R representa un radical orgánico, que comprende los pasos de: agregar hidróxido de calcio y un derivado de éster de la estatina descrita anteriormente a una mezcla de agua y un alcohol de Cx a C4, calentar la mezcla, precipitar la sal de calcio de la estatina y separar la sal de calcio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La formación de un éster es una forma conocida de proteger un grupo ácido carboxílico y fabricar su protón ácido. Green, T.W.; Wuts, P.G.M. Grupos protectores en Síntesis Orgánicas, 3a edición, capítulo 5 (John Wiley & Sons: Nueva York 1999) ("Greene Se Wuts") . También se sabe, en general, que los ácidos carboxílicos que han sido protegidos como ésteres pueden desprotegerse hidrolizando el éster con una base fuerte. Id. en 377-78.
El idróxido de sodio es una base fuerte con una constante de disociación de 6,37 (p¾= -0,80), Manual de Química y Física 81a edición 8-45 (CRC Press: Boca Ratón 2000-01), y su uso como un reactivo para desproteger ácidos carboxílicos protegidos con ésteres se enseña en el arte. Green & Wuts, página 377. Hidróxido de calcio (Ca(OH)2), con una primera constante de disociación de 3,74 x 10~3 (pKb 2,43) y una segunda constante de disociación de 4,0 x 10"2 (pKb = 1,40), es una base mucho más débil que el hidróxido de sodio. Manual de Química y Física 63a edición. D-170 (CRC Press: Boca Ratón 1983) .
El hidróxido de calcio no figura en la lista de los reactivos que se han utilizado para hidrolizar ésteres en un compendio conocido de transformaciones de grupos funcionales en las síntesis orgánicas. Larock R.C. Transformaciones Orgánicas Amplias 2a edición, Sección NITRILOS, ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y DERIVADOS, Subsección 9.17, páginas 1959-68 (Wiley-VCH: Nueva York 1999) . Su uso como reactivo general para desproteger ácidos carboxílicos protegidos con ésteres no es enseñado por ningún libro de referencia conocido acerca de los métodos para proteger y desproteger grupos funcionales orgánicos. Greene & Wuts. Páginas 377-79. De hecho, la Patente Estadounidense N° 5.273.995 previene en contra del uso de un exceso de hidróxido de sodio para preparar la sal de sodio para prevenir la formación de hidróxido de calcio cuando posteriormente se agrega cloruro de calcio a una solución de la sal de sodio. Parece no haber apreciado que las formas de estatinas protegidas por ésteres tales como atorvastatina pueden convertirse directamente en las respectivas sales de hemicalcio, tales como hemicalcio de atorvastatina, sin primero tratar el éster con una base fuerte como hidróxido de sodio para hidrolizarlo , desplazando luego el ion de sodio mediante el contacto de la sal de sodio con una sal de calcio tal como cloruro de calcio o acetato de calcio.
Como se usa aquí, un "derivado de éster" es un compuesto resultante del reemplazo del protón hidroxilo del grupo ácido carboxílico en la forma de anillo abierto o de dihidroxi ácido de la estatina con un sustituyente unido al átomo de oxígeno del hidroxilo a través de carbono. Tales derivados de éster incluyen, por ejemplo compuestos en donde el sustituyente unido al oxígeno del hidroxilo del ácido carboxílico es un grupo alquilo de Ci-Cs . El derivado de éster usado para la conversión puede ser una mezcla de derivados que contienen diferentes esteres. Por ejemplo, se puede agregar un derivado de éster metílico a etanol, lo cual deriva en la conversión de algunos de los esteres de metilo en esteres de etilo . El derivado de éster de la estatina se puede producir mediante métodos conocidos en el arte o puede adquirirse comercialmente . Un derivado de éster también incluye la lactona o la forma de anillo cerrado de la estatina. La forma de lactona es un éster cíclico en el cual el grupo éster de la estatina se incorpora en el anillo. Una mezcla de derivados de éster también incluye una mezcla de formas de anillo abierto y de anillo cerrado de la estatina.
La presente invención se refiere a estatinas que tienen la fórmula general :
en donde un radical orgánico R está unido a un grupo diol-ácido pentanoico. Estas estatinas incluyen, por ejemplo, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, lovastatina y simvastatina . De éstas, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y simvastatina son las preferidas.
R se refiere a un radical orgánico que está unido al grupo diol ácido pentanoico. Según la estatina, el radical R puede ser: Pravastatina : radical 1, 2 , 6 , 7 , 8a-Hexahidro-6-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-l-oxobutoxi) -1-naftaleno etilo. Fluvastatina : radical 3- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -lH-indol-2-il] -etileno Cerivastatina : radical 4- (4-fluorofenil) -5-metoximetil ) -2, 6bis (1-metiletil) -3 -piridinil-etileno Atorvastatina : radical 2- (4-fluorofenil) -5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-etilo Rosuvastatina: radical [4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2- [metil (metilsulfonil) amino] -5-pirimidinil] -etileno Pitavastatina : radical [4 ' - (4" -fluorofenil) -2 ' -ciclopropil-quinolin-3 ' -il] -etileno .
El radical R también puede ser aquel de la forma de anillo abierto, es decir el dihidroxi ácido, de simvastatina o lovastatina. Estas formas de anillos abiertos también tienen un grupo diol ácido pentanoico. Como se usan aquí, los términos simvastatina y lovastatina incluyen tanto la forma de lactona como la forma de anillo abierto. Cuando la estatina es simvastatina o lovastatina, el radical R es: Simvastatina : radical 1,2,6,7,8, 8a-hexahidro-2 , 6-dimetil-8- (2,2-dimetil-l-oxobutoxi) -1-naftaleno etilo.
Lovastatina : radical 1 , 2 , 6 , 7 , 8 , 8a-hexahidro-2 , 6-dimetil-l-8- (2-metil-l-oxobutoxi) -l-naftaleno etilo.
La sal de calcio de éstas y otras estatinas puede fabricarse mediante los procesos de la presente invención de manera tal que el radical orgánico unido al grupo diol ácido pentanoico o la lactona correspondiente, define un compuesto que es una estatina, es decir, un compuesto que inhibe la enzima 3-hdiroxi-3-metil-glutaril-coenzima A ( "HMG-CoA" ) reductasa. Ver por ejemplo, O 00/53566. Por lo tanto, no se deberá interpretar que R se limita al radical orgánico unido al grupo diol ácido pentanoico o a la lactona correspondiente de la estatina revelada o ejemplificada expresamente aquí. Todos los hidratos, solvatos y anhidratos de la sal de calcio y otras formas polimorfas de ellos, cristalinas o amorfas, de estas estatinas están dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención ilustra la preparación de la sal de calcio de estas estatinas usando la preparación de hemicalcio de atorvastatina como ejemplo. En la medida en que un aspecto de la preparación de hemicalcio de atorvastatina es diferente de aquella para otra estatina, un experto en el arte apreciará que la atorvastatina se está usando simplemente con fines ilustrativos ; y que los diferentes aspectos de la preparación de hemicalcio de atorvastatina pueden modificarse fácilmente para preparar las otras estatinas, mientras aún se está dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención provee un proceso para preparar una sal de hemicalcio de estatina convirtiendo un derivado de éster de estatina de la fórmula:
en donde R representa un radical orgánico y Ri es un grupo alquilo de Cx a C8 en la sal de hemicalcio correspondiente que tiene la fórmula:
mediante el contacto del derivado de éster con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio. Una "cantidad suficiente" como se usa aquí se refiere a la cantidad de hidróxido de calcio que sustancialmente convierte el derivado de éster en las sales de hemicalcio correspondientes. Por "sustancialmente convierte" como se usa aqui se entiende una cantidad tal que más del 50% (base molar) , preferentemente más del 70%, y más preferentemente más del 90% del derivado de éster de estatina se convierte en la sal de hemicalcio de estatina. Más preferentemente, más del 95% del derivado de éster de estatina se convierte en la sal de hemicalcio correspondiente.
Una ventaja inesperada de este proceso es que el hidróxido de calcio cumple dos funciones'". Funciona como un catalizador básico para la hidrólisis del éster y suministra iones de calcio para formar la sal de hemicalcio. Otra ventaja práctica significativa del proceso es que la cantidad de hidróxido de calcio no tiene que ser controlada tan cuidadosamente como la cantidad de hidróxido de sodio y cloruro de calcio/acetato de calcio usada en otros procesos que, a diferencia de la presente invención, consisten en un proceso secuencial de hidrolizar el derivado de éster con NaOH seguido por el desplazamiento del ion de sodio con iones de calcio.
El derivado de éster de estatina puede proveerse en forma pura o en mezcla con otros derivados de éster de estatina. El derivado de éster de estatina, optativamente en mezcla con otros derivados de éster de estatina, se disuelve o se suspende preferentemente en un solvente mezclado que comprende un alcohol de C1-C4 y agua. Los alcoholes preferidos son etanol y alcohol isopropílico ("IPA") y una mezcla de solventes preferida contiene un 5% a 15% de agua en etanol o IPA, más preferentemente un 10% de agua y 90% de etanol (v/v) o IPA. Si el derivado de éster de estatina se disuelve en el solvente mezclado depende de factores tales como la elección del' alcohol de Ca-C4, la proporción de agua, la temperatura y la pureza del derivado de éster de estatina. El hidróxido de calcio luego se suspende en el solvente y la mezcla de la reacción de hidrólisis de base se mantiene hasta que el derivado de éster de estatina se ha consumido. El consumo del derivado de éster de estatina se puede monitorear por cualquier medio convencional tal como TLC, HPLG y M R. Después de que el derivado de éster de estatina se ha consumido, el hemicalcio de estatina se recupera de la mezcla de la reacción de hidrólisis de base por medios convencionales . Es innecesario agregar otra fuente de calcio para proveer un ion Ca2+ para la sal de hemicalcio de atorvastatina .
De acuerdo con un procedimiento preferido para practicar el proceso de la hidrólisis de base, el derivado de éster de estatina se agrega en una cantidad suficiente para proveer 10 mmoles L"1 a 1 mol IT1 del solvente mezclado.
Preferentemente, se usa de 1 equivalente a 6 equivalentes de hidróxido de calcio con respecto al derivado de éster. Más preferentemente, se usa de 1 a 2 equivalentes.
Hidróxido de calcio es sólo escasamente soluble en el solvente mezclado de alcohol de C^-C^agua y solamente una proporción menor de él está en solución disponible para catalizar la hidrólisis en cualquier momento. Para acelerar la hidrólisis de base, se puede agregar un catalizador de transferencia de fase para aumentar la solubilidad del hidróxido de calcio. Los catalizadores de transferencia de fase son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, bromuro de tetra-n-butilamonio ( "TBAB" ) , cloruro de benciltrietilamonio ( "TEBA" ) , cloruro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de tetra-n-butilamonio, cloruro de tetra-etilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltributilamonio , bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de tetrametilamonio y polietilenglicol . El catalizador de transferencia de fase más preferido es TBAB. Cuando se utiliza, el catalizador de transferencia de fase debe usarse en una cantidad subestequiométrica, preferentemente de 0,05 a 0,25 equivalentes, más preferentemente de 0,1 equivalente, con respecto al derivado de éster de estatina.
La mezcla se puede calentar hasta la temperatura de reflujo del solvente mezclado para acelerar la reacción. Una gama de temperatura preferida es a una temperatura elevada de 40 °C a 70°C.
Después del consumo del derivado de éster de estatina, el hemicalcio de estatina o solvato de él se recupera de la mezcla de la reacción de hidrólisis de base. Como parte de la recuperación del hemicalcio de estatina, la mezcla de la reacción preferentemente se filtra para remover el exceso de hidróxido de calcio suspendido. La mezcla de la reacción preferentemente se filtra mientras está caliente para impedir la precipitación del hemicalcio de estatina sobre la masa de filtro de hidróxido de calcio .
Después de la filtración para remover el hidróxido de calcio suspendido, el hemicalcio de estatina puede recuperarse del filtrado mediante precipitación. De acuerdo con una técnica de recuperación preferida, se hace que el hemicalcio de estatina precipite desde el filtrado agregando lentamente agua. Un volumen de agua aproximadamente equivalente al volumen del filtrado se agrega durante un período de una hora. Preferentemente, el agregado lento de agua también se realiza a temperaturas elevadas, por ejemplo de 40°C a 65°C. La precipitación del hemicalcio de estatina mediante el agregado lento de agua da el hemicalcio de estatina en una forma cristalina e impide la formación de un precipitado gelatinoso. Alternativamente, el hemicalcio de estatina puede recuperarse por cualquier medio convencional . Después de cualquier paso de purificación necesario, el hemicalcio de estatina recuperado puede usarse como un ingrediente activo para formular un producto farmacéutico.
Las características del filtrado y la pureza del hemicalcio de estatina pueden mejorarse más redisolviendo el producto cristalino en la mezcla de reacción de alcohol acuoso calentando a una temperatura suficiente para hacer que todo el precipitado se disuelva, lo cual deriva en una solución transparente. La solución preferentemente se enfría lentamente durante varias horas y se mantiene, preferentemente a temperatura ambiente, hasta que se observa que no se forman más cristales. Después de filtrar y secar y de cualquier paso de purificación opcional adicional, el hemicalcio de estatina o un solvato de él puede usarse como un ingrediente activo en un producto farmacéutico.
Las estatinas en algunas ocasiones se preparan a través de un intermedio en el cual uno o ambos hidroxilos del grupo ácido pentanoico diol (forma de anillo abierto) o el hidroxilo de la lactona (forma de anillo cerrado) se protegen a través de un grupo protector hidrolizable y el grupo carboxilo se protege a través de un derivado de éster descrito anteriormente. Por ejemplo, la Patente Estadounidense N° 5.260.440, incorporada aquí como referencia, usa un grupo protector sililo durante la síntesis de rosuvastatina . Las Patentes Estadounidenses Nos. 6.002.021 y 4.444.784, incorporadas aquí como referencia, usan un grupo protector sililo durante la síntesis de simvastatina . Brower, P.L. et al. Tet . Lett . 1992, 33, 2279-82 y Baumann, K.L. et al Tet. Lett. 1992, 33, 2283-2284, incorporados aquí como referencia, preparan atorvastatina a través de un intermedio dioxano que tiene un grupo protector acetonuro, es decir R2 y R3 , junto con el átomo de oxígeno al cual están unidos, forman un grupo protector cíclico hidrolizable.
Estos compuestos, denominados aquí "derivados de éster de estatina protegidos" pueden convertirse de acuerdo con la presente invención en la sal de hemicalcio correspondiente . Por lo tanto, en otra realización, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una sal de calcio de una estatina que tiene la fórmula:
en donde R representa un radical orgánico, que comprende contactar el derivado de éster de la estatina seleccionada del grupo formado por:
con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio, en donde Ri es un grupo alquilo de C a C8 y R2/ 3 y cada uno independientemente representa el mismo o diferente grupo protector hidrolizable, o R2 y R3, junto con el átomo de oxígeno al cual cada uno de ellos está unido, forma un grupo protector cíclico hidrolizable. El grupo protector usado es preferentemente hidrolizable en condiciones ácidas o básicas. Los grupos protectores preferidos R2, R3 y R4 de acuerdo con esta realización de la presente invención incluyen, por ejemplo, grupos sililo, siendo más preferidos trialquilsililo y alquildiarilsililo y siendo t-butil-dimetil-sililo el más preferido; y grupos protectores cíclicos tales que R2 y R3 forman, por ejemplo, un dioxano .
La Patente Estadounidense N° 6.294.680, incorporada aquí como referencia, revela grupos protectores adicionales utilizados en la síntesis de estatinas, particularmente simvastatina. Los grupos protectores cíclicos revelados incluyen un dioxano, un sulfato cíclico, un fosfato cíclico o borilideno, que son optativamente sustituidos con grupos alquilo y arilo . Otros grupos protectores incluyen ácido borónico, revelado en WO 95/13283, incorporada aquí como referencia, y la esterificación con un anhídrido acético, revelada en la Patente Estadounidense N° 5.159.104, incorporada aquí como referencia. La Patente Estadounidense N° 6.100.407, incorporada aquí como referencia, revela grupos protectores adicionales. Los grupos protectores adicionales revelados en estas referencias pueden usarse de acuerdo con la presente invención.
Se ha descubierto sorpresivamente que un grupo sililo se puede hidrolizar y remover mediante el contacto con hidróxido de calcio. Por lo tanto el uso de un grupo sililo permite la remoción del grupo protector y la conversión del éster en una sal de calcio en un paso, en el mismo solvente. El uso de hidróxido de calcio elimina la necesidad de un paso separado de hidrólisis acida del grupo protector sililo con, por ejemplo, un haluro de hidrógeno tal como fluoruro de hidrógeno, para remover el grupo protector, como lo requieren los procesos de la Patente Estadounidense N° 5.260.440 y la Patente Estadounidense K° 4.444.784. Por lo tanto, el proceso de la presente invención se aplica a cualquier estatina con un sililo u otro grupo protector ¾ ¾ Y ¾ capaz de ser hidrolizado por hidróxido de calcio. La rosuvastatina protegida revelada en la Patente Estadounidense N° 5.260.440, por ejemplo, se puede usar, con una modificación de reducir la cetona para obtener hidrógeno como R2. También se puede utilizar la simvastatína protegida con sililo revelada en las Patentes Estadounidenses N° 4.444.784 y 6.002.021.
Algunos de los grupos protectores se hidrolizan mejor en condiciones acidas. Por lo tanto, antes de contactar el derivado de éster de estatina protegido con hidróxido de calcio, se agrega un catalizador ácido para hidrolizar el grupo protector. Ejemplos de tales catalizadores ácidos incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, bromuro de zinc y ácido clorhídrico u otro haluro de hidrógeno, siendo ácido acético y ácido clorhídrico los preferidos . El éster de diol resultante luego se convierte en la sal de calcio mediante el contacto con hidróxido de calcio. El proceso puede también llevarse a cabo en un crisol. El diol-éster se forma como se describió anteriormente, y luego reacciona con hidróxido de calcio para formar hemicalcio de atorvastatina en el mismo crisol, sin cambiar el solvente. Un solvente preferido es una mezcla de agua y un alcohol de Cx a C4, etanol es el preferido. Un pH preferido para la reacción es menos de 3 , más preferentemente menos de 1.
Un grupo protector preferido que se remueve con un catalizador ácido es un acetonuro, es decir un compuesto en el cual el diol forma un grupo protector hidrolizable cíclico, es decir un dioxano . Preferentemente, cualquier acetona formada durante la reacción del acetonuro con el catalizador ácido se remueve, por ejemplo, mediante evaporación bajo presión reducida. El proceso de un crisol usando el catalizador ácido se ilustra a continuación :
Se pueden preparar composiciones farmacéuticas como medicamentos para ser administrados en forma oral, parenteral, rectal, transdérmica, bucal o nasal. Formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, tabletas comprimidas o recubiertas, grageas, sachets, cápsulas de gelatina dura o blanda, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas adecuadas de administración parenteral incluyen una solución o emulsión acuosa o no acuosa, mientras que para la administración rectal las formas adecuadas incluyen supositorios con un vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para la administración tópica, la invención provee sistemas de administración transdérmicos adecuados conocidos en el arte, y para la administración nasal se proveen sistemas de administración en aerosol adecuados conocidos en el arte.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen hemicalcio de estatina, particularmante hemicalcio de atorvastatina, hemicalcio de rosuvastatina, hemicalcio de pitavastatina, hemicalcio de simvastatina y hemicalcio de lovastatina. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes . La selección de excipientes y las cantidades a utilizar pueden ser determinadas rápidamente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de procedimientos comunes y trabajos de referencia en el campo. La Patente Estadounidense N° 6.316.460, incorporada aquí como referencia, y la edición más reciente del Manual de Excipientes Farmacéuticos, de la Asociación Farmacéutica Estadounidense, se puede utilizar como guía. La dosificación y formulación de LIPITOR® (hemicalcio de atorvastatina) y los demás productos farmacéuticos se pueden utilizar como guía.
EJEMPLOS General A menos que se indique lo contrario, se utilizaron los reactivos como se los recibió. Ester [R- (R* , R* ) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, d-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -1H-pirrol-l-terc-butílheptanoico (dioxano 2, Ri = t-butilo) se preparó mediante una reacción de condensación entre la dicetona correspondiente y la amina quiral correspondiente para formar el anillo de pirrol . También se puede preparar mediante métodos conocidos. Brower, P.L. et al Tet . Lett . 1992, 33, 2279-82; Baumann, K.L. et al. Tet. Lett. 1992, 33, 2283-84. Las siguientes condiciones de HPLC se usaron para determinar la composición de las mezclas obtenidas en las hidrólisis acidas informadas en los ejemplos: Waters Spherisorb S3 ODSI (7,6x100 mm) , acetonitrilo : agua 70:30, 0,6 mi min"1, muestra de 20 µ?, detección de radiación ultravioleta ?= 254.
Ej emplo 1 Preparación de calcio de atorvastatina desde un derivado de éster de dioxano
En un matraz equipado con un agitador magnético, éster [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 8-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1- terc-butilheptanoico (2,0 g) se suspendió en una solución acuosa al 80% de ácido acético (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas hasta que se obtuvo una solución transparente . La solución transparente se evaporó hasta secarse y los vestigios de ácido acético se removieron mediante destilación azeotrópica con tolueno (3x50 mi) para obtener un polvo.
El polvo obtenido anteriormente (200 mg, 0,32 10"3 mol) se disolvió en etanol (8 mi) , a lo cual se agregó una solución saturada de hidróxido de calcio (8 mi) que contiene bromuro de tetrabutil amonio (10 mg) . La mezcla se agitó y se calentó a una temperatura de 45°C durante 24 horas. Se agregó una solución saturada adicional de hidróxido de calcio (4 mi) . Después de 20 minutos de agitar a temperatura ambiente, se terminó la reacción. La pureza del producto resultante se analizó mediante HPLC. El precipitado blanco se filtró bajo vacío y se secó a una temperatura de 65°C durante 18 horas. Después de secar, se obtuvo un rendimiento del 77% de sal de calcio de atorvastatina (142 mg) .
Ejemplo 2 Preparación de calcio de atorvastatina desde un derivado de éster de dioxano
En un matraz equipado con un agitador magnético, éster [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 8-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil~4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-terc-butilheptanoico (10,0 g, 15,29 ÍCT3 moles) se suspendió en una solución acuosa al 80% de ácido acético (150 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche hasta que se obtuvo una solución transparente . La solución transparente se evaporó y los vestigios de ácido acético se removieron mediante destilación azeotrópica con tolueno (3x100 mi) para obtener un producto oleoso que contiene tolueno.
El producto oleoso se colocó en una mezcla de etanol (100 mi) y agua (20 mi) . Se agregó una mezcla de hidróxido de calcio (5,5 equivalentes, 6,22 g, 84,0 10"3 mmol) y 5% (p/p del derivado de éster de dioxano) de bromuro de tetrabutil amonio (0,46 g) . La mezcla se calentó a una temperatura de 45 °C durante 3 horas hasta que la reacción se terminó. Mientras la mezcla estaba caliente, se hizo la filtración bajo vacío para remover el exceso de hidróxido de calcio. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual, mientras se agitaba, se agregó agua (200 mi) . Después 20 minutos, de agitar a temperatura ambiente, se terminó la reacción. La pureza del producto resultante se analizó mediante HPLC. El precipitado blanco se filtró bajo vacío y se secó a una temperatura de 65 °C durante 18 horas. Después de secar, se obtuvo un rendimiento del 84% de sal de calcio de atorvastatina (7,44 g) .
Ej emplo 3 Preparación de lactona de atorvastatina desde un derivado de éster de dioxano
En un matraz equipado con un agitador magnético, éster [R-(R* , R* ) ] -2- (4-fluorofenil) -ß,d-dioxano- 5- (1-metiletil) -3-fenil-4-[ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-terc-butilheptanoico (0,5 g, 0,76 10"3 mmol) se disolvió en una mezcla de trifluoroacético-tetrahidrofurano (4 mlj en la presencia de una cantidad catalítica de agua. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La solución obtenida se evaporó y los vestigios de trifluoroacético se removieron mediante destilación azeotrópica con éter (3x10 mi) . Basado en el análisis de HPLC, el sólido blanco era una mezcla de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la relación de 40:60, respectivamente .
Ej emplo 4 Preparación de lactona de atorvastatina desde un derivado de éster de dioxano
En un matraz equipado con un agitador magnético, éster [R-(R* , R* ) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, d-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1-terc-butilheptanoico (0,2 g, 0,30 10"3 mmol) y bromuro de zinc (3,5 equivalentes, 1,07 10"3 mol) se disolvieron en diclorometano (5 mi) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . Se agregó agua (30 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x10 mi) , mientras que la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró. La capa orgánica luego se evaporó bajo presión reducida para dar el producto resultante (0,50 mg) . Basado en el análisis de HPLC, el producto resultante era una mezcla de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la relación de 57:43, respectivamente.
Ej emplo 5 Preparación de lactona de atorvastatina desde un derivado de áster de dioxano
En un matraz equipado con un agitador magnético, éster [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorofenil) -ß, 6-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-terc-butilheptanoico (0,2 g) se suspendió en una solución acuosa al 90% de ácido acético (4 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 5 días. La solución resultante se evaporó hasta secarse y los vestigios de ácido acético se removieron mediante destilación azeotrópica con tolueno (3x15 mi) para obtener un polvo. Basado en el análisis de HPLC, el producto era una mezcla de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la relación de 54:46, respectivamente.
Ej emplo 6 Preparación de lactona de atorvastatina desde un derivado de éster de dioxano
En un matraz equipado con un agitador magnético, una solución acuosa al 3% de ácido clorhídrico (1 mi) y éster [R- (R* , R* ) ] -2 -(4-fluorofenil) -ß, 5-dioxano-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1-terc-butilheptanoico (0,2 g) se disolvieron en metanol (2 mi) . La mezcla se agitó a una temperatura de 110 °C durante 4 horas y luego se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó hasta secarse para obtener un polvo. Basado en el análisis de HPLC, el polvo era una mezcla de atorvastatina y lactona de atorvastatina en la relación de 54:46, respectivamente.
Ejemplo 7 Preparación de calcio de rosuvastatina desde un derivado de éster En un matraz equipado con un agitador magnético, metil 7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) pirimidin-5-il] - (3R,5S) -dihidroxi- (E) -6- eptanoato se disuelve en etanol, a lo cual se agrega una solución saturada de hidróxido de calcio que contiene 5% (p/p del derivado de éster) de bromuro de tetrabutil amonio. La mezcla se agita y se calienta a una temperatura de 45°C durante 24 horas. Se agrega una solución saturada adicional de hidróxido de calcio. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la reacción se termina, derivando en calcio de rosuvastatina.
Ej emplo 8 Preparación de calcio de rosuvastatina desde un derivado de éster
En un matraz equipado con un agitador magnético, metil 7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) pirimidin-5-il] - (3R,5S) -dihidroxi- (E) -6-heptanoato se coloca en una mezcla de etanol y agua. Se agrega una mezcla de hidróxido de calcio y 5% (p/p del derivado de éster) de bromuro de tetrabutil amonio. La mezcla se calienta a una temperatura de 45°C durante 3 horas hasta que se termina la reacción. Mientras la mezcla está caliente, se hace la filtración bajo vacio para remover el exceso de hidróxido de calcio. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente, después de lo cual, mientras se agita, se agrega agua. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la reacción se termina, derivando en calcio de rosuvastatina .
Ej emplo 9 Preparación de calcio de pitavastatina desde un derivado de éster
En un matraz equipado con un agitador magnético, etil (E)-3,5-dihidroxi-7- [ ' - (4" -fluorofenil) -2 ' -ciclopropil-quinolin-3 ' -il] -hept-6-enoato se disuelve en etanol, a lo cual se agrega una solución saturada de hidróxido de calcio que contiene 5% (p/p del derivado de éster) de bromuro de tetrabutil amonio. La mezcla se agita y se calienta a una temperatura de 45°C durante 24 horas. Se agrega una solución saturada adicional de hidróxido de calcio. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la reacción se termina, derivando en calcio de pitavastatina.
Ejemplo 10 Preparación de calcio de pitavastatina desde un derivado de éster
En un matraz equipado con un agitador magnético, etil (E)-3,5-dihidroxi-7- [4' - (4" -fluorofenil ) -2' -ciclopropil-quinolin-3' -il] -hept- 6-enoato se coloca en una mezcla de etanol y agua. Se agrega una mezcla de hidróxido de calcio y 5% (p/p del derivado de éster) de bromuro de tetrabutil amonio. La mezcla se calienta a una temperatura de 45 °C durante 3 horas hasta que la reacción se termina. Mientras la mezcla está caliente, se hace la filtración bajo vacío para remover el exceso de hidróxido de calcio. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente, después de lo cual, mientras se agita, se agrega agua. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la reacción se termina, derivando en calcio de pitavastatina . Habiendo así descrito la invención con referencia a realizaciones particulares preferidas y habiéndola ilustrado con Ejemplos, aquellos expertos en el arte podrán apreciar modificaciones a la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y el alcance de la invención revelada en la memoria descriptiva. Los Ej emplos se exponen para ayudar a comprender la invención pero no están destinados y no se debe interpretar que limiten su alcance en ninguna forma. Los ejemplos no incluyen la descripción detallada de métodos convencionales. Tales métodos son conocidos para aquellos conocedores ordinarios del arte y se describen en numerosas publicaciones. Todas las referencias mencionadas aquí se incorporan en su totalidad.
Claims (42)
1. Un proceso para preparar una sal de calcio de una estatina que tiene la fórmula: en donde R representa un radical orgánico, que comprende contactar un derivado de éster de la estatina seleccionada del grupo formado por: con una cantidad suficiente de hidroxido de calcio, en donde Ri es un grupo alquilo de ¾ a C8 y ¾ ¾ y R4 cada uno independientemente representa hidrógeno, o el mismo o diferente grupo protector hidrolizable, o R2 y R3, junto con el átomo de oxígeno al cual cada uno de ellos está unido, forman un grupo protector cíclico hidrolizable.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde R es un radical orgánico de una estatina seleccionada del grupo formado por pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, simvastatina y lovastatina.
3. El proceso de la reivindicación 2 , en donde la estatina s selecciona del grupo formado por atorvastatina, rosuvastatina pitavastatina y simvastatina.
4. El proceso de la reivindicación 3 , en donde la estatina e rosuvastatina .
5. El proceso de la reivindicación 3, en donde la estatina pitavastatina .
6. El proceso de la reivindicación 3, en donde la estatina simvastatina .
7. El proceso de la reivindicación 3, en donde la estatina atorvastatina .
8. El proceso de la reivindicación 1, en donde el proceso se lleva a cabo en una mezcla de agua y un alcohol de Ci a C4.
9. El proceso de la reivindicación 1, en donde el contacto es a una temperatura elevada .
10. El proceso de la reivindicación 1, en donde el contacto tiene lugar en la presencia de un catalizador de transferencia de fase.
11. El proceso de la reivindicación 1, que además comprende un paso de recuperar la sal de calcio de la estatina.
12. El proceso de la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son ambos hidrógeno .
13. El proceso de la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno.
14. El proceso de la reivindicación 1, en donde al menos uno de R2 o R3 es un grupo protector trialquilsililo .
15. El proceso de la reivindicación 1, en donde R4 es un grupo protector trialquilsililo.
16. El proceso de la reivindicación 1, que además comprende un paso preliminar de contactar el derivado de éster, en donde el derivado de éster tiene al menos un grupo protector, con un catalizador ácido para hidrolizar el grupo protector.
17. El proceso de la reivindicación 16, en donde el derivado de éster tiene la fórmula:
18. El proceso de la reivindicación 17, en donde R es un radical orgánico de atorvastatina .
19. Una composición farmacéutica que comprende la sal de estatina preparada mediante el proceso de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Un proceso para preparar una sal de calcio de rosuvastatina que comprende contactar un éster de Cx a C de 7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) pirimidin-5-il] - (3R, 5S) -di idroxi- (E) -6-heptanoato con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio.
21. Un proceso para preparar una sal de calcio de rosuvastatina que comprende contactar lactona de rosuvastatina con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio.
22. Un proceso para preparar una sal de calcio de pitavastatina que comprende contactar un éster de Cx a C8 de (E) -3 , 5-dihidroxi-7- [4' - (4"-fluorofenil) -2' -ciclopropil-quinolin-3 ' -il] -hept-6-enoato con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio.
23. Un proceso para preparar una sal de calcio de pitavastatina que comprende contactar lactona de pitavastatina con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio.
24. Un proceso para preparar una sal de calcio de una estatina que tiene la fórmula: en donde R representa un radical orgánico, que comprende los pasos de: a) agregar hidróxido de calcio y un derivado de éster de la estatina seleccionada del grupo formado por y a una mezcla de agua y alcohol de Ci a C4, en donde ¾. es un grupo alquilo de Ci a C8 y R2, ¾ y K-4 cada uno independientemente representa hidrógeno, o el mismo o un grupo protector hidrolizable diferente, o R2 y R3, junto con el átomo de oxígeno al cual cada uno de ellos está unido, forman un grupo protector cíclico hidrolizable; b) calentar la mezcla; c) precipitar la sal de calcio de la estatina; y d) separar la sal de calcio.
25. El proceso de la reivindicación 24, en donde R es un radical orgánico de una estatina seleccionada del grupo formado por pravastatina, fluvastatina , cerivastatina, atorvastatina , rosuvastatina, pitavastatina, simvastatina y lovastatina.
26. El proceso de la reivindicación 25, en donde la estatina se selecciona del grupo formado por atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y simvastatina .
27. El proceso de la reivindicación 26, en donde la estatina es rosuvastatina .
28. El proceso de la reivindicación 26, en donde la estatina es pitavastatina .
29. El proceso de la reivindicación 26, en donde la estatina es simvastatina .
30. El proceso de la reivindicación 26, en donde la estatina atorvastatina .
31. El proceso de la reivindicación 24, en donde R2 y R3 son ambos hidrógeno .
32. El proceso de la reivindicación 24, en donde R4 es hidrógeno.
33. El proceso de la reivindicación 24, en donde al menos uno de R2 o R3 es un grupo protector trialquilsililo .
34. El proceso de la reivindicación 24, en donde R4 es un grupo protector trialquilsililo .
35. El proceso de la reivindicación 24, que además comprende un paso preliminar de contactar el derivado de éster, en donde el derivado de éster tiene al menos un grupo protector, con un catalizador ácido para hidrolizar el grupo protector.
36. El proceso de la reivindicación 35, en donde el derivado de éster tiene la fórmula:
37. El proceso de la reivindicación 36, en donde es un radical orgánico de atorvastatina .
38. El proceso de la reivindicación 24, en donde la mezcla de agua y el alcohol es de un 5% a un 20% de mezcla de agua y alcohol (v/v) .
39. El proceso de la reivindicación 24, que además comprende agregar un catalizador de transferencia de fase a la mezcla del paso (a) .
40. El proceso de la reivindicación 24, en donde la mezcla se calienta de 40°C a 70°C.
41. El proceso de la reivindicación 24, que además comprende un paso de filtración entre los pasos (b) y (c) .
42. El proceso de la reivindicación 24, en donde la precipitación ocurre agregando agua.
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