SI20210A - Postopek priprave derivatov dioksopenicilanske kisline - Google Patents
Postopek priprave derivatov dioksopenicilanske kisline Download PDFInfo
- Publication number
- SI20210A SI20210A SI200000042A SI200000042A SI20210A SI 20210 A SI20210 A SI 20210A SI 200000042 A SI200000042 A SI 200000042A SI 200000042 A SI200000042 A SI 200000042A SI 20210 A SI20210 A SI 20210A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- mixture
- cobalt
- iron
- nickel
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Izum se nanaša na postopek priprave derivatov dioksopenicilanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli s splošno formulo I, pri čemer R predstavlja vodik, alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika ali preostanek vrste -CH2R', kjer R' predstavlja vodik, halogen ali toluensulfonilno skupino. Pripravljeni so z obdelavo snovi s splošno formulo II, kjer je R že predhodno definiran, X pa lahko predstavlja vodik ali brom, in sicer s kovinskim reagentom, ki ga sestavlja zmes ali zlitina bakra in/ali kobalta in/ali mangana z železom in/ali nikljem v vodnem organskem mediju. Te snovi so uporabne kot inhibitorji beta-laktamaze.ŕ
Description
ALEX-GYOGYSZER Kutatasi, Fejlesztesi es Tanacsado Korlatolt, Felelossegu Tarsagag
MPK6: C 07 D 499/00
Postopek priprave derivatov dioksopenicilanske kisline
Izum se nanaša na postopek priprave derivatov 1,1-dioksopenicilanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli s splošno formulo
z/-N· ri) kjer je R vodik, nižji alkil ali preostanek vrste
-CH2R' kjer je R' vodik, halogen ali p-toluensulfonilna skupina.
Na tem mestu uporabljen izraz nižji alkil označuje predvsem alkilne skupine, vsebujoče 1 do 5 ogljikovih atomov.
V tej prijavi obravnavani produkti vsebujejo eno od najpomembnejših skupin semisintetičnih inhibitorjev beta-laktamaze, opisane s strani A. R. English v Antimicrob. Ag. Chermoter., 14, 414 (1978).
Izvršenih je bilo več kliničnih študij v zvezi s kombiniranjem tovrstnih produktov s penicilanskimi antibiotiki, zlasti z Ampicillinom, pri čemer kaže zlasti omeniti tisto, katere avtorja sta Campoli-Richards in Brodget in ki je bila objavljena v Drugs 33, 577-6099 (1987), opazovala pa sta sinergetski učinek Ampicillina s Sulbactamom.
Rezultati, dobljeni v tej in več kasnejših študijah so privedli k splošni uporabi kombiniranja penicilinskih antibiotikov s Sulbactamom (Formula I, R=vodik) ali podobnih produktov. Na ta način je dosežena pravilna proporcija doziranja antibiotik : inhibitor.
Pozitivna aktivnost tovrstnega inhibitorja je bila prikazana v razvoju drugih vrst aktivnih principov, kjer je kombinacija inhibitor/antibiotik dosežena s kemično povezavo in vivo kot pri milnatem matanodiol estru, kar je primer pn Sultamicillinu.
Na ta način je transportacija inhibitorja in antibiotika identična, kot posledica pa je dobljena maksimalna učinkovitost delovanja.
Opisani so bili različni postopki priprave produktov po izumu, zlasti postopki zagotavljanja direktne oksidacije penicilanske kisline, dobljene z deaminacijo 6aminopenicilanske kisline. Omeniti kaže postopek, ki je opisan v belgijskem patentu BE 867859, pri katerem se oksidacijo izvrši z alkalnim permanganatom.
Pri ostalih postopkih poteka dehalogenizacija 6- halo in/ali 6.6dihalopemcilanskih kislin, ki so predhodno reducirane s postopkom hidrogeniranja s paladij-ogljičnim katalizatorjem, tak postopek pa je opisan v DE 3008257. Priprava halogeniranih produktov se vrši s pomočjo diazotizacije 6aminopenicilanske kisline.
Opisane so bile tudi variante nazadnje obravnavanega postopka, namreč tiste, pri katerih se končno dehalogeniranje vrši z obdelavo izhodiščnih produktov s kovinskim Cd kot v ES 8609339, z magnezijem kot v evropskem patentu EP 138282 ali s cinkom kot v EP 092286 v nevtralnem ali blago kislem mediju.
Posebno zanimiv je postopek, kakršen je opisan v patentih EP 139048 in EP 138282 in pri katerem obdelava halogenskih derivatov z Mg v ogljikovodičnem mediju povzroči dehalogeniranje s sprejemljivim izplenom. Osnovni material je dobljen z deazotizacijo in kasnejšim halogeniranjem 6-amino-l,ldioksopenicilanske kisline.
Podoben način je proces dehalogeniranja, opisan v španskem patentu ES 8901442, kjer se proces vrši z uporabo praškastega železa v vodnem organskem mediju.
Opisan je bil tudi drug sistem za pripravo dioksopenicilanskih kislin, pri čemer so relevantni mono in dihalogenirani derivati izpostavljeni elektrolitični redukciji, kar je opisano v JP 61063683.
Kot bo podrobneje obrazloženo v nadaljevanju, v tej prijavi predlagani postopek sestoji iz priprave snovi po splošni formuli I s pomočjo reakcije snovi po formuli Π z zmesjo ali zlitino reduktivnih kovin
(Π) kjer je bil R že predhodno definiran, X pa je lahko vodik ali brom.
Uporaba zmesi ali zlitine dveh ali več kovin kot npr. tistih, ki so bile uporabljene pri pričujočem izumu, je za razliko od postopkov, opisanih v razpoložljivi literaturi, bistveno izboljšala postopek predelave in ublažila reakcijske pogoje.
Tabela v nadaljevanju kaže primerjalne rezultate, dobljene v poskusih z uporabo ene same kovine, Fe, v primerjavi z zmesmi ali zlitinami dveh ali več kovin kot so železo, nikelj, kobalt, baker in mangan. Poskusi so bili izvedeni v podobnih pogojih z uporabo zmesi organskih topil, etil acetata ali acetonitrila v pufrasti raztopini s pH v območju med 3,5 in 4,5.
Tabela 1
Poskusi dehalogeniranja 6,6-dibromo-dioksopenicilanske kisline (H, R=Br)
| KOVINA | Organsko topilo | Reakcijski čas (ure) | Konverzija (%) | Izplen (%) |
| Železo | Etil acetat | 4.5 | 83 | 80 |
| Fe + Ni (4:5) | c« | 4.5 | 78 | 49 |
| Cu+Mn(l:l) | tt | 6 | 75 | 37 |
| Fe + Mn (7:3) | tt | 6.5 | 87 | 82 |
| Fe + Co (7:3) | tt | 6 | 90 | 85 |
| Ni + Cu (9:1) | Acetonitril | 3.5 | 90 | 84 |
| Ni + Cu (7:3) | tt | 3 | 91 | 86 |
| Co + Cu + Fe (4:4:2) | <c | 4.5 | 85 | 75 |
| Fe + Co + Cu (7.5:1.5:1) | Etil acetat | 2.5 | 97 | 92 |
| Ni + Fe + Cu (5:5:1.5) | tt | 3.5 | 90 | 84 |
| Fe + Co + Cu (997:2:1) | tt | 2 | 97 | 91.5 |
Kot osnova za primerjavo je bilo v skladu z razpoložljivo literaturo izbrano čisto Fe in z uporabo tega materiala so bili dobljeni najboljši rezultati.
Iz podrobnejše analize dobljenih rezultatov je možno ugotoviti zaključke, opisane v nadaljevanju. V zlitinah železa z drugimi kovinami, razen z nikljem, se rezultirajoča reakcija intenzivira v odvisnosti od proporcije teh kovin glede na železo kot osnovo.
Kljub temu obstoji točka maksimuma od katere dalje povečevanje proporcije teh kovin povzroči upadanje izplena reakcije v določenem času.
Rezultati, dobljeni z zmesmi ali zlitinami niklja z drugimi kovinami kažejo podobno sliko kot tisti pri železu.
Izvedeni testi kažejo da je dehalogeniranje učinkovitejše, če je izvršeno z zmesjo ali zlitino železa ali niklja s kobaltom kot pa z bakrom ali manganom.
Vendar pa so bili najboljši rezultati dobljeni z zmesmi ali zlitinami železa ali niklja sočasno z drugimi kovinami in med seboj.
V zvezi s kombinacijo kovin velja poudariti, da so bile lestnosti fizikalnih zmesi in zlitin približno enake sestave približno enake brez bistvenih variacij glede na izplen in čistost končnega produkta.
S praktičnega aspekta se je tudi izkazalo, da se z uporabo te zmesi ali zlitine različnih kovin, medtem ko se povečuje izplen, generira manj sekundarnih produktov, s čimer je omogočen enostavnejši proces čiščenja.
Pri določenih pogojih ob pretežni eliminaciji vodne in filtracijske faze, ki sledi izhlapevanju topil, je bil proizveden izjemno čist končni produkt.
V skoraj popolni odsotnosti nečistoč v dobljenih produktih je bila olajšana priprava alkalnih soli 1,1-dioksopenicilanske kisline (snov I, R=H) v obliki visokokriStaliničnih produktov.
Dobljeni produkti so izjemno čisti in tudi visoko stabilni ter celo po dolgih časovnih obdobjih v ostrih pogojih ne kažejo nikakršne degradacije.
Visoka kri Stalini čnost soli pomeni tudi bistveno izboljšanje njihovih lastnosti, ki omogočajo njihovo kasnejšo uporabo. Tako kažejo nižjo higroskopi čnost, boljše tečenje praška ter lažje mešanje z drugimi produkti, kar jim daje še posebno uporabnost pri pripravi injektibilnih substanc.
Postopek torej kaže bistven napredek glede na rešitve, opisane v tačas razpoložljivi literaturi.
V primerjavi z zahtevnostjo instrumentarija pri kompleksnejših postopkih kot je katalitično hidrogeniranje, se prednosti dela s kovinami kažejo v nižjih stroških in enostavnejših reakcijskih pogojih.
Razen tega v primerjavi s postopki, opisanimi v razpoložljivi literaturi v zvezi z uporabo kovin, izum omogoča bistveno povečanje izplena brez povečanja stroškov in z očitnimi prednostmi v smislu reakcijskih časov in postopkov čiščenja končnih produktov. To je v zadostni meri ponazorjeno z rezultati, prikazanimi v Tabeli I.
Postopek v osnovi zahteva pripravo snovi po splošni formuli I in njihovih soli z obdelavo snovi po formuli Π z zmesjo ali zlitino reduktivnih kovin v vodno/organskem mediju.
Kovinski reagent je zmes ali zlitina bakra in/ali kobalta in/ali mangana z železom in/ali nikljem. Sestava te zmesi je lahko zelo spremenljiva.
Kadar so uporabljene zlitine ali zmesi železa z drugimi kovinami z izjemo niklja, se najboljše rezultate dobi, če procentni delež železa presega 50%. V teh primerih se razume, da znaša procentni delež vsaj ene od preostalih kovin med 0,05% in 40%.
Kadar so uporabljene zlitine ali zmesi niklja z drugimi kovinami z izjemo železa, se najboljše rezultate dobi, če procentni delež niklja presega 50%. V teh primerih se razume, da znaša procentni delež vsaj ene od preostalih kovin med 0,05% in 40%.
Kadar so uporabljene zlitine ali zmesi, ki vsebujejo tako železo kot tudi nikelj, se najboljše rezultate dobi, če sta procentna deleža obeh podobna in skupaj presegata 80%. V teh primerih se razume, da znaša procentni delež vsaj ene od preostalih kovin med 0,05% in 20%.
Sestava dehalogenacijskega reagenta, ki je dala najboljše rezultate, vključuje sledeče vrednosti, namreč 75 do 95% železa, 10 do 15% kobalta in 5 do 10% bakra. Pri podobnih sestavah je bil ob zamenjavi železa z nikljem dobljen nekoliko nižji izplen.
Uporabljeno topilo je bila zmes vode in polarnega organskega topila kot je etilni eter, etilni acetat, acetonitril, metilni eter in podobno. Najboljši rezultati so bili dobljeni z etilnim acetatom.
Dasiravno temperatura nima bistvenega vpliva na potek reakcije, so bili poskusi izvršeni v temperaturnem območju med 10 in 30°C. Povečevanje temperature nad te vrednosti ni prineslo nikakršnega izboljšanja rezultatov.
Obratno je bil pH upoštevan kot pomemben faktor. Rekcija je privedla do dobrih rezultatov pri pH v območju med 2 in 6. Najboljši rezultati so bili dobljeni pri pH med 3.5 in 5.
Po končani reakciji sta bila izolacija in čiščenje razmeroma enostavna in sta omogočala skoraj popolno odstranitev sekundarnih ali degradiranih produktov. V teh primerih smo pripravo končnih snovi izvajali z uporabo običajnih metod.
V nadaljevanju bodo predstavljeni nekateri primeri, ki skupaj z rezultati, navedenimi v Tabeli I, pripomorejo k ovrednotenju izuma.
Primer 1
1,1 -Dioksopenicilanska kislina
Zmesi g 6,6 di bromo- 1,1-dioksopenicilanske kisline,
220 ml etil acetata in ml vode je bila dodana raztopina g natrijevega acetata skupaj s 30 ml zmrznjene ocetne kisline in 20 ml vode.
Zmes smo mešali oz. pretresali deset minut pri sobni temperaturi in dodali 15 g železa,
1.0 g kobalta in 2.0 g bakra v fini praškasti obliki.
Zmes smo mešali oz. pretresali 2,5 ure pri enaki in nespremenljivi temperaturi ter jo zatem filtrirali.
Organsko plast smo dekantirali in sprali z 200 ml slanice in
100 ml vode ter jo osušili z natrijevim sulfatom, filtrirali in izparili ter tako dobili:
22.0 g nazivne snovi v obliki nekoliko kremno obarvane trdne snovi (izplen
92%).
Spektroskopski podatki
IR (KBr) vmax. 2650-3350, 1780, 1740 cm-1
IH RMN (DMSO) 1.40 (s), 1.50 (s), 3.60 (dd), 4.30 (s),
5.10 (d) ppm
Primer II
Dehalogeniranje 6-bromo-l,l dioksopenicilanske kisline po postopku v skladu s primerom 1 je dala enake rezultate.
Primer III
Metil 1,1-dioksopenicilanat
Raztopini
20,2 metil 6,6-dibromo-l,l-dioksopenicilanata,
100 ml acetonitrila 50 ml vode, ki je bila predhodno ohlajena na 10 C, smo dodali raztopino g mononatrijevega fosfata, ml fosforne kisline 50 ml vode, pri čemer smo temperaturo držali pod 15 C.
Zmes smo mešali oz. pretresali 10 minut in dodali zmes 10 g železa, g niklja ter
3.0 g bakra brez oksidov.
v fini praškasti obliki.
Premešavanje smo nadaljevali 4 ure pri temperaturi med 10 in 15 C, nakar smo mešanico filtrirali ter v vakuumu z izhlapevanjem odstranili organska topila.
Dodali smo 150 ml diklorometana in dekantirali organsko plast ter jo sprali z 120 ml slanice in ml vode.
Sušili smo jo z natrijevim sulfatom in z izhlapevanjem. Preostanek je bil raztopljen v kar najmanjši možni količini etil acetata in med intenzivnim mešanjem je bil po kapljah dodan petroleter.
Mešanje je potekalo preko celotne noči in trdna snov je bila zatem filtrirana in sušena v vakuumu, izplen pa je znašal
10,8 g nazivne snovi v rahlo kremni trdni obliki (izplen 88%).
Spektroskopski podatki
IR (KBr) vmax. 1800, 1740, 1320 cm-1
IH RMN (DMSO) 1.40 (s), 1.50 (s), 3.25 (dd), 3,60 (m), 3.70 (s),
4,35 (s), 5.20 (d) ppm
Primer IV
Klorometil 1,1 -dioksopenicilanat
Zmesi
16.0 g klorometil 6,6 dibromo-l,l-dioksopenicilanata in 160 ml etil acetata /vode (1:1) je bila dodana kovinska zlitina, vsebujoča
1.5 g kobalta, lig praškastega mangana in 10 g praškastega železa.
Zmes smo premešavali 30 minut pri sobni temperaturi in dodali 15 ml zmrznjene ocetne kisline.
Mešanje smo nadaljevali nadaljnji dve uri, zatem pa zmes filtrirali.
Organsko plast smo dekantirali in sprali s 50 ml vode.
Nato je bila osušena in filtrirana, z izhlapevanjem pa je bilo odstranjeno topilo. Ostanek smo preko noči macerirali v n-pentanu ter ga zatem filtrirali in sušili v vakuumu, pri čemer je izplen znašal
8.3 g nazivne snovi v obliki bele trdne snovi (izplen 81,5%).
Spektroskopski podatki
IR (KBr) vmax. 1800, 1750, 650 cm-1
Primer V
1,1 -Dioksopenicilanska kislina
Zmesi g 6,6 dibromo-1,1 dioksopenicilanske kisline, 200 ml acetonitrila in ml vode smo dodali raztopino ml zmrznjene ocetne kisline in 50 ml vode.
Zmes smo zatem pretresali deset minut pri sobni temperaturi in ji dodali homogeno zmes
9.0 g niklja in 1.0 g bakra v praškasti obliki.
Temperaturo smo vzdrževali in zmes pretresali 2,5 ure ter jo zatem filtrirali.
Organsko plast smo dekantirali in jo osušili z natrijevim sulfatom, filitrirali in prepustili hlapenju ter dobili
20.0 g nazivne snovi v obliki bele, rahlo kremno obarvane trdne snovi (izplen 84%).
Spektroskopski podatki
IR (KJBr) vmax. 2650-3350, 1780, 1740 cm-1
IH RMN (DMSO) 1.40 (s), 1.50 (s), 3.60 (dd), 4.30 (s),
5.10 (d) ppm
Primer VI
Dehalogeniranje 6,6-dibromo-l,l-dioksopenicilanske in 6-bromo-l,ldioksopenicilanske kisline v skladu s postopkom v Primeru 5 je ob uporabi zlitine enakih kovin in snovi namesto zmesi kot v Primeru 5 dalo enake rezultate.
Primer VII
1,1 -Dioksopenicilanska kislina
Zmesi g 6-bromo-l,l-dioksopenicilanske kisline, 150 ml metil acetata in 50 ml vode, smo dodali raztopino ml fosforne kisline in 50 ml vode.
Dodali smo zmes 7 g železa in 3.0 g mangana v fini praškasti obliki.
Zmes smo mešali 2,5 ure ter jo zatem filtrirali.
Organsko plast smo dekantirali in jo sprali s 150 ml slanice in
100 ml vode ter jo zatem osušili z natrijevim sulfatom, filitrirali in prepustili hlapenju ter dobili
12.2 g nazivne snovi v obliki trdne snovi (izplen 80%).
Primer VIII
Metil 1,1 -Dioksopenicilanat
Zmesi
10.8 g metil 6,6-dibromo-l,l-dioksopenicilanata, 200 ml etil acetata in 20 ml vode, predhodno ohlajeni na 5 C, smo dodali ml 10%-tne vodne raztopine ocetne kisline in pri tem temperaturo vzdrževali pod 15 C.
Mešanico smo 10 minut mešali oz. pretresali ter zatem dodali kovinsko zlitino v praškasti obliki, vsebujočo g niklja,
0.5 g kobalta in 0.5 g mangana.
Zmes smo še naprej premešavali 4 ure pri tempearturi med 10 in 15 C ter jo zatem filtrirali, organsko topilo pa odstranili z izhlapevanjem v vakuumu.
Dodali smo 150 ml diklor metana, organsko plast pa smo dekantirali in jo sprali s
120 ml slanice in ml vode.
Osušili smo jo z natrijevim sulfatom in jo prepustili hlapenju. Ostanek je bil raztopljen v najmanjši možni količini etil acetata, zatem pa je bil med intenzivnim mešanjem po kapljah dodan petroleter.
Mešanje seje nadaljevalo preko noči, nakar je bila trdna snov filtrirana in osušena v vakuumu, izplen pa je znašal
5.54 g nazivne snovi v trdni obliki (izplen 84,5%).
Claims (8)
1. Postopek priprave derivatov 1,1-dioksopenicilanske kisline in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli s splošno formulo I (I) kjer je R vodik, alkilna skupina z 1 do 5 atomi ogljika ali radikal s formulo:
-CH2R' kjer je R' vodik, halogen ali p-toluensulfonil, pri čemer postopek obsega obdelavo snovi s splošno formulo Π kjer je R definiran kot zgoraj, X pa je vodik ali brom, namreč obdelavo s kovinskim reagentom, sestoječim iz zmesi ali zlitine bakra in/ali kobalta in/ali mangana z železom in/ali nikljem, v vodnem organskem mediju.
2. Postopek po zahtevku 1, pri čemer je dehalogenizacijski reagent sestavljen iz zmesi ali zlitine kobalta in/ali bakra z nikljem, pri čemer znaša proporcija kobalta v zmesi ali zlitini med 0.05 in 40%, toda prednostno med 10 in 15%, bakra pa med 0.05 in 40%, prednostno pa med 5 in 10%.
3. Postopek po zahtevku 1, pri čemer je dehalogenizacijski reagent sestavljen iz zmesi ali zlitine kobalta in/ali bakra z železom, pri čemer znaša proporcija kobalta v zmesi ali zlitini med 0.05 in 40%, prednostno med 10 in 15%, bakra pa med 0.05 in 40%, prednostno med 5 in 10%.
4. Postopek po zahtevku 1, pri čemer reagent vsebuje zmes ali zlitino niklja, železa in kobalta, v kateri znaša proporcija niklja 30%, proporcija železa 65%, preostalih 5% pa je kobalta.
5. Postopek po zahtevku 1, pri čemer se vrednost pH vzdržuje med 2 in 6, prednostno pa med 3.5 in 5.
6. Postopek po zahtevku 1, pri čemer X predstavlja atom broma, R pa vodika.
7. Postopek po zahtevku 1, pri čemer X predstavlja brom, R pa metil.
8. Postopek po zahtevku 1, pri čemer X predstavlja brom, R pa -CH2R', pri čemer R' predstavlja atom klora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/261,236 US6160112A (en) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Procedure for the preparation of dioxopenicillanic acid derivatives |
| EP99500033A EP1041075B1 (en) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Procedure for the preparation of dioxopenicillanic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20210A true SI20210A (sl) | 2000-10-31 |
Family
ID=26153724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200000042A SI20210A (sl) | 1999-03-03 | 2000-02-25 | Postopek priprave derivatov dioksopenicilanske kisline |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6160112A (sl) |
| EP (1) | EP1041075B1 (sl) |
| JP (1) | JP4050856B2 (sl) |
| AT (1) | ATE288438T1 (sl) |
| BG (1) | BG63781B1 (sl) |
| BR (1) | BR0001146A (sl) |
| CA (1) | CA2299959C (sl) |
| DE (1) | DE69923535T2 (sl) |
| ES (1) | ES2237064T3 (sl) |
| HU (1) | HUP0000982A3 (sl) |
| PL (1) | PL200081B1 (sl) |
| SI (1) | SI20210A (sl) |
| TR (1) | TR200000585A2 (sl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1636240A1 (en) * | 2003-06-05 | 2006-03-22 | Pfizer Products Inc. | Beta-lactamase inhibitor prodrug |
| WO2005023821A1 (ja) | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシラン酸化合物の製造方法 |
| CN102952147B (zh) * | 2011-08-16 | 2015-04-08 | 台州市信友医药化工有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
| CN109438475A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 常州红太阳药业有限公司 | 舒巴坦酸的合成方法 |
| CN114276368B (zh) * | 2021-12-23 | 2023-12-26 | 山东鑫泉医药有限公司 | 他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| ES8609339A1 (es) * | 1985-10-29 | 1986-04-01 | Fordonal Sa | Procedimiento de preparacion de un derivado del acido peni- cilanico y sus sales |
| JP2603082B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-04-23 | 大塚化学株式会社 | ペニシラン酸誘導体の製造法 |
| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
-
1999
- 1999-03-03 US US09/261,236 patent/US6160112A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 ES ES99500033T patent/ES2237064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AT AT99500033T patent/ATE288438T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 EP EP99500033A patent/EP1041075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 DE DE69923535T patent/DE69923535T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-25 SI SI200000042A patent/SI20210A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 CA CA002299959A patent/CA2299959C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-02 TR TR2000/00585A patent/TR200000585A2/xx unknown
- 2000-03-02 BG BG104210A patent/BG63781B1/bg unknown
- 2000-03-02 BR BR0001146-0A patent/BR0001146A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-02 JP JP2000057439A patent/JP4050856B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-02 HU HU0000982A patent/HUP0000982A3/hu unknown
- 2000-03-02 PL PL338750A patent/PL200081B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR200000585A3 (tr) | 2000-10-23 |
| EP1041075A1 (en) | 2000-10-04 |
| TR200000585A2 (tr) | 2000-10-23 |
| JP4050856B2 (ja) | 2008-02-20 |
| PL338750A1 (en) | 2000-09-11 |
| CA2299959A1 (en) | 2000-09-03 |
| ATE288438T1 (de) | 2005-02-15 |
| CA2299959C (en) | 2003-05-13 |
| HUP0000982A2 (en) | 2001-03-28 |
| JP2000264889A (ja) | 2000-09-26 |
| BR0001146A (pt) | 2001-11-13 |
| DE69923535T2 (de) | 2006-01-05 |
| DE69923535D1 (de) | 2005-03-10 |
| HU0000982D0 (en) | 2000-05-28 |
| HUP0000982A3 (en) | 2001-10-29 |
| BG104210A (en) | 2001-09-28 |
| EP1041075B1 (en) | 2005-02-02 |
| ES2237064T3 (es) | 2005-07-16 |
| BG63781B1 (bg) | 2002-12-29 |
| PL200081B1 (pl) | 2008-12-31 |
| US6160112A (en) | 2000-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0710240B1 (fr) | Derives antimitotiques des alcaloides binaires du catharanthus roseus | |
| NL8102290A (nl) | Nieuwe imidazo-rifamycine derivaten met antibacterieel nut. | |
| EP0134946B1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| US4558070A (en) | Acid salts of valproic acid | |
| EP0942913A1 (en) | Ethylenediaminetriacetic acid and n-acyl ethylenediaminetriacetic acid silver chelactants | |
| PL164694B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 1 -fenyloimidazolino-2,5-dionu PL PL PL PL PL PL | |
| SI20210A (sl) | Postopek priprave derivatov dioksopenicilanske kisline | |
| WO2007080324A2 (fr) | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
| EP0807117B1 (fr) | Derives de calixarenes, leur procede de preparation et leur utilisation pour l'extraction des actinides et des lanthanides | |
| EP1765826B1 (en) | Novel antiviral macrocycle derivatives and metal complexes, incorporating bridged macrocycles | |
| PL131618B1 (en) | Process for preparing novel inhibitors of dipeptase | |
| JP2519205B2 (ja) | 全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオ−ル誘導体 | |
| EP0799233B1 (en) | Diclavulanic acid salts with diamino ethers and process for their preparation | |
| EP0043756B1 (fr) | 1,2,4-Triazinylthiométhyl-3-céphèmes sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| Sun et al. | New multidentate ligands. 28. Synthesis and evaluation of new macrocyclic ligands containing bidentate endocyclic catechol donor groups | |
| CA1199919A (en) | Eburnane oxime derivatives and process for preparing same | |
| US6300510B1 (en) | Iron alkali salt of S,S-ethylenediamine-N,N′-disuccinic acid and process for producing the same | |
| MXPA00001989A (en) | Procedure for the preparation of dioxopenicillanic acid derivatives | |
| BE818335R (fr) | Composition antibacterienne et procede | |
| JPS6160816B2 (sl) | ||
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| JP4683172B2 (ja) | 水溶性ジオキセタン誘導体の精製方法 | |
| FI58589B (fi) | Roentgenkontrastmedel innehaollande 3,6,9-trioxiundekan-1,11-dioyl-bis-(3-karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller salt daerav och foerfarande foer framstaellning av detta | |
| JP3728452B2 (ja) | 工業用殺菌・静菌剤および工業的殺菌・静菌方法 | |
| JPH0632702A (ja) | 工業用殺菌剤及び工業用殺菌方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100304 |