JP2000264889A - ジオキソペニシラン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
ジオキソペニシラン酸誘導体の製造方法Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 １，１−ジオキソペニシラン酸誘導体の効率
的な製造方法の提供。 【解決手段】 一般式Ｉ〔式中、Ｒは水素又はアルキル
基等である。〕の１，１−ジオキソペニシラン酸誘導体
及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式
II（式中、Ｘは水素又は臭素である。）の化合物を、銅
及び／又はコバルト及び／又はマンガンと鉄及び／又は
ニッケルとの混合物又は合金からなる金属試薬で処理す
る。 【化１】
的な製造方法の提供。 【解決手段】 一般式Ｉ〔式中、Ｒは水素又はアルキル
基等である。〕の１，１−ジオキソペニシラン酸誘導体
及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式
II（式中、Ｘは水素又は臭素である。）の化合物を、銅
及び／又はコバルト及び／又はマンガンと鉄及び／又は
ニッケルとの混合物又は合金からなる金属試薬で処理す
る。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
【０００２】〔式中、Ｒは水素、低級アルキル基、又は
式−ＣＨ2 Ｒ’（式中、Ｒ’は水素、ハロゲン又はｐ−
トルエンスルホニル基である）の基である。〕を有する
１，１−ジオキソペニシラン酸誘導体及びその薬学的に
許容される塩の製造方法に関する。本明細書で“低級ア
ルキル”という用語は、特に１〜５の炭素原子を含有す
るアルキル基を意味する。
式−ＣＨ2 Ｒ’（式中、Ｒ’は水素、ハロゲン又はｐ−
トルエンスルホニル基である）の基である。〕を有する
１，１−ジオキソペニシラン酸誘導体及びその薬学的に
許容される塩の製造方法に関する。本明細書で“低級ア
ルキル”という用語は、特に１〜５の炭素原子を含有す
るアルキル基を意味する。
【０００３】
【従来の技術】この発明の物質は、A.R. Englishによっ
て Antimicrob. Ag. Chemother., 14,414 (1978) に記
載されたβ−ラクタマーゼの半合成阻害物質の最も重要
なグループの１つを構成する。このタイプの物質を、ペ
ニシラン系抗生物質、特にアンピシリンと組み合わせる
幾つかの臨床的研究が行われてきた。とりわけ、Richar
dsと Brodgetが Drugs33, 577-6099 (1987)において公
表した研究が特筆すべきものである。そこではアンピシ
リンとスルバクタム(Sulbactam) との相乗効果が吟味さ
れている。これら及び幾つかの研究で得られた結果か
ら、ペニシリン系抗生物質をスルバクタム（一般式Ｉで
Ｒ＝水素）又は類似の物質と組み合わせて慣習的に適用
されるようになった。こうして、この抗生物質の適正な
割合、つまり阻害用量が決定された。
て Antimicrob. Ag. Chemother., 14,414 (1978) に記
載されたβ−ラクタマーゼの半合成阻害物質の最も重要
なグループの１つを構成する。このタイプの物質を、ペ
ニシラン系抗生物質、特にアンピシリンと組み合わせる
幾つかの臨床的研究が行われてきた。とりわけ、Richar
dsと Brodgetが Drugs33, 577-6099 (1987)において公
表した研究が特筆すべきものである。そこではアンピシ
リンとスルバクタム(Sulbactam) との相乗効果が吟味さ
れている。これら及び幾つかの研究で得られた結果か
ら、ペニシリン系抗生物質をスルバクタム（一般式Ｉで
Ｒ＝水素）又は類似の物質と組み合わせて慣習的に適用
されるようになった。こうして、この抗生物質の適正な
割合、つまり阻害用量が決定された。
【０００４】このタイプの阻害物質の正の活性が、他の
タイプの活性原理の開発において示されている。そこで
は、阻害物質と抗生物質との結合が、スルタマイシンの
場合には、メタノジオールエステル結合のような in vi
vo加水分解性の化学結合によってなされていた。このや
り方では、その阻害物質と抗生物質の体内輸送が一緒に
行なわれる結果、最大の効力活性が得られる。この発明
に関連する物質の製造について種々の方法が記載されて
おり、特に６−アミノペニシラン酸の脱アミノ化により
得られるペニシラン酸の直接酸化を包含する方法が記載
されている。とりわけ、ベルギー特許８６７８５９に記
載された方法では、酸化は過マンガン酸アルカリで行わ
れる。
タイプの活性原理の開発において示されている。そこで
は、阻害物質と抗生物質との結合が、スルタマイシンの
場合には、メタノジオールエステル結合のような in vi
vo加水分解性の化学結合によってなされていた。このや
り方では、その阻害物質と抗生物質の体内輸送が一緒に
行なわれる結果、最大の効力活性が得られる。この発明
に関連する物質の製造について種々の方法が記載されて
おり、特に６−アミノペニシラン酸の脱アミノ化により
得られるペニシラン酸の直接酸化を包含する方法が記載
されている。とりわけ、ベルギー特許８６７８５９に記
載された方法では、酸化は過マンガン酸アルカリで行わ
れる。
【０００５】他の方法は、パラジウムカーボン触媒での
水素化工程により前もって還元された６−ハロ及び／又
は６，６−ジハロペニシラン酸の脱ハロゲン化を包含す
る方法である。この方法はＤＥ３００８２５７において
特許請求されている。ハロゲン化された物質の製造は、
６−アミノペニシラン酸のジアゾ化によって行われる。
この後者の方法の変法も記載されている。即ち、最終の
脱ハロゲン化を、中性又は弱酸性媒体中で、スペイン特
許８６０９３３９におけるようにＣｄ金属で、ヨーロッ
パ特許第１３８２８２におけるようにマグネシウムで、
又はＥＰ９２２８６におけるように亜鉛で処理すること
によって行う方法である。特に興味深いのは、ＥＰ１３
９０４８及びＥＰ１３８２８２に記載された方法であ
る。その方法では、塩化水素媒体中でのＭｇでのハロゲ
ン誘導体の処理で、許容できる収率で脱ハロゲン化がも
たらされる。その基礎物質は、６−アミノ−１，１−ジ
オキソペニシラン酸のジアゾ化及びそれに続くハロゲン
化により得られる。
水素化工程により前もって還元された６−ハロ及び／又
は６，６−ジハロペニシラン酸の脱ハロゲン化を包含す
る方法である。この方法はＤＥ３００８２５７において
特許請求されている。ハロゲン化された物質の製造は、
６−アミノペニシラン酸のジアゾ化によって行われる。
この後者の方法の変法も記載されている。即ち、最終の
脱ハロゲン化を、中性又は弱酸性媒体中で、スペイン特
許８６０９３３９におけるようにＣｄ金属で、ヨーロッ
パ特許第１３８２８２におけるようにマグネシウムで、
又はＥＰ９２２８６におけるように亜鉛で処理すること
によって行う方法である。特に興味深いのは、ＥＰ１３
９０４８及びＥＰ１３８２８２に記載された方法であ
る。その方法では、塩化水素媒体中でのＭｇでのハロゲ
ン誘導体の処理で、許容できる収率で脱ハロゲン化がも
たらされる。その基礎物質は、６−アミノ−１，１−ジ
オキソペニシラン酸のジアゾ化及びそれに続くハロゲン
化により得られる。
【０００６】類似の方法は、スペイン特許ＥＳ８９０１
４４２で特許請求されている脱ハロゲン化方法である。
その方法は、水性有機媒体中で粉末化された鉄を使用し
て行われる。ジオキソペニシラン酸を製造するための別
の系も記載されており、その方法によって、関連するモ
ノ及びジハロゲン化誘導体が、日本特許第６１０６３６
８３号に記載されているような電気分解に付される。
４４２で特許請求されている脱ハロゲン化方法である。
その方法は、水性有機媒体中で粉末化された鉄を使用し
て行われる。ジオキソペニシラン酸を製造するための別
の系も記載されており、その方法によって、関連するモ
ノ及びジハロゲン化誘導体が、日本特許第６１０６３６
８３号に記載されているような電気分解に付される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、１，１−ジ
オキソペニシラン酸誘導体の効率的な製造方法を提供す
ることを目的とする。
オキソペニシラン酸誘導体の効率的な製造方法を提供す
ることを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】以下に詳細に記載される
ように、本発明により提案される方法は、式II：
ように、本発明により提案される方法は、式II：
【化４】
【０００９】（式中、Ｒは先に定義した通りであり、Ｘ
は水素又は臭素である。）の化合物の還元性金属の混合
物又は合金との反応により、一般式Ｉの化合物を製造す
ることからなる。本発明の２又はそれを越える金属の混
合物又は合金を使用すると、入手可能な文献に記載され
た方法とは対照的に、精製工程がかなり改善されかつ反
応条件が大きく緩和される。次の表は、鉄、ニッケル、
コバルト、銅及びマンガンのような単一の金属を、２又
はそれを越えるそれら金属の混合物又は合金に対して用
いた試験で得られた比較結果を示すものである。これら
試験は、全て、有機溶媒、つまり酢酸エチル又はアセト
ニトリルの混合物を３．５〜４．５のｐＨを有する緩衝
液中で用いるという類似の条件下で行われた。
は水素又は臭素である。）の化合物の還元性金属の混合
物又は合金との反応により、一般式Ｉの化合物を製造す
ることからなる。本発明の２又はそれを越える金属の混
合物又は合金を使用すると、入手可能な文献に記載され
た方法とは対照的に、精製工程がかなり改善されかつ反
応条件が大きく緩和される。次の表は、鉄、ニッケル、
コバルト、銅及びマンガンのような単一の金属を、２又
はそれを越えるそれら金属の混合物又は合金に対して用
いた試験で得られた比較結果を示すものである。これら
試験は、全て、有機溶媒、つまり酢酸エチル又はアセト
ニトリルの混合物を３．５〜４．５のｐＨを有する緩衝
液中で用いるという類似の条件下で行われた。
【００１０】
【表１】
【００１１】純粋な鉄は、比較のための基礎として、そ
の金属を用いて最良の結果が得られた入手可能な文献に
従って選択された。得られた結果を詳細に分析した結
果、次の結論が得られた。鉄と、ニッケルを除く他の金
属との合金では、反応は、これら金属の割合を増加させ
るにつれて向上した。にも拘らず、これら金属の割合の
増加が、所与の時間において、顕著な反応収率の降下を
起こす最大点が存在する。ニッケルと他の金属の混合物
及び／又は合金で得られた結果は、鉄の場合と類似の挙
動を示している。これら行った試験は、脱ハロゲン化
が、鉄又はニッケルと銅又はマンガンとの混合物又は合
金よりも、鉄又はニッケルとコバルトとの混合物又は合
金でより効率的にもたらされることを示している。しか
しながら、最良の結果は、他の金属と同時に及び相互に
使用された鉄又はニッケルの混合物又は合金で得られ
た。
の金属を用いて最良の結果が得られた入手可能な文献に
従って選択された。得られた結果を詳細に分析した結
果、次の結論が得られた。鉄と、ニッケルを除く他の金
属との合金では、反応は、これら金属の割合を増加させ
るにつれて向上した。にも拘らず、これら金属の割合の
増加が、所与の時間において、顕著な反応収率の降下を
起こす最大点が存在する。ニッケルと他の金属の混合物
及び／又は合金で得られた結果は、鉄の場合と類似の挙
動を示している。これら行った試験は、脱ハロゲン化
が、鉄又はニッケルと銅又はマンガンとの混合物又は合
金よりも、鉄又はニッケルとコバルトとの混合物又は合
金でより効率的にもたらされることを示している。しか
しながら、最良の結果は、他の金属と同時に及び相互に
使用された鉄又はニッケルの混合物又は合金で得られ
た。
【００１２】金属の組み合わせに関して、大体同じ組成
の物理的混合物と合金が同じように挙動し、最終生成物
の収率又は純度に有意な変動がなかったことが留意され
るべきである。実戦的レベルで種々の金属の混合物又は
合金を使用すると、収率が増加すると共に副生成物が少
なくなるので、非常に簡単な精製工程だけで済む。一定
の条件では、単に水相及び濾過相を排除してから溶媒を
蒸発させることによって、極めて純粋な最終生成物が生
成する。また、こうして得られた生成物中に不純物が殆
ど完全に存在しないことで、１，１−ジオキソペニシラ
ン酸（化合物Ｉ，Ｒ＝Ｈ）のアルカリ塩を高度に結晶性
の形態で製造するのが容易になる。
の物理的混合物と合金が同じように挙動し、最終生成物
の収率又は純度に有意な変動がなかったことが留意され
るべきである。実戦的レベルで種々の金属の混合物又は
合金を使用すると、収率が増加すると共に副生成物が少
なくなるので、非常に簡単な精製工程だけで済む。一定
の条件では、単に水相及び濾過相を排除してから溶媒を
蒸発させることによって、極めて純粋な最終生成物が生
成する。また、こうして得られた生成物中に不純物が殆
ど完全に存在しないことで、１，１−ジオキソペニシラ
ン酸（化合物Ｉ，Ｒ＝Ｈ）のアルカリ塩を高度に結晶性
の形態で製造するのが容易になる。
【００１３】得られた生成物は、極めて純粋かつ高度に
安定なので、過酷な条件下で長期間が経過した後でも劣
化の兆候を示さない。塩の高度な結晶性は、それらの特
性がかなり向上したことを意味するので、それらのその
後の製剤が容易になる。かくして、それらは、吸湿性が
より低く、粉末流動性が大きくなるので、それらの注射
用製剤の調製において特に有用な他の物質との混合が容
易となる。従って、この方法は、現時点で入手可能な文
献の開示内容から見て、重要な進歩をもたらすものであ
る。かくして、接触水素化のようなより複雑な方法に必
要な装置上の複雑さと比較して、金属での処理の利点
は、低コストと反応条件の単純さである。更に、金属を
使用する入手可能な文献に記載された方法と比較して、
この発明は、コストを上昇させることなしに反応時間と
最終生成物の精製操作に関する利点もたらし、収率の有
意な向上をもたらす。このことは、表１に示した結果に
よって十分に証明されている。
安定なので、過酷な条件下で長期間が経過した後でも劣
化の兆候を示さない。塩の高度な結晶性は、それらの特
性がかなり向上したことを意味するので、それらのその
後の製剤が容易になる。かくして、それらは、吸湿性が
より低く、粉末流動性が大きくなるので、それらの注射
用製剤の調製において特に有用な他の物質との混合が容
易となる。従って、この方法は、現時点で入手可能な文
献の開示内容から見て、重要な進歩をもたらすものであ
る。かくして、接触水素化のようなより複雑な方法に必
要な装置上の複雑さと比較して、金属での処理の利点
は、低コストと反応条件の単純さである。更に、金属を
使用する入手可能な文献に記載された方法と比較して、
この発明は、コストを上昇させることなしに反応時間と
最終生成物の精製操作に関する利点もたらし、収率の有
意な向上をもたらす。このことは、表１に示した結果に
よって十分に証明されている。
【００１４】この方法は、基本的に、水性／有機媒体中
で一般式IIの化合物を還元性金属の混合物又は合金で処
理することにより一般式Ｉの化合物及びその塩を製造す
ることに関する。その金属試薬は、銅及び／又はコバル
ト及び／又はマンガンと鉄及び／又はニッケルとの混合
物又は合金である。この混合物又は合金の組成は、広く
変動させることができる。鉄と、ニッケルを除く他の金
属との合金又は混合物を使用するとき、鉄のパーセンテ
ージが５０％より大きい場合に最良の結果が得られる。
これらの場合において、少なくとも１種の他の金属のパ
ーセンテージは、０．０５〜４０％であると理解され
る。ニッケルと、鉄を除く他の金属との合金又は混合物
を使用するとき、ニッケルのパーセンテージが５０％よ
り大きい場合に最良の結果が得られる。そのような場合
において、少なくとも１種の他の金属のパーセンテージ
は、０．０５〜４０％であると理解される。
で一般式IIの化合物を還元性金属の混合物又は合金で処
理することにより一般式Ｉの化合物及びその塩を製造す
ることに関する。その金属試薬は、銅及び／又はコバル
ト及び／又はマンガンと鉄及び／又はニッケルとの混合
物又は合金である。この混合物又は合金の組成は、広く
変動させることができる。鉄と、ニッケルを除く他の金
属との合金又は混合物を使用するとき、鉄のパーセンテ
ージが５０％より大きい場合に最良の結果が得られる。
これらの場合において、少なくとも１種の他の金属のパ
ーセンテージは、０．０５〜４０％であると理解され
る。ニッケルと、鉄を除く他の金属との合金又は混合物
を使用するとき、ニッケルのパーセンテージが５０％よ
り大きい場合に最良の結果が得られる。そのような場合
において、少なくとも１種の他の金属のパーセンテージ
は、０．０５〜４０％であると理解される。
【００１５】鉄とニッケルの両方を含有する合金又は混
合物を使用する場合には、両方のパーセンテージが８０
％より大きい場合に最良の結果が得られる。そのような
場合において、少なくとも１種の他の金属のパーセンテ
ージは、０．０５〜２０％であると理解される。ニッケ
ルの割合が３０％であり、鉄の割合が６５％であり、残
りの５％がコバルトである混合物又は合金が好ましい。
最良の結果をもたらす脱ハロゲン化試薬の組成には、鉄
が７５〜９０％、コバルトが１０〜１５％、そして銅が
５〜１０％という組成が含まれる。鉄をニッケルで置き
換えた同様な組成では、僅かに低い収率となる。
合物を使用する場合には、両方のパーセンテージが８０
％より大きい場合に最良の結果が得られる。そのような
場合において、少なくとも１種の他の金属のパーセンテ
ージは、０．０５〜２０％であると理解される。ニッケ
ルの割合が３０％であり、鉄の割合が６５％であり、残
りの５％がコバルトである混合物又は合金が好ましい。
最良の結果をもたらす脱ハロゲン化試薬の組成には、鉄
が７５〜９０％、コバルトが１０〜１５％、そして銅が
５〜１０％という組成が含まれる。鉄をニッケルで置き
換えた同様な組成では、僅かに低い収率となる。
【００１６】使用される溶媒は、水と、エチルエーテ
ル、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸メチル又はそれ
らに類したもののような極性有機溶媒との混合物であ
る。温度は、反応の進展に有意な影響を与えないが、１
０〜３０℃の温度で試験を行った。この数値を越える温
度に上昇させても、向上した結果が得られなかった。逆
に、ｐＨは重要な要因であることが分かった。この反応
は２〜６のｐＨで良好な結果をもたらした。最良の結果
は、３．５〜５のｐＨで得られた。反応が終了すると、
殆どの場合において副生成物又は劣化物が殆ど完全に存
在しないので、単離及び精製は比較的簡単である。こう
した場合、最終化合物の製剤は、慣用的な方法を用いて
行われる。以下に実施例を示すが、これらは、表１に示
した結果と共に、本発明の範囲を示すのに役立つもので
ある。
ル、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸メチル又はそれ
らに類したもののような極性有機溶媒との混合物であ
る。温度は、反応の進展に有意な影響を与えないが、１
０〜３０℃の温度で試験を行った。この数値を越える温
度に上昇させても、向上した結果が得られなかった。逆
に、ｐＨは重要な要因であることが分かった。この反応
は２〜６のｐＨで良好な結果をもたらした。最良の結果
は、３．５〜５のｐＨで得られた。反応が終了すると、
殆どの場合において副生成物又は劣化物が殆ど完全に存
在しないので、単離及び精製は比較的簡単である。こう
した場合、最終化合物の製剤は、慣用的な方法を用いて
行われる。以下に実施例を示すが、これらは、表１に示
した結果と共に、本発明の範囲を示すのに役立つもので
ある。
【００１７】
【実施例】実施例１ １，１−ジオキソペニシラン酸 ４０ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸、２
２０ｍｌの酢酸エチル及び８０ｍｌの水の混合物に、１
０ｇの酢酸ナトリウム、３０ｍｌの氷酢酸及び２０ｍｌ
の水の溶液を加えた。その混合液を室温で１０分間震盪
してから、微細粉末形態の１５ｇの鉄、１．０ｇのコバ
ルト及び２．０ｇの銅の均一混合物を加えた。温度を維
持しながら、その混合物を２．５時間震盪してから濾過
した。有機層をデカンテーションして、２００ｍｌの食
塩水及び１００ｍｌの水で洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥してから濾過し、溶媒を留去して、２２．０ｇの表
題化合物を僅かにクリーム色に着色した白色固体として
得た（９２％収率）。 スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 ２６５０〜３３５０，１７８
０，１７４０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） 1.40(s), 1.50(s), 3.60(d
d), 4.30(s),5.10(d) ppm。
２０ｍｌの酢酸エチル及び８０ｍｌの水の混合物に、１
０ｇの酢酸ナトリウム、３０ｍｌの氷酢酸及び２０ｍｌ
の水の溶液を加えた。その混合液を室温で１０分間震盪
してから、微細粉末形態の１５ｇの鉄、１．０ｇのコバ
ルト及び２．０ｇの銅の均一混合物を加えた。温度を維
持しながら、その混合物を２．５時間震盪してから濾過
した。有機層をデカンテーションして、２００ｍｌの食
塩水及び１００ｍｌの水で洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥してから濾過し、溶媒を留去して、２２．０ｇの表
題化合物を僅かにクリーム色に着色した白色固体として
得た（９２％収率）。 スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 ２６５０〜３３５０，１７８
０，１７４０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） 1.40(s), 1.50(s), 3.60(d
d), 4.30(s),5.10(d) ppm。
【００１８】実施例２ 実施例１の操作に従って、６−ブロモ−１，１−ペニシ
ラン酸を脱ハロゲン化して、同様の結果を得た。
ラン酸を脱ハロゲン化して、同様の結果を得た。
【００１９】実施例３ １，１−ジオキソペニシラン酸メチル ２０．２ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸
メチル、１００ｍｌのアセトニトリル及び５０ｍｌの水
の１０℃に冷却した溶液に、１５℃以下の温度に維持し
ながら、１０ｇのリン酸一ナトリウム、１０ｍｌのリン
酸及び５０ｍｌの水の溶液を加えた。その混合液を１０
分間震盪してから、微細粉末形態の１０ｇの鉄、１０ｇ
のニッケル及び３．０ｇの酸化物のない銅の混合物を加
えた。１０〜１５℃の温度で４時間攪拌を続けてから、
その混合物を濾過して、有機溶媒を減圧留去した。１５
０ｍｌのジクロロメタンを加えて、有機層をデカンテー
ションし、１２０ｍｌの食塩水及び５０ｍｌの水で洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥してから溶媒を留去した。
残渣を少量の酢酸エチルに溶かして、激しく攪拌し、濁
るまで石油エーテルを滴下した。一晩攪拌を続けてか
ら、固体を濾過して減圧乾燥し、１０．８ｇの表題化合
物を淡いクリーム色の固体として得た（８８％収率）。スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 １８００，１７４０，１３２
０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） 1.40(s), 1.50(s), 3.25(d),
3.60(m), 3.70(s),4.35(s), 5.20(d) ppm 。
メチル、１００ｍｌのアセトニトリル及び５０ｍｌの水
の１０℃に冷却した溶液に、１５℃以下の温度に維持し
ながら、１０ｇのリン酸一ナトリウム、１０ｍｌのリン
酸及び５０ｍｌの水の溶液を加えた。その混合液を１０
分間震盪してから、微細粉末形態の１０ｇの鉄、１０ｇ
のニッケル及び３．０ｇの酸化物のない銅の混合物を加
えた。１０〜１５℃の温度で４時間攪拌を続けてから、
その混合物を濾過して、有機溶媒を減圧留去した。１５
０ｍｌのジクロロメタンを加えて、有機層をデカンテー
ションし、１２０ｍｌの食塩水及び５０ｍｌの水で洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥してから溶媒を留去した。
残渣を少量の酢酸エチルに溶かして、激しく攪拌し、濁
るまで石油エーテルを滴下した。一晩攪拌を続けてか
ら、固体を濾過して減圧乾燥し、１０．８ｇの表題化合
物を淡いクリーム色の固体として得た（８８％収率）。スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 １８００，１７４０，１３２
０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） 1.40(s), 1.50(s), 3.25(d),
3.60(m), 3.70(s),4.35(s), 5.20(d) ppm 。
【００２０】実施例４ １，１−ジオキソペニシラン酸クロロメチル １６．０ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸
クロロメチル、１６０ｍｌの酢酸エチル／水（１：１）
の溶液に、１．５ｇのコバルト、１．１ｇの粉末マンガ
ン及び１０ｇの粉末鉄の合金を加えた。その混合液を室
温で３０分間攪拌してから、１５ｍｌの氷酢酸を加え
た。更に２時間攪拌を続けてからその混合物を濾過し
た。有機層をデカンテーションして５０ｍｌの水で洗浄
した。次いで、乾燥して濾過し、溶媒を留去した。残渣
を一晩ｎ−ペンタンに浸してから濾過して減圧乾燥し、
８．３ｇの表題化合物を白色固体の形で得た（８１．５
％収率）。スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 １８００，１７５０，６５
０ｃｍ-1
クロロメチル、１６０ｍｌの酢酸エチル／水（１：１）
の溶液に、１．５ｇのコバルト、１．１ｇの粉末マンガ
ン及び１０ｇの粉末鉄の合金を加えた。その混合液を室
温で３０分間攪拌してから、１５ｍｌの氷酢酸を加え
た。更に２時間攪拌を続けてからその混合物を濾過し
た。有機層をデカンテーションして５０ｍｌの水で洗浄
した。次いで、乾燥して濾過し、溶媒を留去した。残渣
を一晩ｎ−ペンタンに浸してから濾過して減圧乾燥し、
８．３ｇの表題化合物を白色固体の形で得た（８１．５
％収率）。スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 １８００，１７５０，６５
０ｃｍ-1
【００２１】実施例５ １，１−ジオキソペニシラン酸 ４０ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸、２
００ｍｌのアセトニトリル及び７０ｍｌの水の混合液
に、１０ｍｌの氷酢酸及び５０ｍｌの水の溶液を加え
た。その混合液を室温で１０分間震盪してから、微細粉
末形態の９．０ｇのニッケル及び１．０ｇの銅の均一混
合物を加えた。この温度を維持して、その混合液を２．
５時間震盪して濾過した。有機層をデカンテーションし
て３００ｍｌのジクロロメタン、２００ｍｌの食塩水、
及び１００ｍｌの水で洗浄した。有機層をデカンテーシ
ョンし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去
して、２０．０ｇの表題化合物を僅かにクリーム色に着
色した白色固体として得た（８４％収率）。スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 ２６５０〜３３５０，１７８
０，１７４０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） 1.40(s), 1.50(s), 3.60(d
d), 4.30(s),5.10(d) ppm。
００ｍｌのアセトニトリル及び７０ｍｌの水の混合液
に、１０ｍｌの氷酢酸及び５０ｍｌの水の溶液を加え
た。その混合液を室温で１０分間震盪してから、微細粉
末形態の９．０ｇのニッケル及び１．０ｇの銅の均一混
合物を加えた。この温度を維持して、その混合液を２．
５時間震盪して濾過した。有機層をデカンテーションし
て３００ｍｌのジクロロメタン、２００ｍｌの食塩水、
及び１００ｍｌの水で洗浄した。有機層をデカンテーシ
ョンし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去
して、２０．０ｇの表題化合物を僅かにクリーム色に着
色した白色固体として得た（８４％収率）。スペクトル分析データ ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値 ２６５０〜３３５０，１７８
０，１７４０ｃｍ-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） 1.40(s), 1.50(s), 3.60(d
d), 4.30(s),5.10(d) ppm。
【００２２】実施例６ 実施例５の混合物と同じ金属及び組成の合金を用いたこ
とを除いて実施例５の操作に従い、６，６−ジブロモ−
１，１−ペニシラン酸及び６−ブロモ−１，１−ペニシ
ラン酸を脱ハロゲン化して、同様の結果を得た。
とを除いて実施例５の操作に従い、６，６−ジブロモ−
１，１−ペニシラン酸及び６−ブロモ−１，１−ペニシ
ラン酸を脱ハロゲン化して、同様の結果を得た。
【００２３】実施例７ １，１−ジオキソペニシラン酸 ２０ｇの６−ブロモ−１，１−ペニシラン酸、１５０ｍ
ｌの酢酸エチル及び５０ｍｌの水の混合液に、５ｍｌの
リン酸及び５０ｍｌの水の溶液を加えた。微細粉末形態
の７ｇの鉄及び３．０ｇのマンガンの混合物を加えた。
その混合物を２．５時間震盪してから濾過した。有機層
をデカンテーションし、１５０ｍｌの食塩水及び１００
ｍｌの水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥して濾
過し、そして溶媒を留去して、１２．２ｇの表題化合物
を固体として得た（８０％収率）。
ｌの酢酸エチル及び５０ｍｌの水の混合液に、５ｍｌの
リン酸及び５０ｍｌの水の溶液を加えた。微細粉末形態
の７ｇの鉄及び３．０ｇのマンガンの混合物を加えた。
その混合物を２．５時間震盪してから濾過した。有機層
をデカンテーションし、１５０ｍｌの食塩水及び１００
ｍｌの水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥して濾
過し、そして溶媒を留去して、１２．２ｇの表題化合物
を固体として得た（８０％収率）。
【００２４】実施例８ １，１−ジオキソペニシラン酸メチル １０．８ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸
メチル、２００ｍｌの酢酸エチル及び２０ｍｌの水の５
℃に冷却した溶液に、１５℃以下の温度に維持しなが
ら、２０ｍｌの１０％酢酸水溶液を加えた。その混合液
を１０分間震盪してから、粉末形態の９ｇのニッケル、
０．５ｇのコバルト及び０．５ｇのマンガンを含有する
合金を加えた。１０〜１５℃の温度で４時間攪拌を続け
てから、その混合物を濾過して、有機溶媒を減圧留去し
た。１５０ｍｌのジクロロメタンを加えて、有機層をデ
カンテーションし、１２０ｍｌの食塩水及び５０ｍｌの
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥してから溶媒を留
去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶かして、激しく攪
拌し、濁るまで石油エーテルを滴下した。一晩攪拌を続
けてから、固体を濾過して減圧乾燥し、５．５４ｇの表
題化合物を固体として得た（８４．５％収率）。
メチル、２００ｍｌの酢酸エチル及び２０ｍｌの水の５
℃に冷却した溶液に、１５℃以下の温度に維持しなが
ら、２０ｍｌの１０％酢酸水溶液を加えた。その混合液
を１０分間震盪してから、粉末形態の９ｇのニッケル、
０．５ｇのコバルト及び０．５ｇのマンガンを含有する
合金を加えた。１０〜１５℃の温度で４時間攪拌を続け
てから、その混合物を濾過して、有機溶媒を減圧留去し
た。１５０ｍｌのジクロロメタンを加えて、有機層をデ
カンテーションし、１２０ｍｌの食塩水及び５０ｍｌの
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥してから溶媒を留
去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶かして、激しく攪
拌し、濁るまで石油エーテルを滴下した。一晩攪拌を続
けてから、固体を濾過して減圧乾燥し、５．５４ｇの表
題化合物を固体として得た（８４．５％収率）。
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜５のアルキル基、又は式
−ＣＨ2 Ｒ’（式中、Ｒ’は水素、ハロゲン又はｐ−ト
ルエンスルホニル基である）の基である。〕の１，１−
ジオキソペニシラン酸誘導体及びその薬学的に許容され
る塩の製造方法であって、式II： 【化２】 （式中、Ｒは上で定義した通りであり、Ｘは水素又は臭
素である。）の化合物を、水性有機媒体中で、銅及び／
又はコバルト及び／又はマンガンと鉄及び／又はニッケ
ルとの混合物又は合金からなる金属試薬で処理すること
を含んでなる方法。 - 【請求項２】 金属試薬がコバルト及び銅とニッケルと
の混合物又は合金を含んでなり、該混合物又は合金中の
コバルトの割合が０．０５〜４０％であり、銅の割合が
０．０５〜４０％である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 金属試薬がコバルト及び銅と鉄との混合
物又は合金を含んでなり、該混合物又は合金中のコバル
トの割合が０．０５〜４０％であり、銅の割合が０．０
５〜４０％である、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 金属試薬が、ニッケル、鉄及びコバルト
の混合物又は合金からなり、ニッケルの割合が３０％で
あり、鉄の割合が６５％であり、そして残りの５％がコ
バルトである、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 ｐＨ値が２〜６に維持される、請求項１
記載の方法。 - 【請求項６】 Ｘが臭素であり、そしてＲが水素原子で
ある、請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 Ｘが臭素であり、そしてＲがメチル基で
ある、請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 Ｘが臭素であり、そしてＲが式−ＣＨ2
Ｒ’（式中、Ｒ’は塩素原子である）の基である、請求
項１記載の方法。
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| EP99500033A EP1041075B1 (en) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Procedure for the preparation of dioxopenicillanic acid derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|
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| BG (1) | BG63781B1 (ja) |
| BR (1) | BR0001146A (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023821A1 (ja) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシラン酸化合物の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| BRPI0410936A (pt) * | 2003-06-05 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | pró-fármaco inibidor da beta-lactamase |
| CN102952147B (zh) * | 2011-08-16 | 2015-04-08 | 台州市信友医药化工有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
| CN109438475A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 常州红太阳药业有限公司 | 舒巴坦酸的合成方法 |
| CN114276368B (zh) * | 2021-12-23 | 2023-12-26 | 山东鑫泉医药有限公司 | 他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| ES8609339A1 (es) * | 1985-10-29 | 1986-04-01 | Fordonal Sa | Procedimiento de preparacion de un derivado del acido peni- cilanico y sus sales |
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| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
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- 2000-03-02 BR BR0001146-0A patent/BR0001146A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-02 TR TR2000/00585A patent/TR200000585A2/xx unknown
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|---|---|---|---|---|
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