CZ2004943A3 - Amorfní HMG-CoA inhibitory obsahující reduktázu s požadovanou velikostí částic - Google Patents
Amorfní HMG-CoA inhibitory obsahující reduktázu s požadovanou velikostí částic Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004943A3 CZ2004943A3 CZ2004943A CZ2004943A CZ2004943A3 CZ 2004943 A3 CZ2004943 A3 CZ 2004943A3 CZ 2004943 A CZ2004943 A CZ 2004943A CZ 2004943 A CZ2004943 A CZ 2004943A CZ 2004943 A3 CZ2004943 A3 CZ 2004943A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amorphous
- hmg
- reductase
- particle size
- coa
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 24
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 12
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 12
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 11
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 6
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 6
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 7
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 7
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- -1 2-methyl-1-oxobutoxy Chemical group 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
AMORFNÍ HMG-CoA INHIBITORY OBSAHUJÍCÍ REDUKTÁZU S POŽADOVANOU VELIKOSTÍ ČÁSTIC
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy amorfních HMG-CoA inhibitorů obsahujících reduktázu s požadovanou velikostí částic.
Dosavadní stav techniky
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin a cervastatin a jejich deriváty a analogy jsou známy jako HMG-CoA inhibitory obsahující reduktázu a používají se jako Činidla používaná proti zvýšenému množství cholesterolu v krvi. Většina z nich se připravuje pomocí fermentace za použití mikroorganizmů různých druhů identifikovaných jako druhy, které patří do rodu Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor nebo Penicillium, některé lze získat úpravou fermentačních prostředků za použití způsobů chemické syntézy anebo ony samy jsou prostředky.
Předložený vynález se týká amorfní formy HMG-CoA inhibitorů obsahujících reduktázu, které jsou vhodné jako farmaceutický prostředek, dále se týká způsobu jejich přípravy a izolace HMG-CoA inhibitorů obsahujících reduktázu, které se používají pro léčbu nadbytku tuku v krvi a zvýšenému cholesterolu v krvi, oba jevy jsou rizikové faktory arteriosklerózy a srdeční koronární poruchy.
US patent číslo 5,273,995 popisuje, že prstencová otevřená R-forma forma kyseliny zamezuje biosyntéze cholesterolu. Atorvastatin formě vápenaté soli, tj. amorfní kyselina [R-(R*,R*)]-2(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol1-heptanová hemi vápenatá sůl (2 : 1) je zmíněna v literatuře.
Různé US patenty jako například 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837;
5,248,793; 5,280,126; 5,342,952, které jsou zde začleněny pomocí odkazu, popisují různé způsoby a pomocné prostředky, jejichž prostřednictvím lze připravit vápník s obsahem atorvastatinu.
9999
Způsob zmíněný ve výše uvedených patentech nepřipravuje vápník s obsahem atorvastatinu shodně v jeho amorfní formě. Často se získá směs krystalické a amorfní formy, což není vhodné pro filtraci a sušení, a tudíž nežádoucí způsob pro širokou škálu výroby.
Patentová přihláška číslo PCT,WO 97/3959 objevuje nové formy vápníku s obsahem atorvastatinu označované jako Forma I, Forma II a Forma IV a způsob jejich přípravy. Patentová přihláška PCT,WO 97/03960 popisuje způsob úpravy krystalické formy atorvastatinu do amorfní formy.
Způsob popsaný ve výše zmíněné přihlášce zahrnuje rozpuštění krystalického atorvastatinu (forma-I) v rozpouštědle bez hydrohylových skupin, jako je tetrahydrofuran nebo směsi tetrahydrofuranu a toluenu, poté odstranění rozpouštědel za vysoké teploty (90 °C) a vysoké vakuum (5 mm). Tento způsob není být vhodný pro ve velkém měřítku, protože podmínky použité pro sušení můžou vést k degradaci prostředku.
Patentová přihláška PCT číslo WO 00/71116 nárokuje způsob přípravy amorfního vápníku s obsahem atorvastatinu, kde krystalická forma se rozpustí v rozpouštědle bez hydroxylových skupin, je upravena pomocí nepolárního hydrokarbonového činidla proti rozpouštění, poté se odstraní rozpouštědlo, což vede k výsledné amorfní formě.
Pravastatin, který byl dříve popsán jako metabolit kompaktinu v patentu číslo US 4,346,227. Přihláška WO 01/43723 popisuje některé nové formy pravastatinu, které jsou charakterizovány pomocí rentgenových difraktogramů.
Podstata vynálezu
Je žádoucí získat způsob, který poskytne amorfní HMG-CoA inhibitor obsahující reduktázu pomocí způsobu, který může být snadno rozšířen do obchodního měřítka. Předložený vynález popisuje způsob, který je ideální širokou škálu výroby amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu.
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu a jeho hydrátů o požadované velikosti částic, který zahrnuje:
• 0
• 0 0 0 0 • 0 0 0 0000 • 0 0 0 • · · · 0 · 0 (i) rozpuštění heterogenní směsi HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu v hydroxylovém rozpouštědle a (ii) odstranění rozpouštědla tak, aby se získal amorfní HMG-CoA inhibitor obsahující reduktázu.
Způsob dále zahrnuje (iii) mletí amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu.
Rozpouštědlo se odstranění pomocí lyofilizace nebo sušením v rozprašovací sušárně.
Amorfní HMG-CoA inhibitor obsahující reduktázu má částice o velikosti od 1 do 150 mikronů.
Hydroxylovým rozpouštědlem v kroku (i) je methanol
HMG-CoA inhibitorem obsahujícím reduktázu je statin, vhodně atorvastatin nebo pravastatin, které mají velikost částic od 1 do 150 mikronů.
Hlavními výhodami předloženého vynálezu ve srovnání se způsoby v dosavadním stavu techniky jsou :
i. Příprava amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu.
ii. Výsledkem je konečný prostředek s požadovanou velikostí částic iii. Vyhýbá se nutnosti odstranit rozpouštědla.
iv. Jednodušší a rychlejší filtrace.
v. Snadnější manipulace ve větším měřítku.
vi. Vyhýbá se použití uhlovodíků.
Předložený vynález tedy poskytuje jednoduchý a nový způsob přípravy amorfního vápníku s obsahem atorvastatinu a jeho hydrátů. Výchozí použitý materiál v tomto vynálezu obsahuje směs jak amorfní tak krystalické formy- napříště v odkazech jako heterogenní směs.
0999 0
9 9 00
0 990 0 • · » · 9
9 9 9 •9 999 099
Přehled obrázků na výkresech
Obr.l je difraktogram amorfního vápníku s obsahem atorvastatinu. Horizontální osa p představuje 20 a vertikální osa odpovídá vrcholu intenzity.
Obr.2 je difraktogram amorfního pravastatinu. Horizontální osa představuje 20 a vertikální osa odpovídá vrcholu intenzity.
Předložený vynález ilustrují následující příklady, které se omezují na účinnou šíři nároků.
Příklady provedení vynálezu
Hlavními výhodami předloženého vynálezu ve srovnání se způsoby v dosavadním stavu techniky jsou :
i. Příprava amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu.
ii. Výsledkem je konečný prostředek s požadovanou velikostí částic iii. Vyhýbá se nutnosti odstranit rozpouštědla.
iv. Jednodušší a rychlejší filtrace.
v. Snadnější manipulace ve větším měřítku.
vi. Vyhýbá se použití uhlovodíků.
Předložený vynález tedy poskytuje jednoduchý a nový způsob přípravy amorfního vápníku s obsahem atorvastatinu a jeho hydrátů. Výchozí použitý materiál v tomto vynálezu obsahuje směs jak amorfní tak krystalické formy - napříště v odkazech jako heterogenní směs.
Předložený vynález byl popsán v podmínkách svých specifických složení, některé úpravy a ekvivalenty budou zjevné odborníkovi ze stavu techniky a jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Příklad 1
Hemi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)j-2-(4-fluorfenyl)-P,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3
-fenyl-4-[(fenylamino)karbonylj-1H- pyrrol 1 -heptano vé (amorfní vápník obsahující atorvastatin) ·· ···· • 44 * 4 • 44
4 4 4 4
Heterogenní směs atorvastatinu (5 g) se přidala do methanolu (100 ml) a výsledná reakční směs byla sušena lyofilizací, až poskytla amorfní atorvastatin.
Velikost částic měřená malvern analysérem částic přinesla následující vzorky:
Dio
Dío
D90 mikrony 9 mikronů 16 mikronů
Příklad 2
Sodná sůl kyseliny [lS-([la(3*,5*)2a,6a,8B (R*),8aa]]-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-p,5,6trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxobutoxy)-l-naftalen heptanové (amorfní pravastatin)
Heterogenní směs sodíku s obsahem pravastatinu (5 g) se přidala do methanolu (100 ml) a výsledná reakční směs byla sušena v rozprašovací komoře, až poskytla amorfní sodík s obsahem pravastatinu. Takto získaný amorfní sodík s obsahen pravastatinu se rozemlel pomocí vzduchového tryskového mlýnku.
Velikost částic měřená malvern analysérem částic přinesla následující vzorky:
Dio 3 mikrony
D50 11 mikronů
D90 19 mikronů
Příklad 3
Sodná sůl kyseliny [lS-([la(3*,5*)2a,6a,8B(R*),8aoc]]-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,b,6trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-l-oxobutoxy)-l-naftalen heptanové (amorfní pravastatin)
Heterogenní směs sodíku s obsahem pravastatinu (5 g) se přidala do vody (100 ml) a výsledná reakční směs byla sušena v rozprašovací komoře, až poskytla amorfní sodík s obsahem pravastatinu. Takto získaný amorfní sodík s obsahem pravastatinu se rozemlel za použití
• φ φφφ φφφφφ vzduchového tryskového mlýnku. Velikost částic měřená malvern analysérem částic přinesla následující vzorky.
φφ φφφφ φ φφφ • · φ φ φ φ φ φφφ
Dio
D50 θ90 mikrony 4 mikrony 10 mikronů
Příklad 4
Hemi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptanové (amorfní vápník s obsahem atorvastatinu)
Heterogenní směs atorvastatinu (5 g) se přidlaa do methanolu (100 ml) a výsledná reakční směs byla sušena v rozprašovací komoře, až poskytla amorfní atorvastatin.
Velikost částic měřená malvern analysérem částic přinesla následující vzorky:
Dio 1 mikron
D50 6 mikronů
D90 11 mikronů
Příklad 5
Velikost částic měřená malvern analysérem částic přinesla následující vzorky:
Sůl kyseliny [lS-([la(p*,5*)2a,6a,8B(R*),8aa]]-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-p,5,6-trihydroxy-2methyl-8-(2-methyl-l-oxobutoxy)-l-naftalen heptanové (amorfní pravastatin)
Heterogenní směs sodíku s obsahem pravastatinu (5 g) se přidala do methanolu (100 ml) a výsledná reakční směs byla sušena v rozprašovací komoře, až poskytla amorfní sodík s obsahem pravastatinu. Takto získaný amorfní sodík s obsahem pravastatinu se rozemlel za použití vzduchového tryskového mlýnku.
Ί •4 4444 4 •44 444
4 444 4
4 4 4 4
4 4 4 ·· ·44 444 4
| Dio | 2 mikrony |
| θ50 | 8 mikronů |
| D90 | 16 mikronů |
Práškový rentgenový difraktogram (obrázek 1 a 2 na doplňkových výkresech) ukazují amorfní charakter prostředku.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY • » · φ · · · • · · ·Φ · • φ··· « φ φ · φ φ φφφ φ φφ φφφ φφφ ·.. Wh φ φ φφφ φφφφφ • * • Φ ·1. Způsob přípravy amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu a jeho hydrátů o požadované velikosti částic vyznačující se tím? že zahrnuje:(i) rozpuštění heterogenní směsi HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu v hydroxylovém rozpouštědle a (ii) odstranění rozpouštědla pomocí sušení v rozprašovací komoře a tím získání amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále zahrnuje (iii) mletí amorfního HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že rozpouštědlo se odstraní sušením v rozprašovací komoře místo lyofilizací.
- 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že amorfní HMG-CoA inhibitor obsahující reduktázu má velikost částic od 1 do 150 mikronů.
- 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že hydroxylovým rozpouštědlem v kroku (i) je methanol.
- 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že HMG-CoA inhibitorem obsahujícím reduktázu je statin.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že HMG-CoA inhibitorem obsahujícím reduktázu je atorvastatin nebo pravastatin.
- 8. Prostředek ve formě HMG-CoA inhibitoru obsahujícího reduktázu vyznačující se tím, že velikost jeho částic je od 1 do 150 mikronů je statin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2002/000045 WO2003078379A1 (en) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004943A3 true CZ2004943A3 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=27840281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004943A CZ2004943A3 (cs) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | Amorfní HMG-CoA inhibitory obsahující reduktázu s požadovanou velikostí částic |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7230120B2 (cs) |
| EP (1) | EP1485343B1 (cs) |
| JP (1) | JP4308021B2 (cs) |
| KR (1) | KR100828653B1 (cs) |
| AT (1) | ATE452871T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002247944B2 (cs) |
| BR (1) | BR0215644A (cs) |
| CA (1) | CA2479005C (cs) |
| CZ (1) | CZ2004943A3 (cs) |
| DE (1) | DE60234868D1 (cs) |
| ES (1) | ES2338530T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20040967A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0500074A3 (cs) |
| IL (1) | IL164020A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ535910A (cs) |
| WO (1) | WO2003078379A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| DK1727795T3 (da) | 2004-03-17 | 2012-04-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstillingen af atorvastatin-calcium i amorf form |
| US8115013B2 (en) * | 2004-10-05 | 2012-02-14 | Biocon Limited | Process for the preparation of amorphous fluvastatin sodium |
| KR20070054730A (ko) * | 2004-10-18 | 2007-05-29 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는방법 |
| RU2007115543A (ru) | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Уорнер-Ламберт Компани Эл-Эл-Си (US) | Способ получения аморфного аторвастатина |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| EP1905424A3 (en) * | 2006-02-02 | 2008-04-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles |
| US8219173B2 (en) | 2008-09-30 | 2012-07-10 | Abbott Diabetes Care Inc. | Optimizing analyte sensor calibration |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR20100051667A (ko) * | 2007-07-27 | 2010-05-17 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
| WO2010066846A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the isolation of atorvastatin |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| SI20305A (sl) | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| AU764048B2 (en) * | 1999-03-08 | 2003-08-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline hydrated dihydroxy open-acid simvastatin calcium salt |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| US6646133B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| WO2002020457A1 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid salt of simvastatin |
| ATE410413T1 (de) | 2000-11-16 | 2008-10-15 | Teva Pharma | Hydrolyse von är(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol- heptansäureestern mit calciumhydroxid |
| WO2003004456A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| JP2004533481A (ja) | 2001-07-06 | 2004-11-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ７−アミノｓｙｎ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造方法、それらの中間体及び中間体の製造方法 |
| CA2448917A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Reinhold Ohrlein | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof |
| KR20040026705A (ko) | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| CN100430405C (zh) | 2001-08-16 | 2008-11-05 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备他汀类的钙盐形式的方法 |
| US20030175338A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-09-18 | Singh Romi Barat | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions |
-
2002
- 2002-03-18 US US10/483,553 patent/US7230120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-18 DE DE60234868T patent/DE60234868D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-18 ES ES02717024T patent/ES2338530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-18 NZ NZ535910A patent/NZ535910A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-18 IL IL16402002A patent/IL164020A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-18 BR BR0215644-0A patent/BR0215644A/pt active Search and Examination
- 2002-03-18 CZ CZ2004943A patent/CZ2004943A3/cs unknown
- 2002-03-18 CA CA2479005A patent/CA2479005C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-18 JP JP2003576388A patent/JP4308021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-18 WO PCT/IN2002/000045 patent/WO2003078379A1/en active Application Filing
- 2002-03-18 HU HU0500074A patent/HUP0500074A3/hu unknown
- 2002-03-18 EP EP02717024A patent/EP1485343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-18 AT AT02717024T patent/ATE452871T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-18 AU AU2002247944A patent/AU2002247944B2/en not_active Ceased
- 2002-03-18 KR KR1020047014080A patent/KR100828653B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-14 HR HR20040967A patent/HRP20040967A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL164020A0 (en) | 2005-12-18 |
| ES2338530T3 (es) | 2010-05-10 |
| ATE452871T1 (de) | 2010-01-15 |
| BR0215644A (pt) | 2004-12-21 |
| NZ535910A (en) | 2006-04-28 |
| US7230120B2 (en) | 2007-06-12 |
| WO2003078379A1 (en) | 2003-09-25 |
| EP1485343A1 (en) | 2004-12-15 |
| CA2479005C (en) | 2012-05-22 |
| AU2002247944A1 (en) | 2003-09-29 |
| JP2005520830A (ja) | 2005-07-14 |
| JP4308021B2 (ja) | 2009-08-05 |
| AU2002247944B2 (en) | 2009-05-21 |
| HUP0500074A3 (en) | 2005-07-28 |
| HRP20040967A2 (en) | 2005-06-30 |
| KR20040101279A (ko) | 2004-12-02 |
| HUP0500074A2 (hu) | 2005-05-30 |
| CA2479005A1 (en) | 2003-09-25 |
| EP1485343B1 (en) | 2009-12-23 |
| KR100828653B1 (ko) | 2008-05-09 |
| US20040186162A1 (en) | 2004-09-23 |
| DE60234868D1 (de) | 2010-02-04 |
| EP1485343A4 (en) | 2006-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002324715B2 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| PL191017B1 (pl) | Sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny | |
| CZ2004943A3 (cs) | Amorfní HMG-CoA inhibitory obsahující reduktázu s požadovanou velikostí částic | |
| AU2002324715A1 (en) | Processes for preparing calcium salt forms of statins | |
| IL187261A0 (en) | Crystals of the sodium salt of pravastatin | |
| US7655692B2 (en) | Process for forming amorphous atorvastatin | |
| EP1572638A2 (en) | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) | |
| WO2006048893A2 (en) | A process for synthesis of large particle size statin compounds | |
| CA2388226A1 (en) | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt | |
| WO2005097742A1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| EP1979313A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| MX2007013612A (es) | Proceso para preparar una forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina. | |
| RU2309141C2 (ru) | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| EP2373609B1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates | |
| PL208890B1 (pl) | Sposób wytwarzania bezpostaciowej formy atorwastatyny i prowastatyny jako inhibitorów reduktazy HMG-CoA | |
| WO2009013633A2 (en) | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts | |
| CA2553988A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising higher primary aliphatic alcohols and hmg coa reductase inhibitor and process of preparation thereof | |
| EP2327682A1 (en) | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |