PT1185264E

PT1185264E - Processo para a produção de atorvastatina de cálcio amorfa

Info

Publication number: PT1185264E
Application number: PT00900300T
Authority: PT
Inventors: Yatendra Kumar; Rajesh Thaper; S M Kumar
Original assignee: Ranbaxy Lab Ltd
Priority date: 1999-05-25
Filing date: 2000-01-06
Publication date: 2007-07-10
Also published as: DK1185264T3; WO2000071116A1; CN1351493A; EP1185264B1; US20030149279A1; US6528660B1; DE60034946T2; MY133511A; ES2284472T3; DE60034946D1; AU1996700A; CN1196679C; ATE362759T1; AU778962B2; BR0010923A; EP1185264A1; HK1045118A1; CN1680315A; ZA200109656B; IN191236B

Description

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DESCRIÇÃO "Processo para a produção de atorvastatina de cálcio amorfa"

Campo do invento 0 presente invento refere-se a um processo para a produção de atorvastatina de cálcio amorfa.

Antecedentes do invento A atorvastatina é quimicamente o ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,5-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico. A atorvastatina de cálcio, um inibidor sintético de HMG-CoA-redutase, é utilizada para o tratamento de hiperlipidemia e hipercolesterolemia, constituindo ambas factores de risco para arteriosclerose e doença cardiaca coronária. Foram sintetizados ácido di-hidroxicarboxílico aberto, lactona e várias formas de sal da atorvastatina. A patente dos Estados Unidos 5273995 descreve que a forma R da forma de ácido de anel aberto possui uma inibição surpreendente da biossíntese do colesterol. A atorvastatina na sua forma de cálcio, i.e. sal de cálcio de ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,5-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[ (fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (2:1), possuindo a Fórmula 1:

F

2

ΕΡ 1 185 264 /PT está mais adequada para formulações e tem sido recomendada como fármaco.

As Patentes dos Estados Unidos 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5248793, 5280126 e 5342952 descrevem vários processos e intermediários chave para a preparação da atorvastatina. A atorvastatina de cálcio produzida pelos processos descritos nas anteriormente mencionadas Patentes dos Estados Unidos não origina atorvastatina amorfa de forma consistente, mas origina uma mistura das suas formas cristalina e amorfa, as quais possuem caracteristicas de filtração e secagem inadequadas e não são adequadas para produção em larga escala. O pedido PCT WO 97/03959 divulga novas formas cristalinas de atorvastatina de cálcio designadas como Forma I, Forma II e Forma IV e um processo para a sua preparação, o que proporciona caracteristicas de filtração e secagem mais favoráveis. O pedido PCT WO 97/03960 descreve um procedimento para converter a forma cristalina de atorvastatina na forma amorfa. O processo ai divulgado compreende a dissolução da forma-l cristalina da atorvastatina num solvente não hidroxilico tal como tetra-hidrofurano ou misturas de tetra-hidrofurano e tolueno. O processo envolves a remoção completa do solvente sob temperatura elevada (cerca de 90°C) e vácuo elevado (cerca de 5 mm) utilizando equipamento de capital intensivo. A exposição do material a temperatura elevada durante vários dias conduz à degradação do produto. Isto torna o processo muito inconveniente para operar a larga escala. A lenta remoção dos solventes a uma escala de fabrico torna este processo ineficaz do ponto de vista da rentabilidade e menos produtivo.

Sumário do invento E um objectivo do presente invento proporcionar um processo eficiente para a produção de atorvastatina de cálcio amorfa, que elimine os problemas da arte anterior e seja conveniente para operar a uma escala comercial. 3

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Em conformidade, o presente invento proporciona um processo para a preparação de atorvastatina de cálcio amorfa, o qual compreende: (a) dissolução de atorvastatina de cálcio cristalina num solvente não hidroxílico; (b) adição de um anti-solvente de hidrocarboneto não polar ou adição da atorvastatina de cálcio dissolvida ao anti-solvente não polar para precipitar atorvastatina de cálcio; e (c) remoção do solvente por filtração para proporcionar atorvastatina de cálcio amorfa.

As principais vantagens do presente invento, comparado com os processos da arte anterior, são: i. eliminação da necessidade de remover o solvente através de técnicas de secagem. ii. menor consumo de tempo com filtração melhorada. iii. facilidade de operação a larga escala. iv. produção reprodutível de produto amorfo possuindo niveis aceitáveis de solventes residuais.

Como tal, o presente invento proporciona um novo processo para a preparação de atorvastatina de cálcio amorfa, o qual compreende: (a) dissolução de atorvastatina de cálcio cristalina num solvente não hidroxilico; (b) adição de um anti-solvente de hidrocarboneto não polar para precipitar o material; e (c) remoção do solvente por filtração para proporcionar atorvastatina de cálcio amorfa. 0 solvente não hidroxilico é seleccionado de um grupo de solventes, que têm a capacidade para dissolver atorvastatina cristalina e que inclui tetra-hidrofurano. Os anti-solventes de hidrocarboneto não polares adequados são seleccionados a partir de um grupo que consiste em: n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, fracção de hexano, fracção de heptano. Numa concretização preferida deste invento, o solvente não 4

ΕΡ 1 185 264 /PT hidroxílico é tetra-hidrofurano e o anti-solvente é n-hexano, ciclo-hexano ou n-heptano.

Geralmente, a atorvastatina de cálcio cristalina é dissolvida num solvente não hidroxílico, e.g. tetra-hidrofurano, a uma concentração de cerca de 15% p/v a cerca de 40% p/v, preferivelmente a uma concentração de cerca de 25% p/v a cerca de 15% p/v a temperatura ambiente, e um hidrocarboneto não polar, preferivelmente n-hexano, ciclo-hexano ou n-heptano, é adicionado a 0°C a 50°C, preferivelmente a 20°C a 25°C. O produto é recuperado por filtração a temperatura ambiente. A filtração, que é rápida e suave, é realizada utilizando filtração de Nutsche ou filtração centrífuga. Preferivelmente, é utilizada filtração de Nutsche numa preparação em larga escala. O material filtrado, um pó semi-seco, é adicionalmente seco para remover solventes de superfície num secador de pratos sob vácuo, secador de pratos, secador de leito fluidizado ou secador rotativo sob vácuo para proporcionar o material amorfo. Preferivelmente, o material é seco num secador de pratos sob vácuo a cerca de 20°C a cerca de 80°C durante 6 horas a 24 horas. Muito preferivelmente, a secagem é realizada a cerca de 50°C a cerca de 60°C durante 12 horas. A quantidade de anti-solvente varia de 5 vezes a 50 vezes a entrada de atorvastatina de cálcio cristalina, dependendo da sua solução em solvente não hidroxílico. Preferivelmente, a quantidade de anti-solvente utilizada é cerca de 20 vezes a cerca de 40 vezes a entrada de atorvastatina de cálcio cristalina, para perfazer uma concentração global de cerca de 5% p/v a cerca de 2,5% p/v. A atorvastatina de cálcio amorfa preparada de acordo com o processo do presente invento pode ser caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios-x em pó, como se mostra nas figuras em anexo (Figuras 2). Os padrões de difracção de raios-x em pó (Figuras 2) não exibem os picos que são característicos de uma atorvastatina de cálcio cristalina (Figura 1 das figuras em anexo), demonstrando assim a natureza amorfa do produto. 5

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Breve descrição das Figuras A Figura 1 é o difractograma de atorvastatina de cálcio cristalina. O eixo horizontal representa 2Θ e o eixo vertical corresponde à intensidade do pico. A Figura 2 é o difractograma de atorvastatina de cálcio amorfa. 0 eixo horizontal representa 2Θ e o eixo vertical corresponde à intensidade do pico. 0 presente invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos.

Descrição detalhada do invento

Exemplo 1

Hemi-sal de cálcio de ácido [R-(r*,r*)-2-(4-fluorofenil)-β,5-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (atorvastatina de cálcio amorfa)

Método A

Atorvastatina de cálcio cristalina (10 kg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (30 lt) sob agitação a temperatura ambiente. A solução límpida assim obtida foi adicionada a ciclo-hexano (350 lt) sob atmosfera de azoto. Foi vigorosamente agitada mantendo a temperatura a 20-25°C. O produto precipitado foi centrifugado e seco sob vácuo a cerca de 60°C durante 12 horas. Foi obtida atorvastatina (9,5 kg) numa forma amorfa, possuindo niveis residuais de solvente de 0,01% p/p de tetra-hidrofurano e 0,6% p/p de ciclo-hexano. O padrão de difracção de raios-x em pó (Figura 2, como mostrado nas figuras em anexo) demonstra a natureza amorfa do produto.

Método B

Atorvastatina de cálcio cristalina (10 kg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (30 lt) sob agitação a temperatura ambiente. A uma solução limpida de atorvastatina, juntou-se ciclo-hexano (350 lt) sob agitação vigorosa a 20 a 25°C. A massa precipitada foi adicionalmente agitada durante 30 minutos e filtrada numa centrífuga. O produto foi seco sob 6

ΕΡ 1 185 264 /PT vácuo a cerca de 60°C durante 12 horas. Foi obtida atorvastatina (9,6 kg) numa forma amorfa, possuindo níveis residuais de solvente de 0,01% p/p para tetra-hidrofurano e 0,7% p/p para ciclo-hexano. O padrão de difracção de raios-x em pó demonstra a natureza amorfa do produto.

Exemplo 2

Hemi-sal de cálcio de ácido [R-(R*,R*)-2-(4-fluorofenil)-β,5-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (atorvastatina de cálcio amorfa) O processo do Exemplo 1 foi repetido com atorvastatina de cálcio cristalina (10 kg) dissolvida em tetra-hidrofurano (30 lt) e utilizando n-hexano em vez de ciclo-hexano, para proporcionar atorvastatina amorfa (9,5 kg). A cristalografia de raios-x confirmou a natureza amorfa do produto.

Exemplo 3

Hemi-sal de cálcio de ácido [R-(R*,R*)-2-(4-fluorofenil)-β,õ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (atorvastatina de cálcio amorfa) O processo do Exemplo 1 foi repetido com atorvastatina de cálcio cristalina (10 kg) dissolvida em tetra-hidrofurano (30 lt) e utilizando n-heptano em vez de ciclo-hexano, para proporcionar atorvastatina amorfa (9,6 kg). Um exame por cristalografia de raios-x confirmou a natureza amorfa do produto.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 185 264 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de atorvastatina de cálcio amorfa, que compreende: (a) dissolução de atorvastatina de cálcio cristalina num solvente não hidroxílico; (b) adição de um anti-solvente de hidrocarboneto não polar ou adição da atorvastatina de cálcio dissolvida ao anti-solvente não polar, para precipitar atorvastatina de cálcio; e (c) remoção do solvente por filtração para proporcionar atorvastatina de cálcio amorfa.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente não hidroxílico é tetra-hidrofurano e o anti-solvente é escolhido de um grupo de solventes de hidrocarboneto não polares que compreende n-hexano, ciclo-hexano ou n-heptano.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente não hidroxílico é tetra-hidrofurano e o anti-solvente é n-hexano.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente não hidroxílico é tetra-hidrofurano e o anti-solvente é ciclo-hexano.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente não hidroxílico é tetra-hidrofurano e o anti-solvente é n-heptano.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida atorvastatina de cálcio amorfa é isolada por filtração de Nutsche. Lisboa,