DE2238208A1

DE2238208A1 - Verfahren zur herstellung von 2hydroxyaethylestern von 2-chinoxalincarbonsaeure-1,4-di-n-oxiden

Info

Publication number: DE2238208A1
Application number: DE2238208A
Authority: DE
Inventors: Robert Valentine Kasubick
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-08-06
Filing date: 1972-08-03
Publication date: 1973-02-08
Also published as: FI54474B; JPS4826780A; CH549027A; ES405610A1; AU4524672A; AU465485B2; CA969957A; ZA725314B; NL7210705A; TR17259A; NO135986C; EG10882A; US3763162A; FI54474C; SE375529B; AR193281A1; FR2150740A1; FR2150740B1; DK132023C; GB1374360A

Description

KÄ. WALTERBEH t Aug. ,972

■ ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. W-J. WOLFF .

DR. JUR. HANS CiR BEIL

623 FRAHKFURTAM MA)N-HOCHST

AüELONSTÄASSfc St

Unsere Nr". 1 8

Pfizer Inc.
New York, N.Y., WSt.A.

Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyäthylestern von 2-Chinoxalincarbonsaure-1 ,/f-di-N-oxiden .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyäthylestern von 2-Chinoxalincarbonsäure-1 ,if-di-N-oxiden durch Umesterung niederer Alkylester von 2-Chinoxalincarbonsäure-1,^-di-N-oxiden mit Äthylenglykol in Gegenwart eines basischen Katalysators _t d.h. Calcium- oder Bariumhydroxid. Die Verfahrensprodukte eignen sich ausgezeichnet als antibakterielle Mittel-und als Zwischenprodukte, die Verbindungen ergeben, die gegen pathogene Mikroorganismen wirksam sind.

Umesterungsreaktionen zwischen Äthylenglykolund geeigneten Estern sind bereits bekannt. Durch Sumoto, Kogyo Kagaku Zasshi, 66, 186? (1963); CA., 6J,, 3199f (196^) v/urde beispielsweise der Einfluß verschiedener Katalysatoren, einschließlich metallischem iiatrium, Kaliumkarbonat und p-Toluolsulfonsäure auf die Umesterung von Dimethylphthalat, -terephthalat und -isophthalat mit iUhylenglykol beschrieben. Weiterhin wurde.die Umesterung von Dimethyl phthalat mit itthylenglykol unter Verwendung von Katalysatoren, wie den Oxiden und Carbonaten des Bleis, Cadmiums,

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Zinks, Magnesiums, Quecksilbers und Cers, durch Torraca, Chim. Ind., Z₁J₁, if83 (1962); CA., ££, 58/f8i (1962) beschrieben. In beiden Fällen wurde die Verwendung von Calcium- oder Bariumhydroxiden nicht beschrieben.

Ferner wird die Herstellung klarer Harze unter Verwendung von Dimethylterephthalat, Äthylenglykol und Metallalkylen, wie Diäthylcadmium, -zink, -aluminium, -antimon und -bor, durch Hiyaka, Kogyo Kagaku Zasshi, §£f_, 7kk 0961); CA., JjZi 4338 (1962) beschrieben. Ferner ist die Verwendung von Zinkacetat bei der Umsetzung von Dimethylterephthalat mit Äthylenglykol auc der US-PS 2 998 /f1H bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß 2-Hydroxyäthylester von 2-Chinoxalincarbonsäure-1 ,/f-di-II-oxiden der Formel:

in ausgezeichneter Ausbeute hergestellt werden können, wenn man eine Verbindung der Formel:

in der bedeuten können: X = einen Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-Rest in 6- oder 7-Steilung und R = einen Alkylrest mit 1 bis l\. Kohlenstoffatomen, mit

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/ithylenglykol in Gegenwart von Sauerstoff und einer katalytischen Menge Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid bei einer Temperatur von et v/a 30 bis 50⁰C umsetzt.

Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß die durch Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid katalysierte Reaktion von 3-Methyl· 2-chinoxalincarbonsäuremethylester-i ,/f-di-N-oxid mit Äthylenglykol.

Die obenbeschriebene Reaktion verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:

CO2CH2CK2OH

wobei X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Bei der obenbeschriebenen Umesterungsreaktion von niederen Alkylestern von 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-1 ,Zf-di-N-oxiden mit Äthylenglykol ist das theoretische Verhältnis der . Reaktionskomponenten 1:1. In der Praxis wird jedoch die Reaktion durch einen Überschuß der billigeren Komponente, d.h. des Äthylenglykols, vervollständigt. Überschüsse von 300 Gewichtsprozent ergeben ausgezeichnete Ausbeuten an einem Produkt mit hoher Qualität.

!lach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Äthylenglykol als Lösungsmittel verwendet, obwohl es in einigen Fällen erwünscht sein kann, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen. Hierunter werden solche Lösungsmittel verstanden, die unter den Reaktionsbedingungen weder mit den Ausgangsprodukten noch mit dem Endprodukt in nennenswertem

2 ü ü e y fj / 1.3 8 6 :■:.

Umfang reagieren. Bevorzugt werden nicht-wäßrige, aprotonische Lösungsmittel verwendet, obwohl geringe Mengen von Feuchtigkeit bis zu einer Menge von etwa 0,05 bis 1A% ohne merkliche Beeinträchtigung der Ausbeute oder Reinheit des entstehenden Produkts zulässig sind. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise chlorierte (nieder) Alkyl-Kohlenwasserstoffe, (nieder)-Alkylnitrile, N,N-Di(nieder)alkyl(nieder)alkylcarbonsäureamide, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe und deren Mischungen.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und von der Konzentration, dem Wassergehalt, der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsprodukte abhängig. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit etv/a 2 bis 18 Stunden, wenn bei Temperaturen von etwa 30 bis 50⁰C gearbeitet wird. Über 50⁰C ansteigende Temperaturen bieten keine Vorteile und können im Hinblick auf geringere Ausbeuten und geringere Qualität der erwünschten Produkte nachteilig sein.

Die Reihenfolge, in der die Reaktionskomponenten vereinigt werden, beeinflußt nicht den Reaktionsverlauf. Experimentell werden der geeignete niedere Alkylester des 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-di-N-oxids und das Äthylenglykol in einem geeigneten Reaktionsgefäß vereinigt, auf 30 bis 50⁰C erhitzt und der Katalysator, d.h. -Calcium- oder Bariumhydroxid.! züge fügt.

Im vorliegenden Verfahren wurde eine große Anzahl von- basischen Reagenzien verwendet, bevor gefunden wurde, daß die Umesterung von Alkylestern von 2-Chinoxalincarbonsäure~1,4-di-N-oxiden mit Äthylenglykol bei Verwendung von Calcium- oder Bariumhydroxid ausgezeichnete Ausbeuten an einem Produkt mit hoher Qualität ergibt. Weiterhin wurde gefunden, daß katalytische Mengen dieser Reagenzien bessere Ausbeuten ergeben, als wenn größere Mengen verwendet v/erden. Bevorzugt werden Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid in einer Menge von 2,5 bis 4,0 Mol-% eingesetzt.

Selbstverständlich können unter geeigneten experimentellen Bedingungen Vorstufen des Calcium- oder Bariumhydroxids mit glei-

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chem Erfolg verwendet werden. Derartige Vorstufen des Calclum- oder Bariumhydroxids sind Calcium- oder Bariumreagenzien,, die in Verbindung mit der erforderlichen Menge. Wasser in das Calcium- oder Bariumhydroxid umgewandelt werden. Beispielsweise sind dies deren Hydride, Oxide und (nieder)Alkoxide.

Ebenfalls können selbstverständlich im Rahmen der Erfindung unterschiedliche Kombinationen der obengenannten Basen und/oder deren Vorstufen als Katalysatoren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte werden zweckmäßig in an sich bekannter V/eise isoliert. .Wenn beispielsweise Äthylenglykol als Reagenz und als Lösungsmittel verv/endet wird, wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt und das Produkt mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Bei Verwendung eines nicht wassermischbaren Lösungsmittels v/ird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das Produkt mit dem bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittel extrahiert. Das Lösungsmittel, welches das Produkt enthält, wird unter vermindertem Druck entfernt und das übrigbleibende Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Atmosphäre, der die oben beschriebene Reaktion ausgesetzt ist, für die Bildung der gewünschten. Produkte außerordentlich kritisch ist. Wenn die Reaktion in einer Sauerstoff-freien Atmosphäre und in einem Sauerstoff-freien Medium durchgeführt wird, bildet sich das angestrebte Produkt nicht. Eine derartige Sauerstoff-freie Atmosphäre besteht beispielsweise aus Stickstoff, Kohlendioxid, Argon oder Helium. Wenn jedoch Sauerstoff■entweder in die Atmosphäre oberhalb der Oberfläche der Reaktionsmischung eingeleitet, oder durch die Reaktionsmischung hindurchgeperlt wird, verläuft die Umesterung normal, und es bildet sich das angestrebte Produkt. Vorzugsweise wird das Verfahren natürlich in Gegenwart von Luft, die aus etwa .80% Stickstoff und 20% Sauerstoff besteht, durchgeführt. ·

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Die erf order lichen niederen Alky ."Lester der jJ-Hethyl-Z-chinoxalincarbonsäure-1 ,/f-di-Ii-oxido, die als Ausgangs produkte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, können leicht aus den entsprechenden niederen Alkylacetoacetaten und einem entsprechend substituierten Benzofuroxan nach dem Verfahren von Haddadin, J. Org. Chem., jJJ_, A-067, (1966) hergestellt werden. Die Synthese von Benzofuroxanen und Verfahren zu deren Herstellung werden von Kaufman in Advan. Heterocyclic Chem., VO_, 1, (1969) beschrieben. Die niederen Alkylacetoacetäte sind entweder handelsübliche Reagenzien oder können nach dem allgemeinen Vorfahren von Brintzinger, Chem. Ber., ^, 103, (1950) aus Diketen und einem entsprechenden Alkohol hergestellt werden.

Die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von basischen Katalysatoren, wie Calciumhydroxid und/oder Bariumhydroxid und/oder deren Vorstufen bei der Umesterung von niederen Alkylestern von 3-Methyl-2-chindxalincarbonsäure-1 ,/f-di-H-oxiden mit Äthylenglykol, wobei X = Wasserstoff und R = einen Methylrest bedeuten.

Wie bereits erwähnt, sind die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens, in denen X die obengenannte Bedeutung besitzt und R = ein 2-Hydroxyäthylrest ist, bei der Behandlung einer großen Anzahl pathogener Mikroorganismen bemerkenswert wirksam. Die Prüfungsergebnisse für diese Und ähnliche Produkte werden in der BE-PS 76^ 088 beschrieben.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung:

Beispieli

3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-hydroxyäthylester-1,/f-di-N-oxld.

(A) Calciumhydroxidkatalysator.

Zu einer Lösung von 20 ml Äthylenglykol (0,05% V/asser), die 5 g

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(21,4 m Mol) 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäuremethylester-1,4-di-N-oxid enthält, und auf 4O⁰C erhitzt ist, v/erden 39,6 mg (0,53 m Mol) Calciumhydroxid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird "bei ZfO⁰C 4 bis 5 Stunden gerührt, dann mit 30 ml Wasser verdünnt, auf O⁰C abgekühlt und der Rückstand abfiltriert. Die Feststoffe werden in Chloroform gelöst, filtriert und das FiI-trat über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Hierbei verbleiben 4»69 g (83,2% Ausbeute) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 139 Ms 141°C.

(B) Bariumhydroxidkatalysator.

Eine Lösung von 20 ml Ä" thylenglykol, die 5g (21,4 m Mol) 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäuremethylester-i ,4-di-N-oxid enthalt, wird auf 35⁰C erhitzt und mit 167 mg (0,53 m Mol) Bariumhydroxidoctahydrat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt und die Feststoffe abfiltriert. Der Filterrückstand wird in 60 ml Chloroform gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es verbleiben .3,88 g (69/έ Ausbeute) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 128⁰C.

B e i s ρ i e -1 2

Nach dem im Beispiel 1 A bzw. B beschriebenen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechend substituierten 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-{nieder)alkylester-T,4~di-N-oxide, Äthylenglykol und Calcium- oder Bariumhydroxid die folgenden Verbindungen hergestellt:

Estorausgangsprodukt Katalysator

O₂C₂HcJ

Ca(OH)₂ Cl

Endprodukt

,CO₂CK₂CH₂CH

0 .

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EcterausgangGprodukt Katalysator

Ca(OH),

Ba(OH)₂ B:

CO₂CH₂CH₂CH

Ba(OH)

O₂C₂H₅;

Ba(OH)₂ CH

O2CH2CK2CH

!O₂-I-C₃H₇

Ca(OH)₂ CH₃Q

O₂CK₂CH₂OH

2O9?j;;i3/ 1386

Esterausgangsprodukt

Katalysator

Endprodukt

Ca(OH)₂ CH3O

CO₂CH₂CH₂OH

Beispiel3

Nach dem im Beispiel 1A angegebenen Verfahren werden innerhalb der nachstehend genannten Reaktionszeiten und Temperatur die gleichen relativen Mengen 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäuremethylester-1 ,Zf-di-N-oxid und Äthylenglykol in Gegenwart' eines basischen Katalysators umgesetzt. Die angegebenen basischen Katalysatoren werden in einer Menge von 10 Mol-%, bezo-' gen auf das Esterausgangsprodukt, eingesetzt. Die Ausbeuten an 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-hydroxyäthylester-1 ,Zf-di-N-oxid bei den angegebenen Parametern veranschaulichen die Wirksamkeit von Calciumhydroxid im Vergleich zu anderen basischen Katalysatoren.

Verwendeter	Reaktionszeit	Reaktions	Ausbeute
Katalysator	(Stunden)	temperatur ( C)	(%)
Ca(OH)_P	2 .	ZfO	83
DABCO¹	18	ZfO	2
Pyridin	18	IfO	__2
Ha₂CO₇	18	ZfO	45
iiaOII	3	ZfO ·	__2
Ca!i_?	3	ZfO	—2
Mr₁-(OiI) -	18	40	__

Γ = Diazobicyclooctan. 2 = Dünnschichtchromatografie zeigte oi.no r.orlnr.e Aucbeule (20-30%) an dem erwünschten Produkt, fi.'ir; nicht lijoliort wurde.

ORIGINAL INSPECTED

2 ÜÜB-iB/ 1.386

ίο -

ß e i r, ρ j. ο 1 Iy

3-Methyl-2-chinoxaLincarbonsäure-5-hydroxypropylester-1 ,4-di-If-oxid.

Ei η ο Lösung von 4,7 Γ, (0,02 Γ Ιοί) 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsiiureme thylester-l ,4-di-W-ox.id und 19 g 1,3-Propylenglykol in 50 ml Dimethylformamid wird auf 40⁰C erhitzt und mit 57 W, (0,5 m Mol) Calciumhydroxid behandelt. Das entstehende Realetionsgemisch wird bei dieser Temperatur 8 /Stunden gerührt, dann gekühlt und mit 60 ml Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt, über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trokkeno konzentriert. Das Rohprodukt wird in Chloroform/Hexan umkristallisier t.

Beispiel 5

Nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der erforderlichen Diole, der substituierten 3-Methyl-2-chinoxaliricarbonsäuremethylester-i ,4-di-N-oxide und der angegebenen Katalysatoren die folgenden Verbindungen hergestellt:

2 U M M Wf I ) 9 B

X (6- oder 7-) Katalysator A

Cl- 1 -(CH₂)₂-

CH₃O- 2 · -(CH₂)₂-

CF₃- 2 -(CH₂)₂-

1 = Ca(OH)₂ ; 2 = Ba(OH)₂

Bei.spiel 6

Eg wird mit den gleichen Reagenzien und unter den gleichen Reaktionsbedingungen gearbeitet wie im Beispiel IA beschrieben, jedoch bekannte Mengen Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Erhalten werden die folgenden Ausbeuten an 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-2-hydroxyäthylester-1 ,Zf-di-N-oxid:

% H₀O	Temperatur (⁰C)	Zeit	Ausbeute
2		(Stunden)	{%)
0,05*-	40	2	- 83
0,6	ZfO	2	71
0,9		2	57
	2	57

**" % Wasser im Beispiel 1

Beispiel 7

Unter Verwendung von Äthylenglykol, das 0,6 und 0,9% Wasser enthält, werden nach dem im Beispiel 1A beschriebenen Verfahren bei der nachstehend angegebenen Veränderung der Reaktionszeit die folgenden Ausbeuten an Reaktionsprodukt erhalten :

2 0 Π P :? '-ϊ / i 3 0 a

Wasser	Temperatur	Zeit	Ausbeute
	(⁰C)	(Stunden)	(%)
0,6	40	2	71
0,6	40	3	78
0,6	Z₊O	4,5	82
0,6	40	18	82
0,9	40	18	81

Beispiele

Das Beispiel 1A wird mit der Ausnahme wiederholt, daß die Luft im Reaktionsgefäß durch die nachstehend angegebenen Bestandteile ersetzt wird. Es werden die folgenden Ausbeuten an Reaktionsprodukt erhalten:

Atmosphäre Ausbeute %

Luft (trocken) 80

Stickstoff 0

Kohlendioxid 0

Argon (99% Reinheit) 0

Helium (99,9% Reinheit) 0

Stickstoff + Luftstrom 50

Helium + Sauerstoffstrom 80

In gleicher Weise wird bei Wiederholung des Beispiels 1B unter Verwendung einer Stickstoffatmosphäre kein angestrebtes Endprodukt isoliert.

Beispiel 9

Unter Verwendung der zweifachen Serienverdünnungs-Standardtechnik wird die in vitro-Wirksamkeit eines der erfindungsgemäßen Produkte gegen Staphylococcus aureus und Escherichia

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coli .aufgezeigt. Benzylpenicillin (K-SaIz) ergab bei der Prüfung MIC-Y/erte (minimale inhibitoriGche Konzentration) von 0,156 und >100 gegen S. aureus bzw. E. coli.

,-R

X (6- oder ?-) ir

■ (CII₂) ₂-0H

S. aureus
6,25

E.coli 12,5

Beispiel

TO

Unter Verwendung des Standardverfahrens für die Bestimmung der in vivo-Wirksamkeit wurde die folgende Verbindung oral bei Streptococcus pyogenes in einer Menge von 200 und 50 kg und bei Escherichia coli in einer Menge von 100 und 25 mg/ kg geprüft. Die Ergebnisse werden als %-überlebende Tiere angegeben.

-OH

S. pyogenes

E. co Ii/

200
100

50
60

100
100

2j? 80

20 9 886/1386

Claims

Pa bon banspritche

(\]J Verfahren zur Herstellung von 2-fIydroxyäbhylestern von. 2-Chinoxalincarboncäure-I ,if-di-ii-oxiden der Formel:

CO CH₂GH₂OH

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

in der bedeuten können:

X = einen V/assernboff-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-Rest in 6- oder 7-Stellung; R = einen Alkylrest mit 1 bis ^. Kohlenstoffatomen, mit Ä'thylenglykol in Gegenwart von Sauerstoff und einer katalytischen Menge Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid bei einer Temperatur von etwa 30 bis 50⁰C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichneb, daß der Katalysator in einer Menge von etwa 2,5 bin /|.,0 Mol-% eingesetzb wird.

2U9 88S/13-86
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Sauerstoff in der Form von Luft verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt wird. . ^r
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis Zf," dadurch gekennzeichnet, daß R = ein Methylrest, X = Wasserstoff und das Lösungsmittel Äthylenglykol ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Calciumhydroxid ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Bariumhydroxid ist.

Für: Pfizer

'.H.J.

JMr

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

20 98 36/ 1 38