KR20040101279A - 목적하는 입자 크기를 갖는 비 결정성 Ｈｍｇ－ＣｏＡ리덕타제 억제제 - Google Patents
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Abstract
(i) HMG-CoA 리덕타제 억제제를 하이드록실 용매에 용해시키고, (ii) 상기 용매를 동결 건조에 의해 제거함을 포함하는, 목적하는 입자 크기를 갖는 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 그의 수화물의 제조 방법을 개시한다.
Description
로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴 및 세르바스타틴과 이들의 유도체 및 동족체들은 HMG-CoA 리덕타제 억제제로서 공지되어 있으며 고콜레스테롤혈증 치료제로서 사용된다. 이들 중 대다수는 아스퍼질러스(Aspergillus), 모나스쿠스(Monascus), 노카르디아(Nocardia), 아미코라토프시스(Amycolatopsis), 뮤코(Mucor) 또는 페니실리움(Penicillium) 속에 속하는 종들로서 동정된 상이한 종들의 미생물을 사용한 발효에 의해 생산되며, 일부는 상기 발효 산물을 화학 합성 방법을 사용하여 처리함으로써 수득되거나 또는 상기 산물이다.
본 발명은 약학 물질로서 유용한 비 결정성 형태의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 그의 제조 및 단리 방법에 관한 것이며, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제는, 죽상경화증과 관상 심장 질환에 위험 인자인 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용된다.
미국 특허 제 5,273,995 호는 개환된 산 형태의 R-형이 콜레스테롤의 생합성을 억제함을 개시한다. 칼슘 염 형태의 아토바스타틴, 즉 비 결정성 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 반 칼슘 염(2:1)이 문헌에 논의되어 있다.
다양한 미국 특허들, 예를 들어 제 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 호(이들은 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에는 아토바스타틴 칼슘의 제조를 위한 다양한 방법들과 주요 중간체들이 개시되어 있다.
상기 특허에 언급된 방법은 아토바스타틴 칼슘을 그의 비 결정성 형태로 일관되게 생산하지 못한다. 종종 결정성과 비 결정성 형태의 혼합물이 수득되나, 이는 여과 및 건조에 적합하지 못하며, 따라서 대규모 생산에 바람직한 방법이 아니다.
PCT 출원 WO 97/03959에는 I 형, II 형 및 IV 형으로서 나타내는 신규의 결정성 형태의 아토바스타틴 칼슘과 이들의 제조 방법이 개시되어 있다. PCT 출원 WO 97/03960에는 상기 결정성 형태의 아토바스타틴을 비 결정성 형태로 전환시키는 과정이 개시되어 있다.
상기 언급한 특허에 개시된 방법은 결정성 아토바스타틴(I 형)을 테트라하이드로푸란, 또는 테트라하이드로푸란과 톨루엔의 혼합물과 같은 비 하이드록실 용매에 용해시킨 다음, 상기 용매를 고온(약 90 ℃) 및 고 진공(약 5 ㎜) 하에서 제거함을 포함한다. 상기 방법은 건조에 사용되는 조건들이 생성물의 분해를 일으킬 수도 있으므로 대규모로는 적합하지 않을 수도 있다.
PCT 출원 WO 00/71116은 결정성 형태를 비 하이드록실 용매에 용해시키고 비 극성 탄화수소 항-용매로 처리한 다음 상기 용매를 제거하여 비 결정성 형태를 생성시키는 비 결정성 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법을 청구하고 있다.
프라바스타틴은 미국 특허 제 4,346,227 호에서 콤팍틴(compactin)의 대사산물로서 처음으로 보고되었다. WO 01/43723에는 X-선 패턴에 의해 특성화된 몇몇 새로운 형태의 프라바스타틴이 개시되어 있다.
발명의 요약
상업적인 규모로 쉽게 확장시킬 수 있는 과정을 사용하여 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 제공하는 방법을 구하는 것이 바람직하다. 본 발명은 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 대규모 생산에 이상적인 방법을 개시한다.
본 발명은
(i) HMG-CoA 리덕타제 억제제의 이종 혼합물을 하이드록실 용매에 용해시키고,
(ii) 상기 용매를 제거하여 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 수득함
을 포함하는, 목적하는 입자 크기를 갖는 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 그의 수화물의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은
(iii) 상기 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 분쇄함
을 또한 포함한다.
상기 용매를 동결 건조 또는 분무 건조에 의해 제거한다.
상기 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 1 내지 150 미크론의 입자 크기를 갖는다.
상기 단계 (i)의 하이드록실 용매는 메탄올이다.
상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴, 바람직하게는 1 내지 150 미크론의 입자 크기를 갖는 아토바스타틴 또는 프라바스타틴이다.
종래 기술에 대한 본 발명의 주요 이점은 하기와 같다:
i. 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 일관적으로 생산된다.
ii. 목적하는 입자 크기를 갖는 최종 생성물이 생성된다.
iii. 용매를 제거할 필요성이 없다.
iv. 여과가 보다 간단하고 보다 신속하다.
v. 대규모로 실행하기가 용이하다.
vi. 탄화수소의 사용을 피할 수 있다.
따라서 본 발명은 비 결정성 아토바스타틴 칼슘 및 그의 수화물의 간단하고 새로운 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 사용되는 출발 물질은 비 결정성 및 결정성 형태 모두의 혼합물(따라서 차후 이종 혼합물이라 칭한다)을 포함한다.
본 발명은 목적하는 입자 크기를 갖는 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 비 결정성 아토바스타틴 칼슘의 회절 그림이다. 수평 축은 2θ를 나타내고 수직 축은 피크 강도에 해당한다.
도 2는 비 결정성 프라바스타틴의 회절 그림이다. 수평 축은 2θ를 나타내고 수직 축은 피크 강도에 해당한다.
본 발명을 하기의 실시예로 예시하며, 이들 실시예는 청구 범위의 유효 범위를 한정하고자 한다.
종래 기술에 대한 본 발명의 주요 이점은 하기와 같다:
i. 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 일관적으로 생산된다.
ii. 목적하는 입자 크기를 갖는 최종 생성물이 생성된다.
iii. 용매를 제거할 필요성이 없다.
iv. 여과가 보다 간단하고 보다 신속하다.
v. 대규모로 실행하기가 용이하다.
vi. 탄화수소의 사용을 피할 수 있다.
따라서 본 발명은 비 결정성 아토바스타틴 칼슘 및 그의 수화물의 간단하고 새로운 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 사용되는 출발 물질은 비 결정성 및 결정성 형태 모두의 혼합물(따라서 차후 이종 혼합물이라 칭한다)을 포함한다.
본 발명을 그의 특정한 실시태양에 관해서 개시하였지만, 어느 정도의 변형 및 등가물들이 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이며 이들을 본 발명의 범위 내에 포함시키고자 한다.
실시예 1
[R-(R
*
,R
*
)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 반 칼슘 염(비 결정성 아토바스타틴 칼슘)
아토바스타틴의 이종 혼합물(5 g)을 메탄올(100 ㎖)에 가하고 생성된 반응 혼합물을 동결 건조시켜 비 결정성 아토바스타틴을 수득하였다.
말번(malvern) 입자 크기 분석기에 의해 측정된 입자 크기는 하기의 패턴을 제공하였다:
D103 미크론
D509 미크론
D9016 미크론
실시예 2
[1S-([1α(β
*
,δ
*
)2α,6α,8B(R
*
),8aα]]-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-β,δ,6-트리하이드록시-2-메틸-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-1-나프탈렌 헵탄산 나트륨 염(비 결정성 프라바스타틴)
프라바스타틴 나트륨의 이종 혼합물(5 g)을 메탄올(100 ㎖)에 가하고 생성된 반응 혼합물을 분무 건조시켜 비 결정성 프라바스타틴 나트륨을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 비 결정성 프라바스타틴 나트륨을 에어 제트 밀을 사용하여 분쇄하였다.
말번 입자 크기 분석기에 의해 측정된 입자 크기는 하기의 패턴을 제공하였다:
D103 미크론
D5011 미크론
D9019 미크론
실시예 3
[1S-([1α(β
*
,δ
*
)2α,6α,8B(R
*
),8aα]]-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-β,δ,6-트리하이드록시-2-메틸-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-1-나프탈렌 헵탄산 나트륨 염(비 결정성 프라바스타틴)
프라바스타틴 나트륨의 이종 혼합물(5 g)을 물(100 ㎖)에 가하고 생성된 반응 혼합물을 분무 건조시켜 비 결정성 프라바스타틴 나트륨을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 비 결정성 프라바스타틴 나트륨을 에어 제트 밀을 사용하여 분쇄하였다.
말번 입자 크기 분석기에 의해 측정된 입자 크기는 하기의 패턴을 제공하였다:
D102 미크론
D504 미크론
D9010 미크론
실시예 4
[R-(R
*
,R
*
)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 반 칼슘 염(비 결정성 아토바스타틴 칼슘)
아토바스타틴의 이종 혼합물(5 g)을 메탄올(100 ㎖)에 가하고 생성된 반응 혼합물을 분무 건조시켜 비 결정성 아토바스타틴을 수득하였다.
말번 입자 크기 분석기에 의해 측정된 입자 크기는 하기의 패턴을 제공하였다:
D101 미크론
D506 미크론
D9011 미크론
실시예 5
[1S-([1α(β
*
,δ
*
)2α,6α,8B(R
*
),8aα]]-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-β,δ,6-트리하이드록시-2-메틸-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-1-나프탈렌 헵탄산 나트륨 염(비 결정성 프라바스타틴)
프라바스타틴 나트륨의 이종 혼합물(5 g)을 메탄올(100 ㎖)에 가하고 생성된 반응 혼합물을 동결 건조시켜 비 결정성 프라바스타틴 나트륨을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 비 결정성 프라바스타틴 나트륨을 에어 제트 밀을 사용하여 분쇄하였다.
말번 입자 크기 분석기에 의해 측정된 입자 크기는 하기의 패턴을 제공하였다:
D102 미크론
D508 미크론
D9016 미크론
X-선 분말 회절 패턴(첨부된 도면에 나타낸 바와 같은 도 1 및 2)은 상기 생성물의 비 결정성 성질을 입증한다.
Claims (8)
- (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제의 이종 혼합물을 하이드록실 용매에 용해시키고,(ii) 상기 용매를 동결 건조에 의해 제거하여 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 수득함을 포함하는, 목적하는 입자 크기를 갖는 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 그의 수화물의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, (iii) 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 분쇄함을 또한 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 용매를 동결 건조 대신에 분무 건조에 의해 제거하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 비 결정성 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 1 내지 150 미크론의 입자 크기를 갖는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (i)의 하이드록실 용매가 메탄올인 방법.
- 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 스타틴인 방법.
- 제 6 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제가 아토바스타틴 또는 프라바스타틴인 방법.
- 1 내지 150 미크론의 입자 크기를 갖는 HMG-CoA 리덕타제 억제제.
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