DE69923535T2

DE69923535T2 - Verfahren zur Herstellung von Dioxopenicillansäurederivaten

Info

Publication number: DE69923535T2
Application number: DE69923535T
Authority: DE
Inventors: Juan Pedro De La Fuente Morata
Original assignee: AsturPharma SA
Current assignee: AsturPharma SA
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2019-03-04
Also published as: TR200000585A3; EP1041075A1; TR200000585A2; JP4050856B2; PL338750A1; CA2299959A1; ATE288438T1; CA2299959C; HUP0000982A2; JP2000264889A; BR0001146A; SI20210A; DE69923535D1; HU0000982D0; HUP0000982A3; BG104210A; EP1041075B1; ES2237064T3; BG63781B1; PL200081B1

Description

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1,1-Dioxopenicillansäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen gemäß der allgemeinen Formel (I) beschrieben:
worin R Wasserstoff, einen Niedrigalkylrest oder einen Rest des Typs -CH₂R' bedeutet, bei dem R' Wasserstoff, Halogen oder die p-Toluolsulfonylgruppe darstellt.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" schließt insbesondere Alkylreste mit einem Gehalt an 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit ein.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung untersuchten Produkte umfassen eine der bedeutendsten Gruppen von halbsynthetischen β-Laktamasehemmstoffen, wie sie von A. R. English in Antimicrob. Ag. Chemother., Bd. 14, S. 414, (1978) beschrieben wurde.
Es wurden bislang verschiedene klinische Studien zu dem Zwecke durchgeführt, diesen Produkttyp mit Penicillansäure-Antibiotika, insbesondere mit Ampicillin, bemerkenswerterweise mit jenem nach Campoli Richards und Brodget zu kombinieren, und zwar gemäß der Publikation in Drugs, Bd. 33, S. 577–6099 (1987), worin die Autoren eine Übersicht über die synergistische Wirkung von Ampicillin zusammen mit Sulbactam geben.
Die im Zusammenhang mit diesen und nachfolgenden Studien erzielten Ergebnisse führten zu der klassischen Verabreichung einer Kombination aus Penicillinantibiotika mit Sulbactam (R = Wasserstoff, Formel I) oder ähnlichen Produkten. Auf diesem Wege wird das exakte Mengenverhältnis von Antibiotikum zur Hemmstoffdosierung erzielt.
Die positive Wirkung dieses Typs Hemmstoff wurde bereits bei der Entwicklung anderer Typen wirkungsvoller Prinzipien aufgezeigt, bei denen die Kombination Hemmstoff zu Antibiotikum durch eine chemische Verknüpfung herbeigeführt wird, wie zum Beispiel in Form des "in vivo" verseifbaren Methanodiolesters, wie dies beim Sultamicillin der Fall ist.
Auf diese Art und Weise ist der Transport des Hemmstoffs und Antibiotikums identisch, wobei infolgedessen ein Maximum an Wirksamkeitseffizienz erzielt wird.
Es wurden bislang auch verschiedene Verfahren zur Herstellung der Produkte beschrieben, mit denen die vorliegende Erfindung befasst ist, insbesondere Vorgehensweisen, welche die direkte Oxidation der Penicillansäure mit umfassen, die durch die Desaminierung der 6-Aminopenicillansäure dargestellt wird. Es sei hervorgehoben, dass bei dem in dem belgischen Patent Nr. 867 859 beschriebenen Verfahren die Oxidation mit alkalischem Permanganat durchgeführt wird.
Andere Vorgehensweisen umfassen die Dehalogenierung von 6-Halogen- und/oder 6,6-Dihalogenpenicillansäuren, welche zuvor durch ein Hydrierverfahren mit einem Palladiumkatalysator auf Kohle reduziert wurden, siehe das in der DE-3 008 257 beanspruchte Verfahren. Die Darstellung halogenierter Produkte wird mit Hilfe der Diazotierung der 6-Aminopenicillansäure vorgenommen.
Varianten der zuletzt genannten Methode wurden ebenfalls bereits beschrieben, das heißt, solche Verfahren, bei denen die endgültige Halogenierung durch das Behandeln der ursprünglichen Produkte mit Cadmium in Metallform gemäß der ES 8 609 339 , mit Magnesium gemäß des europäischen Patents EP 138 282 oder mit Zink gemäß der EP 092 286 in einem neutralen oder schwach sauren Milieu durchgeführt wird.
Von besonderem Interesse ist das Verfahren, das in den Patenten EP 139 048 und EP 138 282 beschrieben ist, wonach die Behandlung des Halogenderivats mit Magnesium in einem salzsauren Milieu zur Dehalogenierung in einer brauchbaren Ausbeute führt. Das Ausgangsmaterial wird mittels der Diazotierung und nachfolgenden Halogenierung der 6-Amino-1,1-dioxopenicillansäure erhalten.
Ein ähnliches Verfahren stellt die Dehalogenierungsmethode dar, wie sie in dem spanischen Patent ES 8 901 442 beansprucht ist, bei dem das Verfahren unter Einsatz von gepulvertem Eisen in einem wässrigen organischem Milieu durchgeführt wird.
Ein weiteres System zur Herstellung von Dioxopenicillansäuren wurde ebenfalls bereits beschrieben, wodurch die relevanten mono- und dihalogenierten Derivate einer elektrolytischen Reduktion unterzogen werden, wie sie in der JP 61 063 683 beschrieben ist.
Wie unten stehend im einzelnen dargelegt wird, besteht das in diesem Dokument vorgeschlagene Verfahren aus der Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I vermittels der Reaktion von Verbindungen gemäß der Formel II mit einem Gemisch oder einer Legierung aus reduzierenden Metallen
worin R die oben stehenden Bedeutungen aufweist und X Wasserstoff oder Brom sein kann.
Die Verwendung eines Gemisches oder einer Legierung aus 2 oder mehr Metallen, wie sie beispielsweise in der beschriebenen Erfindung eingesetzt werden, hat zu einer beträchtlichen Verbesserung im Hinblick auf den Reinigungsprozess und die Abmilderung der Reaktionsbedingungen im Vergleich zu den in der verfügbaren Literatur beschriebenen Vorgehensweisen beigetragen.
In der folgenden Tabelle I sind die vergleichenden Ergebnisse dargestellt, die in den Versuchen unter Einsatz eines einfachen Metalls in Form von Eisen im Gegensatz zu Mischungen oder Legierungen von 2 oder mehr Metallen, wie zum Beispiel Eisen, Nickel, Kobalt, Kupfer und Mangan erhalten wurden. Alle diese Versuche wurden unter ähnlichen Bedingungen unter Verwendung eines Gemisches aus organischem Lösungsmittel, Ethylacetat oder Acetonitril in einer gepufferten Lösung bei einem pH-Wert im Bereich zwischen 3,5 und 4,5 durchgeführt.
Tabelle I: Versuche zur Dehalogenierung von 6,6-Dibrom-1,1-dioxopenicillansäure (II, R = Br)
Als Vergleichsbasis wurde das Reineisen gewählt, weil dieses bei seinem Einsatz im Lichte der verfügbaren Literatur die besten Resultate ergibt.
Eine detaillierte Analyse der erzielten Ergebnisse ergab die folgenden Schlussfolgerungen: In den Legierungen mit Eisen und anderen Metallen mit Ausnahme von Nickel nimmt die Reaktion zu, da der Mengenanteil dieser Metalle unter Verwendung des Eisens als Grundlage ansteigt.
Unabhängig davon gibt es einen Punkt des Maximums, von dem ab bei diesen Metallen eine Erhöhung ihres Anteils einen ausgeprägten Abfall bei der Reaktionsausbeute über eine vorgegebene Zeit hinweg verursacht.
Die mit Gemischen und/oder Legierungen mit Nickel zusammen mit anderen Metallen erzielten Ergebnisse bestätigen ein ähnliches Verhalten im Vergleich zum Eisen.
Die durchgeführten Versuche zeigen auf, dass die Dehalogenierung dann effizienter ist, wenn sie im Vergleich zur Durchführung mit Kupfer oder Mangan vielmehr mit einem Gemisch oder einer Legierung aus Eisen oder Nickel zusammen mit Kobalt ausgeführt wird. Die besten Ergebnisse wurden jedoch mit Gemischen oder Legierungen aus Eisen oder Nickel erzielt, wenn sie gleichzeitig mit anderen Metallen oder miteinander eingesetzt wurden.
Es sei an dieser Stelle betont, dass sich im Hinblick auf die Kombination von Metallen die physikalischen Mischungen und Legierungen mit annähernd gleicher Zusammensetzung in der gleichen Art und Weise verhielten, ohne dabei Abweichungen hinsichtlich der Ausbeute oder Reinheit des Endprodukts in signifikanter Weise zu ergeben.
Auf der Praxisebene wurde inzwischen auch aufgezeigt, dass die Verwendung dieses Gemisches oder dieser Legierung verschiedener Metalle angesichts einer vermehrten Ausbeute weniger Sekundärprodukte liefert, so dass ein wesentlich einfacherer Reinigungsprozess zur Verfügung gestellt wird.
Unter gewissen Bedingungen wird durch bloßes Weglassen der wässrigen Phase und des Filtrationsschrittes nach dem Evaporieren des Lösungsmittels ein extrem reines Endprodukt dargestellt.
Somit wurde auch aufgrund der völligen Abwesenheit von Verunreinigungen in den so erzielten Produkten die Darstellung der Alkalisalze der 1,1-Dioxopenicillansäure (Verbindung I, R = H) in Form von höchst kristallinen Produkten erleichtert.
Die daraus resultierenden Produkte sind sowohl extrem rein als auch höchst stabil, wobei sie selbst nach langer Zeitdauer unter rauen Bedingungen keinerlei Anzeichen von Abbau erkennen lassen.
Die höchst kristalline Beschaffenheit der Salze bedeutet auch beträchtliche Verbesserungen ihrer Eigenschaften, wobei die sich daran anschließende Formulierung erleichtert wird. Auf diese Weise zeigen sie eine geringere Hygroskopizität, ein verbessertes Pulverfließverhalten und eine erleichterte Vermischbarkeit mit anderen Produkten, welche sie bei der Herstellung von injizierbaren Substanzen als besonders brauchbar machen.
Diese Vorgehensweise zeigt daher einen bedeutenden Fortschritt im Hinblick auf die gegenwärtig verfügbare Literatur.
Somit spiegeln sich im Vergleich zu den apparativen Komplikationen der komplizierteren Verfahren, wie zum Beispiel der katalytischen Hydrierung, die Vorteile des Arbeitens mit Metallen in den niedrigen Kosten und den einfachen Reaktionsbedingungen wider.
Darüber hinaus wird gemäß der Erfindung im Vergleich zu den Verfahren auf Basis der Metalle, die in der verfügbaren Literatur beschrieben sind, eine signifikante Erhöhung der Ausbeute ohne Kostensteigerungen bei gleichzeitig offensichtlichen Vorteilen im Hinblick auf die Reaktionszeiten und Reini gungsschritte des Endprodukts erzielt. Dies wird in hinreichender Weise durch die in der Tabelle I dargestellten Resultate unter Beweis gestellt.
Grundsätzlich schließt die Vorgehensweise die Darstellung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren Salze mit ein, und zwar durch die Behandlung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel II mit einem Gemisch oder einer Legierung von reduzierenden Metallen in einem wässrigen/organischen Milieu.
Das metallische Reagens stellt eine Mischung oder Legierung aus Kupfer und/oder Kobalt und/oder Mangan zusammen mit Eisen und/oder Nickel dar. Die Zusammensetzung dieses Gemisches oder dieser Legierung ist innerhalb weiter Grenzen variierbar.
Im Falle der Verwendung von Legierungen oder Mischungen mit Eisen zusammen mit anderen Metallen mit Ausnahme von Nickel lassen sich die besten Resultate dann erzielen, wenn der Prozentgehalt an Eisen mehr als 50% beträgt. In diesen Fällen versteht sich ein Prozentgehalt an mindestens 1 dieser anderen Metalle im Bereich von 0,05% bis 40%.
In dem Falle, dass die Legierungen oder Gemische von Nickel zusammen mit anderen Metallen mit Ausnahme von Eisen zum Einsatz gelangen, lassen sich die besten Resultate dann erzielen, wenn der Prozentgehalt an Nickel größer als 50% ist. In derartigen Fällen versteht sich ein Prozentgehalt von mindestens 1 dieser anderen Metalle im Bereich zwischen 0,05% bis 40%.
In dem Falle, dass Legierungen oder Gemische sowohl Eisen als auch Nickel enthalten, lassen sich die besten Resultate dann erzielen, wenn der jeweilige Prozentgehalt ähnlich, zusammen genommen jedoch höher als 80% ist. In diesen Fällen versteht sich ein Prozentgehalt an mindestens 1 dieser anderen Metalle im Bereich zwischen 0,05% bis 20%.
Die Zusammensetzung des Reagenzes zur Dehalogenierung, welches die besten Resultate lieferte, schließt die folgenden Werte mit ein: d.h. für Eisen 75 bis 90%, für Kobalt 10 bis 15% und für Kupfer 5 bis 10%. Es wurden mit einer ähnlichen Zusammensetzung, jedoch unter Ersatz des Eisens durch Nickel, geringfügig niedrigere Ausbeuten erzielt.
Das benutzte Lösungsmittel war ein Gemisch aus Wasser und einem polaren organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylether, Ethylacetat, Acetonitril, Methylacetat oder ähnliche Lösungsmittel. Die besten Ergebnisse wurden mit Ethylacetat erzielt.
Obschon die Temperatur keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung der Reaktion ausübt, wurden die Versuche bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 30°C durchgeführt. Ein jeweiliger Temperaturanstieg über diese Werte hinaus führte nicht zu verbesserten Resultaten.
Umgekehrt hat es sich aber herausgestellt, dass der pH-Wert einen bedeutsamen Faktor darstellt. Im Bereich eines pH-Werts von 2 bis 6 führte die Reaktion zu guten Resultaten. Die besten Ergebnisse wurden im Bereich der pH-Werte von 3,5 bis 5 erzielt.
Nach Beendigung der Reaktion waren in den meisten Fällen die Isolierung und Reinigung verhältnismäßig einfache Vorgänge, wobei die beinahe völlige Abwesenheit von sekundären oder Abbauprodukten gegeben war. In diesen Fällen wurde die Darstellung der Endprodukte unter Einsatz von traditionellen Verfahren durchgeführt.
Unten stehend seien einige Beispiele vorgestellt, welche zusammen mit den in der Tabelle I angegebenen Ergebnissen dazu beitragen, den Schutzumfang der Erfindung aufzuzeigen.
Beispiel 1
1,1-Dioxopenicillansäure
Zu einem Gemisch aus
40 g 6,6-Dibrom-1,1-dioxopenicillansäure,
220 ml Ethylacetat und
80 ml Wasser
wurde eine Lösung aus
10 g Natriumacetat zusammen mit
30 ml Eisessig und
20 ml Wasser
hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt, wobei noch ein homogenes Gemisch aus
15 g Eisen
1,0 g Kobalt sowie
2,0 g Kupfer
in Form eines feinen Pulvers hinzugegeben wurde.
Die Temperatur wurde konstant gehalten, wobei die Mischung 2,5 Stunden lang geschüttelt und im Anschluss daran abfiltriert wurde.
Die organische Schicht wurde dekantiert und mit
200 ml Kochsalzlösung und
100 ml Wasser
gewaschen; dann wurde über Natriumsulfat getrocknet, worauf die Filtration und Evaporation erfolgten; dabei wurden
22,0 g der Titelverbindung in Form eines weißen, schwach cremefarbigen Feststoffes in 92% iger Ausbeute gewonnen.
Spektroskopische Daten:

IR (KBr) ν_max 2650–3350, 1780, 1740 cm^–1
1H NMR (DMSO) 1.40 (s), 1.50 (s), 3.60 (dd), 4.30 (s), 5.10 (d) ppm

Beispiel 2
Die Dehalogenierung der 6-Brom-1,1-dioxopenicillansäure gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel 1 liefert das gleiche Ergebnis.
Beispiel 3
Methyl-1,1-dioxopenicillanat
Zu einer Lösung aus
20,2 g Methyl-6,6-dibrom-1,1-dioxopenicillanat,
100 ml Acetonitril und
50 ml Wasser,
die zuvor auf 10°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung aus
10 g Mononatriumphosphat,
10 ml Phosphorsäure und
50 ml Wasser
hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 15°C gehalten wurde.
Das Gemisch wurde 10 Minuten lang geschüttelt und eine Mischung aus
10 g Eisen
10 g Nickel sowie
3,0 g Kupfer, frei von Oxid
in Form eines Pulvers hinzugegeben.
Das Schütteln wurde bei einer Temperatur zwischen 10 und 15°C 4 Stunden lang fortgesetzt, wonach das Gemisch abfiltriert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum evaporiert wurden.
Es wurden 150 ml Dichlormethan hinzugegeben, die organische Schicht dekantiert und mit
120 ml Kochsalzlösung und
50 ml Wasser
gewaschen.
Sodann wurde über Natriumsulfat getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wurde in der geringst möglichen Menge an Ethylacetat aufgelöst und Petrolether unter kräftigem Rühren tropfenweise bis zur Trübung hinzugefügt.
Das Ganze wurde dann über Nacht weiter gerührt, der Feststoff im Anschluss daran abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei
10,8 g der Titelverbindung in Form eines leicht cremefarbigen Feststoffes in 88% iger Ausbeute gewonnen wurden.
Spektroskopische Daten:

IR (KBr) ν_max 1800, 1740, 1320 cm^–1
1H NMR (DMSO) 1.40 (s), 1.50 (s), 3.25 (d), 3.60 (m), 3.70 (s), 4.35 (s), 5.20 (d) ppm

Beispiel 4
Chlormethyl-1,1-dioxopenicillanat
Zu einer Lösung aus
16,0 g Chlormethyl-6,6-dibrom-1,1-dioxopenicillanat sowie
160 ml (einer Mischung aus) Ethylacetat : Wasser im Verhältnis von 1 : 1
wurde eine metallische Legierung mit einem Gehalt an
1,5 g Kobalt
1,1 g gepulvertem Magnesium und
10 g gepulvertem Eisen
hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt, wobei noch 15 ml Eisessig hinzugefügt wurden.
Das Rühren wurde noch weitere 2 Stunden lang fortgesetzt, wonach das Gemisch abfiltriert wurde.
Die organische Schicht wurde dekantiert und mit
50 ml Wasser gewaschen.
Sodann erfolgte das Trocknen, Abfiltrieren und Evaporieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde eine Nacht lang mittels n-Pentan mazeriert, im Anschluss daran abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei
8,3 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes in 81,5% iger Ausbeute erhalten wurden.
Spektroskopische Daten:

IR (KBr) ν_max 1800, 1750, 650 cm^–1

Beispiel 5
1,1-Dioxopenicillansäure
Zu einem Gemisch aus
40 g 6,6-Dibrom-1,1-dioxopenicillansäure,
200 ml Acetonitril und
70 ml Wasser
wurde eine Lösung aus
10 ml Eisessig und
50 ml Wasser
hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, wobei noch ein homogenes Gemisch aus
9,0 g Nickel sowie
1,0 g Kupfer
in Form eines feinen Pulvers hinzugegeben wurde.
Die Temperatur wurde konstant gehalten, wobei die Mischung 2,5 Stunden lang geschüttelt und im Anschluss daran abfiltriert wurde.
Die organische Schicht wurde dekantiert und mit
300 ml Dichlormethan
200 ml Kochsalzlösung und
100 ml Wasser
gewaschen. Die organische Schicht wurde dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet, sodann abfiltriert und evaporiert, wobei
20,0 g der Titelverbindung in Form eines weißen, schwach cremefarbigen Feststoffes in 84% iger Ausbeute gewonnen wurden.
Spektroskopische Daten:

Beispiel 6
Die Dehalogenierung der 6,6-Dibrom-1,1-dioxopenicillansäure und 6-Brom-1,1-dioxopenicillansäure gemäß der Vorgehensweise nach Beispiel 5 unter Einsatz einer Legierung der gleichen Metalle und Zusammensetzung anstelle der Mischung nach Beispiel 5 liefert die gleichen Ergebnisse.
Beispiel 7
1.1-Dioxopenicillansäure
Zu einer Mischung aus
20,2 g 6-Brom-1,1-dioxopenicillansäure
150 ml Methylacetat und
50 ml Wasser,
wurde eine Lösung aus
5 ml Phosphorsäure und
50 ml Wasser
hinzugegeben.
Dann wurde eine Mischung aus
7 g Eisen und
3,0 g Mangan
in Form eines feinen Pulvers hinzugegeben. Schließlich wurde das Gemisch 2,5 Stunden lang geschüttelt und abfiltriert.
Die organische Schicht wurde dekantiert und mit
150 ml Kochsalzlösung und
100 ml Wasser
gewaschen, danach wurde über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und evaporiert, wobei
12,2 9 der Titelverbindung in Form eines Feststoffes in 80% iger Ausbeute gewonnen wurden.
Beispiel 8
Methyl-1,1-dioxopenicillanat
Zu einer Lösung aus
10,8 g Methyl-6,6-dibrom-1,1-dioxopenicillanat,
200 ml Ethylacetat und
20 ml Wasser,
die zuvor auf 5°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung aus
20 ml 10% iger wässriger Essigsäure
hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 15°C gehalten wurde.
Das Gemisch wurde 10 Minuten lang geschüttelt und eine metallische Legierung mit einem Gehalt an
9 g Nickel,
0,5 g Kobalt sowie
0,5 g Mangan
in Form eines Pulvers hinzugegeben.
Das Schütteln wurde bei einer Temperatur zwischen 10 und 15°C 4 Stunden lang fortgesetzt, wonach das Gemisch abfiltriert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum evaporiert wurden.
Es wurden
150 ml Dichlormethan hinzugegeben, die organische Schicht dekantiert und mit
120 ml Kochsalzlösung und
50 ml Wasser
gewaschen.
Sodann wurde über Natriumsulfat getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wurde in der geringst möglichen Menge an Ethylacetat aufgelöst und Petrolether tropfenweise unter kräftigem Rühren bis zur Trübung hinzugefügt.
Das Ganze wurde über Nacht unter Rühren gehalten, der Feststoff im Anschluss daran abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei
5,54 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffes in 84,5% iger Ausbeute gewonnen wurden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1,1-Dioxopenicillansäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen gemäß der allgemeinen Formel (I):
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest gemäß der Formel -CH₂R^' bedeutet, bei dem R^' Wasserstoff, Halogen oder p-Toluolsulfonylulfonyl darstellt, wobei das Verfahren die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit umfasst:
wobei R die oben angegebenen Bedeutungen aufweist und X Wasserstoff oder Brom darstellt, und zwar zusammen mit einem aus einem Gemisch oder einer Legierung aus Kupfer und/oder Kobalt und/oder Mangan zusammen mit Eisen und/oder Nickel bestehenden metallischen Reagenz, worin das Eisen oder Nickel in einer Menge von mehr als 50% vorhanden sind, wogegen mindestens eines der anderen Metalle innerhalb des Bereiches von 0,05% und 40% vorhanden ist, oder worin das Eisen und Nickel zusammen in einer Menge von mehr als 80% vorhanden sind, während mindestens eines der anderen Metalle innerhalb des Bereiches von 0,05% und 20% jeweils in einem wässrigen organischen Milieu vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Dehalogenierungsreagenz aus einem Gemisch oder einer Legierung aus Kobalt und/oder Kupfer zusammen mit Nickel besteht, wobei der Kobaltanteil in dem Gemisch oder der Legierung zwischen 10 und 15%, und jener von Kupfer zwischen 5 und 10% betragen sollte.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Dehalogenierungsreagenz aus einem Gemisch oder einer Legierung aus Kobalt und/oder Kupfer zusammen mit Eisen besteht, wobei der Kobaltanteil in dem Gemisch oder in der Legierung zwischen 10 und 15%, und jener von Kupfer zwischen 5 und 10% betragen sollte.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Reagenz aus einem Gemisch oder einer Legierung aus Nickel, Eisen und Kobalt besteht, worin der Nickelanteil bei 30% und der Eisenanteil bei 65% liegt, wobei der Rest von 5% in Form von Kobalt vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der pH-Wert zwischen 2 und 6, vorzugsweise zwischen 3,5 und 5 konstant gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X das Brom und R ein Wasserstoffatom bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X das Brom und R Methyl bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X das Brom und R den Rest -CH₂R' darstellen, wobei R' ein Chloratom bedeutet.