DE60034946T2 - Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin kalzium - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von amorphem Atorvastatinkalzium.
- Technischer Hintergrund der Erfindung
- Atorvastatin ist chemisch [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-{(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure. Atorvastatinkalzium, ein synthetischer HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, wird für die Behandlung von Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie angewendet, die beide Risikofaktoren für Arteriosklerose und koronare Herzkrankheit sind. Sowohl die offene Dihydroxycarbonsäure, das Lacton und verschiedene Salzformen von Atorvastatin wurden synthetisiert.
-
US 5,273,995 beschreibt, dass die R-Form der Säureform mit geöffnetem Ring überraschenderweise die Biosynthese von Cholesterin hemmt. Atorvastatin in Form seines Kalziumsalzes, d. h. [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-Kalziumsalz (2:1) mit der Formel 1 ist für Arzneimittelzubereitungen besser geeignet und wurde als Wirkstoff empfohlen. -
US 5,003,080 ;US 5,097,045 ;US 5,103,024 ;US 5,124,482 ;US 5,149,837 ;US 5,248,793 ;US 5,280,126 ;US 5,342,952 beschreiben verschiedene Verfahren und wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Atorvastatin. - Das nach den in den oben genannten US-Patenten beschriebenen Verfahren hergestellte Atorvastatinkalzium ergibt übereinstimmend kein amorphes Atorvastatin, sondern ein Gemisch aus seiner kristallinen und amorphen Form, die ungeeignete Eigenschaften für die Filtration und das Trocknen besitzt und für die großtechnische Herstellung nicht geeignet ist.
-
WO 97/03959 -
WO 97/03960 - Zusammenfassung der Erfindung
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizientes Verfahren für die Herstellung von amorphem Atorvastatinkalzium bereitzustellen, das die Probleme des Standes der Technik beseitigt und für den Betrieb im gewerblichen Maßstab geeignet ist.
- Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von amorphem Atorvastatinkalzium bereit, umfassend
- (a) Lösen von kristallinem Atorvastatinkalzium in einem Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält,
- (b) Zugabe eines nicht-polaren Kohlenwasserstoff-Antilösungsmittels oder Zugabe des gelösten Atorvastatinkalziums zu dem nicht-polaren Antilösungsmittel, um Atorvastatinkalzium auszufällen und
- (c) Entfernen des Lösungsmittels durch Filtration, um amorphes Atorvastatinkalzium zu ergeben.
- Die wichtigsten Vorteile der vorliegende Erfindung im Vergleich zu Verfahren des Standes der Technik sind:
- I. Die Notwendigkeit, das Lösungsmittel durch Trocknungsverfahren zu entfernen, wird beseitigt.
- II. Durch verbesserte Filtration weniger zeitraubend.
- III. Leicht in großem Maßstab auszuführen.
- IV. Erzeugt reproduzierbar amorphes Produkt mit zulässigem Gehalt an Lösungsmittelresten.
- Daher stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren für die Herstellung von amorphem Atorvastatinkalzium bereit, umfassend
- (a) Lösen von kristallinem Atorvastatinkalzium in einem Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält,
- (b) Zugabe eines nicht-polaren Kohlenwasserstoff-Antilösungsmittels, um das Material auszufällen und
- (c) Entfernen des Lösungsmittels durch Filtration, um amorphes Atorvastatinkalzium zu ergeben.
- Das Lösungsmittel ohne Hydroxylgruppen ist ausgewählt aus der Gruppe von Lösungsmitteln, welche kristallines Atorvastatin lösen können und umfasst Tetrahydrofuran. Geeignete nicht-polare Kohlenwasserstoff-Antilösungsmittel sind aus der Gruppe ausgewählt, welche aus n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Hexanfraktion, Heptanfraktion besteht. In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das nicht-polare Lösungsmittel Tetrahydrofuran und das Antilösungsmittel n-Hexan, Cyclohexan oder n-Heptan.
- Im allgemeinen wird das kristalline Atorvastatinkalzium in einem Lösungsmittel ohne Hydroxylgruppen), z.B. Tetrahydrofuran, bei Umgebungstemperatur zu einer Konzentration von etwa 15% w/v bis etwa 40% w/v gelöst, bevorzugt zu einer Konzentration von etwa 25% w/v bis 15% w/v, und ein nicht-polarer Kohlenwasserstoff, bevorzugt n-Hexan, Cyclohexan oder n-Heptan wird bei 0°C bis 50°C, bevorzugt bei 20°C bis 25°C, zugefügt. Das Produkt wird durch Filtration bei Umgebungstemperatur gewonnen. Die Filtration, welche schnell und glatt verläuft, wird unter Verwendung einer Nutsche oder einer Zentrifuge durchgeführt. Bei der Herstellung in großem Maßstab wird die Nutschenfiltration bevorzugt. Das filtrierte Material, ein halbtrockenes Pulver, wird in einem Vakuum-Hordentrockner, einem Hordentrockner, einem Fließbetttrockner oder einem Rotationsvakuumtrockner zur Entfernung des oberflächlichen Lösungsmittels weiter getrocknet und ergibt das amorphe Material. Bevorzugt wird das Material in einen Vakuumhordentrockner bei etwa 20°C bis etwa 80°C während 6 bis 24 Stunden getrocknet. Mehr bevorzugt wird das Trocknen bei etwa 50°C bis etwa 60°C während 12 Stunden durchgeführt.
- Die Menge des Antilösungsmittels schwankt zwischen dem Fünffachen und dem Fünfzigfachen der Einwage an kristallinem Atorvastatinkalzium je nach dessen Lösung im Lösungsmittel ohne Hydroxylgruppen. Bevorzugt beträgt die verwendeten Menge des Antilösungsmittels etwa 20 bis etwa 40 mal die Einwage des kristallinem Atorvastatinkalziums, wodurch die Gesamtkonzentration etwa 5% w/v bis etwa 2,5% w/v wird.
- Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte amorphe Atorvastatinkalzium kann durch sein Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm (
2 ), wie in den beigefügten Zeichnungen gezeigt, charakterisiert werden. Die Pulver-Röntgenbeugungsdiagramme (2 ) zeigen keine der für das kristalline Atorvastatinkalzium kennzeichnenden Peaks (1 der beigegebenen Zeichnungen), was die amorphe Natur des Produkts zeigt. - Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 ist das Beugungsdiagramm von kristallinem Atorvastatinkalzium. Die horizontale Achse entspricht 2 θ und die vertikaler Achse entspricht der Intensität der Peaks. -
2 ist ein Beugungsdiagramm von amorphem Atorvastatinkal zium. Die horizontale Achse entspricht 2 θ und die vertikale Achse entspricht der Intensität der Peaks. - Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Eingehende Beschreibung der Erfindung
- Beispiel 1
- [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl)-1H-pyrrol-1-heptansaure-Kalziumsalz (amorphes Atorvastatinkalzium)
- Verfahren A
- Kristallines Atorvastatinkalzium (10 kg) wurde in Tetrahydrofuran (30 l) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gelöst. Die so erhaltene klare Lösung wurde langsam unter Stickstoff zu Cyclohexan (350 l) gegeben. Es wurde kräftig gerührt, und die Temperatur wurde bei 20 bis 25°C gehalten. Das ausgefallene Produkt wurde zentrifugiert und unter Vakuum bei etwa 60°C 12 Stunden getrocknet. Man erhielt Atorvastatin (9,5 kg) in amorpher Form mit einem Lösungsmittelrestgehalt von 0,01% w/w Tetrahydrofuran und 0,6% w/w Cyclohexan. Pulver-Röntgenbeugungsdiagramme (
2 , wie in den beigegebenen Zeichnungen gezeigt) zeigen die amorphe Natur des Produkts. - Verfahren B
- Kristallines Atorvastatinkalzium (10 kg) wurde in Tetrahydrofuran (30 l) unter Rühren bei Umgebungstemperatur gelöst. Zur klaren Lösung von Atorvastatin wurde Cyclohexan (350 l) unter kräftigem Rühren bei 20 bis 25°C zugesetzt. Die gefällte Masse wurde 30 Minuten weiter gerührt und in einer Zentrifuge filtriert. Das Produkt wurde unter Vakuum bei etwa 60°C 12 Stunden getrocknet. Man erhielt Atorvastatin (9,6 kg) in amorpher Form mit einem Restgehalt an Lösungsmittel von 0,01% w/w Tetrahydrofuran und 0,7% w/w Cyclohexan. Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm zeigt die amorphe Natur des Produkts.
- Beispiel 2
- [R-(R*,R*)-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansaure-Kalzumisalz (amorphes Atorvastatinkalzium)
- Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit kristallinem Atorvastatinkalzium (10 kg), gelöst in Tetrahydrofuran (30 l), wiederholt, wobei n-Hexan anstelle von Cyclohexan verwendet wurde und sich amorphes Atorvastatin (9,5 kg) ergab. Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm bewies die amorphe Natur des Produkts.
- Beispiel 3
- [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-Kalziumsalz (amorphes Atorvastatinkalzium)
- Das Verfahren des Beispiels 1 wurde mit kristallinen Atorvastatinkalzium (10 kg), gelöst in Tetrahydrofuran (30 l), wiederholt, wobei n-Heptan anstelle von Cyclohexan verwendet wurde und sich amorphes Atorvastatin (9,6 kg) ergab. Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm bewies die amorphe Natur des Produkts.
Claims (6)
- Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Calcium, umfassend: (a) Lösen von kristallinem Atorvastatin-Calcium in einem nicht Hydroxylgruppen enthaltendem Lösungsmittel; (b) Zugabe eines nicht-polaren Kohlenwasserstoffs als Anti-Lösungsmittel oder Zugabe des gelösten Atorvastatin-Calciums zu dem nicht-polaren Anti-Lösungsmittel, um Atorvastatin-Calcium auszufällen; und (c) Entfernen des Lösungsmittels durch Filtration, um amorphes Atorvastatin-Calcium zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das nicht Hydroxylgruppen enthaltende Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist und das Anti-Lösungsmittel ausgewählt ist aus einer Gruppe von Lösungsmitteln, welche nicht-polare Kohlenwasserstoffe sind, enthaltend n-Hexan, Cyclohexan oder n-Heptan.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das nicht Hydroxylgruppen enthaltende Lösungsmittel Tetrahydrofuran und das Anti-Lösungsmittel n-Hexan ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das nicht Hydroxylgruppen enthaltene Lösungsmittel Tetrahydrofuran und das Anti-Lösungsmittel Cyclohexan ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das nicht Hydroxylgruppen enthaltende Lösungsmittel Tetrahydrofuran und das Anti-Lösungsmittel n-Heptan ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das amorphe Atorvastatin-Calcium durch Nutschen-Filtration isoliert wird.
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