PL200081B1 - Sposób otrzymywania pochodnych kwasu dioksopenicylanowego - Google Patents
Sposób otrzymywania pochodnych kwasu dioksopenicylanowegoInfo
- Publication number
- PL200081B1 PL200081B1 PL338750A PL33875000A PL200081B1 PL 200081 B1 PL200081 B1 PL 200081B1 PL 338750 A PL338750 A PL 338750A PL 33875000 A PL33875000 A PL 33875000A PL 200081 B1 PL200081 B1 PL 200081B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- content
- iron
- copper
- ssbalt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-HMWZOHBLSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@@H]1C[C@H](NC)[C@H](OC)[C@@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-HMWZOHBLSA-N 0.000 claims 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 abstract description 8
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000011572 manganese Substances 0.000 abstract description 8
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 3
- -1 p-toluenesulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910000531 Co alloy Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 229910000640 Fe alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ULDSZVGBRBHJNU-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;iron Chemical compound [Fe].CCOC(C)=O ULDSZVGBRBHJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde hydrate Natural products OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania pochodnych kwasu 1,1-dioksopenicylanowego oraz jego farmaceutycznie do- puszczalnych soli, o wzorze ogólnym I w którym R oznacza wodór, grup e alkilow a zawieraj ac a 1 do 5 atomów w egla lub rodnik o wzorze: -CH 2 R' gdzie R' oznacza wodór, halogen lub grup e p-toluenosulfonylow a, znamienny tym, ze zwi azek o wzorze ogólnym II w którym, R okre slony jest jak powy zej, a X oznacza wodór lub brom, poddaje si e dzia laniu metalicznego odczynnika dehalogenizuj acego stanowi acego mieszanin e lub stop miedzi i/albo kobaltu, i/albo manganu z zela- zem, i/albo niklem, gdzie zawarto sc zelaza lub niklu jest wi eksza ni z 50%, za s zawarto sc co najmniej jednego innego metalu wynosi od 0,05% do 40%, albo zelazo i nikiel s a obecne razem w ilo sci wi ekszej ni z 80%, za s zawarto sc co najmniej jednego innego metalu wynosi od 0,05% do 20%, w srodowisku wodno-organicznym. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnych kwasu 1,1-dioksopenicylanowego oraz jego soli dopuszczalnych farmakologicznie, o wzorze ogólnym I:
w którym R oznacza wodór, niższą grupę alkilową lub resztę typu:
-CH2R', przy czym R' oznacza wodór, halogen lub grupę p-toluenosulfonylową.
Określenie „niższa grupa alkilowa” w niniejszym opisie obejmuje szczególnie grupy alkilowe zawierające od 1 do 5 atomów węgla.
Produkty rozpatrywane w niniejszym wynalazku obejmują jedną z najważniejszych grup półsyntetycznych inhibitorów beta-laktamazy, jak zostało to opisane przez A. R. English'a w Anitimicrob. Ag. Chemother., 14, 414 (1978).
Przeprowadzono wiele badań klinicznych, łączących ten rodzaj produktu z antybiotykami penicylanowymi, zwłaszcza z Ampicyliną, godne uwagi artykuł Campoli-Richardsa i Brodgeta opublikowane w czasopiśmie Drugs 33, 577-6099 (1987), w którym autorzy omawiali efekt synergistyczny Ampicyliny z Sulbactamem.
Wyniki otrzymane w badaniach wymienionych powyżej oraz szeregu następnych badań prowadziły do tradycyjnego łącznego podawania antybiotyków penicylinowych z Sulbactamem (R - wodór, Wzór I) lub produktami podobnymi. W ten sposób uzyskano właściwe proporcje dawki antybiotyku do dawki inhibitora.
Korzystną aktywność tego typu inhibitora wykazano w trakcie rozwoju innych rodzajów mechanizmów aktywności, w których połączenie inhibitora/antybiotyku jest ustalone w wyniku wiązań chemicznych takich jak ester metanodiolowy ulegający zmydlaniu „in vivo jak jest w przypadku Sultamycyliny.
W ten sposób transport inhibitora oraz antybiotyku jest identyczny i w konsekwencji uzyskuje się najwyższą wydajność działania związków.
Opisano różne metody otrzymywania produktów opisanych w obecnym wynalazku, w szczególności procedury obejmujące bezpośrednie utlenianie kwasu penicylanowego otrzymanego w wyniku dezaminacji kwasu 6-aminopenicylanowego. Godny podkreślenia jest sposób opisany w belgijskim opisie patentowym BE 867859, w którym utlenianie prowadzone jest w obecności alkalicznego nadmanganianu.
Inne sposoby otrzymywania obejmują dehalogenację kwasów 6-halo i/lub 6,6-dihalopenicylanowego, które uprzednio zostały poddane redukcji w procesie uwodornienia w obecności katalizatora platynowo węglowego, sposób zastrzeżony w opisie patentowym DE3008257. Otrzymywanie halogenowanych produktów jest prowadzone poprzez dwuazotowanie kwasu 6-aminopenicylanowego.
Opisano również odmiany powyższej metody, dokładniej te, w których końcową dehalogenację prowadzi się poprzez poddawanie związków wyjściowych działaniu metalicznego Cd - w opisie patentowym ES 8609339, magnezu - w europejskim opisie patentowym EP 138282, lub cynku - w europejskim opisie patentowym EP 092286, w ośrodku obojętnym lub słabo kwasowym.
Szczególnie interesujący jest sposób opisany w europejskich opisach patentowych EP 139048 i EP 138282, w którym w wyniku poddania pochodnych halogenowych działaniu Mg w obecności chlorowodoru otrzymuje się dehalogenację z dopuszczalną wydajnością.
Materiał podstawowy jest otrzymywany w wyniku dwuazotowania i następującej po nim halogenizacji kwasu 6-amino-1,1-dioksopenicylanowego.
PL 200 081 B1
Podobny sposób polegający na procesie dehalogenizacji zastrzeżono w hiszpańskim opisie patentowym ES 8901442, gdzie proces prowadzony jest przy użyciu sproszkowanego żelaza w wodno organicznym ośrodku.
Opisano również inny układ otrzymywania kwasu dioksopenicylanowego, w którym odpowiednie mono- i dihalogenowane pochodne poddawane są elektrolitycznej redukcji jak opisano w japońskim opisie patentowym JP 61063683.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym I, w wyniku reakcji związków o wzorze II
z mieszaniną lub stopem metali redukcyjnych, gdzie R został definiowany uprzednio, a X może oznaczać chlor lub brom.
Zastosowanie mieszaniny lub stopu dwóch lub więcej metali, takich jak te stosowane w opisywanym wynalazku, spowodowało znaczące poprawienie procesu oczyszczania i złagodzenie warunków reakcji, w przeciwieństwie do sposobów opisanych w dostępnej literaturze.
W poniższej tabeli I przedstawiono porównawcze wyniki otrzymane w badaniach, w których stosowano pojedynczy metal, Fe, w porównaniu do mieszanin lub stopów dwóch lub więcej metali, takich jak żelazo, nikiel, kobalt, miedź i mangan. Wszystkie badania prowadzono w podobnych warunkach, stosując mieszaninę rozpuszczalnika organicznego, octanu etylu lub acetonitrylu w roztworze buforowanym o wartości pH zawierającej się pomiędzy 3,5 a 4,5.
T a b e l a I
Badanie dehalogenacji kwasu 6,6-dibromo-1,1-dioksopenicylanowego (II, R = Br)
| Metal | Rozpuszczalnik organiczny | Czas reakcji (godzmy) | Przekształcenie (%) | Wydajność (%) |
| Żelazo | Octan etylu | 4,5 | 83 | 80,0 |
| Fe + Ni (4:5) | 4,5 | 78 | 49,0 | |
| Cu + Mn (1:1) | • | 6,0 | 75 | 37,0 |
| Fe + Mn (7:3) | 6,5 | 87 | 82,0 | |
| Fe + Co (7:3) | • | 6,0 | 90 | 85,0 |
| Ni + Cu (9:1) | Acetonitryl | 3,5 | 90 | 84,0 |
| Ni + Cu (7:3) | 3,0 | 91 | 86,0 | |
| Co + Cu | Fe (4:4:2) | - | 4,5 | 85 | 75,0 |
| Fe | Co + Cu (7,5:1,5:1) | Octan etylu | 2,5 | 97 | 92,0 |
| Ni + Fe + Cu (5:5:5,1) | • | 3,5 | 90 | 84,0 |
| Fe + Co + Cu (997:2:1) | 2,0 | 97 | 91,5 |
Czyste Fe zostało wybrane jako podstawa do porównania, ze względu na, zgodnie z dostępną literaturą, najlepsze wyniki otrzymane przy zastosowaniu tego metalu.
Szczegółowa analiza otrzymanych wyników doprowadziła do następujących wniosków. W przypadku stopów żelaza i innych metali z wyjątkiem niklu, następuje wzrost reakcji końcowej, wraz ze wzrostem zawartości procentowej tych metali, stosując żelazo jako element podstawowy.
Pomimo to istnieje maksimum, punkt od którego dalszy wzrost zawartości tych metali powoduje znaczące zmniejszenie się wydajności reakcji w danym czasie.
PL 200 081 B1
Wyniki otrzymane w przypadku mieszanin i/lub stopów niklu z innymi metalami potwierdzają podobne zachowanie do obserwowanego w przypadku żelaza.
Prowadzone badania wykazały, że proces dehalogenacji jest bardziej wydajny jeśli przebiega w obecności mieszaniny lub stopu żelaza lub niklu z kobaltem, niż w obecności miedzi lub manganu. Jednakże najlepsze wyniki otrzymano w przypadku mieszanin lub stopów żelaza lub niklu stosowanych jednocześnie z innymi metalami i razem.
Warte jest podkreślenia, w odniesieniu do połączenia metali, że fizyczne mieszaniny i stopy o w przybliżeniu równym składzie, zachowują się w taki sam sposób, bez wyraźnych różnic w wydajności lub czystości końcowego produktu.
W praktyce wykazano również, że zastosowanie tej mieszaniny lub stopu różnych metali, podczas zwiększania wydajności powoduje powstanie mniejszej ilości produktów wtórnych, dzięki czemu zapewnia znacznie prostszy proces oczyszczania.
W pewnych warunkach, w wyniku jedynie wyeliminowania fazy wodnej i fazy organicznej po odsączeniu a następnie odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje się wyjątkowo czysty produkt końcowy.
Również prawie całkowity brak zanieczyszczeń produktów otrzymywanych w ten sposób ułatwia otrzymywanie soli alkalicznych kwasu 1,1-dioksopenicylanowego (związek 1, R=H) w postaci wysoko krystalicznych produktów.
Otrzymane produkty są zarówno wyjątkowo czyste jak i bardzo stabilne, nie wykazując żadnych znaków degradacji, nawet po długim okresie czasu w bardzo surowych warunkach.
Wysoka zdolność tworzenia kryształów soli również oznacza znaczącą poprawę ich właściwości, ułatwiając następnie utworzenie preparatów. W wyniku tego związki te wykazują mniejszą higroskopijność, większą lejność proszkową oraz łatwość mieszania z innymi produktami, które powodują że związki otrzymywane według wynalazku są szczególnie odpowiednie do przygotowania substancji do iniekcji.
Zgodnie z powyższym sposób według wynalazku wykazuje ważne korzyści w porównaniu do procesów ujawnionych w obecnie dostępnej literaturze.
Zatem w porównaniu do wymaganej w przypadku bardziej złożonych procesów, takich jak katalityczne uwodornienie, skomplikowanej aparatury, korzyści wynikające z zastosowania metali oznaczają niskie koszty i proste warunki reakcji.
Ponadto w porównaniu do sposobów opisanych w dostępnej literaturze na temat zastosowania metali, obecny wynalazek dostarcza sposobu umożliwiającego znaczący wzrost wydajności bez podnoszenia kosztów oraz nie tak oczywiste korzyści w zakresie czasu prowadzenia reakcji oraz procedur oczyszczania związku końcowego. Powyższe zostało wystarczająco wykazane przez wyniki przedstawione w tabeli I.
Sposób według wynalazku zasadniczo obejmuje otrzymywanie związków o wzorze ogólnym I oraz ich soli w wyniku poddania związku o wzorze ogólnym II, działaniu mieszaniny lub stopu metali o właściwościach redukujących w ośrodku wodno organicznym.
Odczynnik metaliczny stanowi mieszaninę lub stop miedzi i/lub kobaltu i/lub manganu z żelazem i/lub niklu. Skład tej mieszaniny lub stopu może się znacząco zmieniać.
W przypadku, gdy stosuje się stopy lub mieszaniny żelaza z innymi metalami, z wyjątkiem niklu, najlepsze wyniki otrzymuje się, jeśli procent zawartości żelaza jest wyższy niż 50. W tych przypadkach zrozumiałe jest, że procent przynajmniej jednego z innych metali będzie w zakresie 0,05 do 40%.
W przypadku, gdy stosuje się stopy lub mieszaniny niklu z innymi metalami, z wyjątkiem żelaza, najlepsze wyniki otrzymuje się, jeśli procent zawartości niklu jest wyższy niż 50. W tych przypadkach zrozumiałe jest, że procent przynajmniej jednego z innych metali będzie w zakresie 0,05 do 40%.
W przypadku, gdy stosuje się stopy lub mieszaniny zawierające i żelazo i nikiel, najlepsze wyniki otrzymuje się jeśli procent zawartości obu tych metali jest podobny i razem stanowi więcej niż 80%. W tych przypadkach zrozumiałe jest, że procent przynajmniej jednego z innych metali będzie w zakresie 0,05 do 20%.
Skład odczynnika dehalogenującego, który daje najlepsze wyniki obejmuje następujące wartości: dla żelaza od 75% do 90%, dla kobaltu od 10 do 15% oraz dla miedzi od 5 do 10%. Nieco niższe wartości wydajności otrzymuje się w przypadku podobnego składu, ale stosując żelazo zamiast niklu.
Jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę wody z polarnym rozpuszczalnikiem organicznym takim jak eter etylowy, octan etylu, acetonitryl, octan metylu i tym podobne. Najlepsze wyniki otrzymuje się w przypadku octanu etylu.
PL 200 081 B1
Pomimo, że temperatura nie wpływa znacząco na zachodzenie reakcji, badania prowadzono w zakresie temperatur od 10 do 30°C. Podnoszenie temperatury powyżej tych wartości nie powodowało polepszenia wyników.
Natomiast stwierdzono, że czynnikiem ważnym jest pH ośrodka. Reakcje, prowadzące do dobrych wyników zachodziły przy wartości pH między 2 a 6. Najlepsze wyniki otrzymano w przypadku pH w zakresie pomiędzy 3,5 a 5.
W przypadku, gdy reakcja została zakończona, w większości przypadków, wyizolowanie i oczyszczenie żądanego związku było stosunkowo proste, ze względu na prawie całkowity brak produktów wtórnych lub po degradacji. W tych przypadkach otrzymywanie związków końcowych prowadzono stosując tradycyjne sposoby.
Poniżej przedstawiono pewne przykłady, które wraz z wynikami przedstawionymi w Tabeli l pomogą określić zakres wynalazku.
P r z y k ł a d I. Kwas 1,1-dioksopenicylanowy
Do mieszaniny:
g kwasu 6,6-dibromo-1,1-dioksopenicylanowego 220 ml octanu etylu 80 ml wody dodano roztwór:
g octanu sodu wraz z ml lodowego kwasu octowego ml wody.
Mieszaninę wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i dodano jednorodną mieszaninę:
g żelaza 1,0 g kobaltu 2,0 g miedzi w postaci bardzo rozdrobnionego proszku.
Utrzymując temperaturę pokojową, mieszaninę wytrząsano przez 2,5 godziny, a następnie przesączano.
Warstwę organiczną zdekantowano i przemywano:
200 ml solanki 100 ml wody następnie suszono w obecności siarczanu sodu, sączono i odparowywano, otrzymując: 22,0 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o barwie lekko kremowej (wydajność 92%).
Dane spektroskopowe
IR (KBr) vmax. 2650-3350, 1780, 1740 cm-1
1H RMN (DMSO) 1,40 (s), 1,50 (s), 3,60 (dd), 4,30 (s), 5,10 (d) ppm
P r z y k ł a d II
Dehalogenacja kwasu 6-bromo-1,1-dioksopenicylanowego zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I, daje takie same wyniki.
P r z y k ł a d III. Metyl 1,1-dioksopenicylanowy Do mieszaniny:
20,2 g metylu 6,6-dibromo-1,1-disoksopenicylanowego,
100 ml acetonitrylu, ml wody, wstępnie schłodzonej do temperatury 10°C, dodano roztwór:
g fosforanu sodowego 10 ml kwasu fosforowego 50 ml wody utrzymując cały czas temperaturę poniżej 15°C.
Mieszaninę wytrząsano przez 10 minut i dodano mieszaninę:
g żelaza 10 g niklu
3,0 g miedzi pozbawionej tlenu w postaci proszku.
PL 200 081 B1
Wstrząsanie prowadzono dalej w temperaturze pomiędzy 10 a 15°C przez 4 godziny, a następnie mieszaninę przesączano i rozpuszczalnik organiczny odparowano w próżni. Dodano 150 ml dichlorometanu i warstwę organiczną zdekantowano i przemyto:
120 ml solanki i 100 ml wody.
Otrzymaną fazę suszono w obecności siarczanu sodu i odparowywano. Otrzymany osad rozpuszczono w minimalnej ilości octanu etylu i energicznie mieszając, dodawano po kropli frakcję eterową z ropy naftowej aż do zmętnienia.
Mieszanie prowadzono nadal przez całą noc i ciało stałe przefiltrowano, osuszono w próżni otrzymując: 10,8 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie lekko kremowej (wydajność 88%).
Dane spektroskopowe
IR (KBr) vmax. 1800, 1740, 1320 cm-1
1H RMN (DMSO) 1,40 (s), 1,50 (s), 3,25 (d), 3,60 (m), 3,70 (s), 4,35 (s), 5,20 (d) ppm.
P r z y k ł a d IV. Chlorometyl 1,1-dioksopenicylanowy
Do mieszaniny:
16,0 g chlorometylu 6,6-dibromo-1,1-disoksopenicylanowego, i 160 ml octanu etylu/wody (1:1), dodano stop metali zawierający:
1,5 g kobaltu
1,1 g sproszkowanego manganu 10 g sproszkowanego żelaza.
Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i dodano 15 ml lodowego kwasu octowego.
Mieszanie prowadzono dalej przez kolejne 2 godziny, a następnie mieszaninę przesączano.
Warstwę organiczną zdekantowano i przemyto 50 ml wody. Następnie otrzymaną fazę wysuszono i przesączono, a rozpuszczalnik odparowano. Osad poddano maceracji przez noc z n-pentanem, a następnie odsączono i wysuszono w próżnik otrzymując: 8,3 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego (wydajność 81,5%).
Dane spektroskopowe
IR (KBr) vmax. 1800, 1750, 650 cm-1
P r z y k ł a d V. Kwas 1,1-dioksopenicylanowy
Do mieszaniny:
g kwasu 6,6-dibromo-1,1-disoksopenicylanowego,
200 ml acetonitrylu, ml wody, dodano roztwór:
ml lodowego kwasu octowego 50 ml wody.
Mieszaninę wytrząsano przez 10 minut w temperaturze pokojowej do i dodano jednorodną mieszaninę:
9,0 g niklu 1,0 g miedzi w postaci bardzo rozdrobnionego proszku.
Nadal utrzymywano temperaturę pokojową i mieszaninę wytrząsano przez 2,5 godziny, a następnie mieszaninę przesączano.
Warstwę organiczną zdekantowano i przemyto:
300 ml dichlorometanu 200 ml solanki i 100 ml wody.
Otrzymaną fazę organiczną zdekantowano i suszono w obecności siarczanu sodu, przesączono i odparowywano otrzymując: 20,0 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o barwie lekko kremowej (wydajność 84%).
Dane spektroskopowe
IR (KBr) vmax. 2650-3350, 1780, 1740 cm-1
1H RMN (DMSO) 1,40 (s), 1,50 (s), 3,60 (dd), 4,30 (s), 5,10 (d) ppm.
PL 200 081 B1
P r z y k ł a d VI
Dehalogenacja kwasu 6,6-dibromo-1,1-dioksopenicylanowego i 6-bromo-1,1-dioksopenicylanowego zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie V, stosując stop tych samych metali i kompozycję jak w mieszaninie w przykładzie V zamiast tego, daje takie same wyniki.
P r z y k ł a d VII. Kwas 1,1-dioksopenicylanowy
Do mieszaniny:
g kwasu 6-bromo-1,1-disoksopenicylanowego,
150 ml octanu etylu, ml wody, dodano roztwór:
ml kwasu fosforowego 50 ml wody.
Dodano mieszaninę:
g żelaza 3,0 g manganu w postaci bardzo rozdrobnionego proszku.
Mieszaninę wytrząsano przez 2,5 godziny, a następnie przefiltrowano.
Warstwę organiczną zdekantowano i przemyto:
150 ml solanki i 100 ml wody.
Otrzymaną fazę suszono w obecności siarczanu sodu, przesączono i odparowywano otrzymując: 12,2 g związku tytułowego w postaci ciała stałego (wydajność 80%).
P r z y k ł a d VIII. Metyl 1,1-dioksopenicylanowy Do mieszaniny:
10,8 g metylu 6,6-dibromo-1,1-disoksopenicylanowego,
200 ml octanu etylu, ml wody, wstępnie schłodzonej do temperatury 5°C, dodano roztwór:
ml 10% roztworu wodnego kwasu octowego utrzymując cały czas temperaturę poniżej 15°C.
Mieszaninę wytrząsano przez 10 minut i dodano stop metaliczny zawierający:
g niklu 0,5 g kobaltu
0,5 g manganu w postaci proszku.
Wstrząsanie prowadzono dalej w temperaturze pomiędzy 10 a 15°C przez 4 godziny, a następnie mieszaninę przesączano i rozpuszczalnik organiczny odparowano w próżni. Dodano 150 ml dichlorometanu i warstwę organiczną zdekantowano i przemyto:
120 ml solanki i 50 ml wody.
Otrzymaną fazę suszono w obecności siarczanu sodu i odparowywano. Otrzymany osad rozpuszczono w minimalnej ilości octanu etylu i energicznie mieszając dodawano po kropli frakcję eterową z ropy naftowej aż do zmętnienia.
Mieszanie prowadzono nadal przez całą noc i ciało stałe przefiltrowano, osuszono w próżni otrzymując: 5,54 g związku tytułowego w postaci ciała stałego (wydajność 84,5%).
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania pochodnych kwasu 1,1-dioksopenicylanowego oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych ssli, s wzsrzn soólnym I w którym R sznacza wsdór, grupę alSilswą zawierającą 1 ds 5 atsmów węgla lub rsdniS s wzsrzn: -CH2R' gdzie R' sznacza wsdór, halsoen lub grupę pdtsluenssulfsnylswą, znamienny tym, że związek s wzsrze soólnym II w którym, R sSreślsny jest jaS pswyżej, a X sznacza wsdór lub brsm, psddaje się działaniu metaliczneos sdczynniSa dehalsoenizująceos stanswiąceos mieszaninę lub stsp miedzi i/albo Ssbaltu, i/albo manoanu z żelazem, i/albs niSlem, odzie zawartość żelaza lub niSlu jest więSsza niż 50%, zaś zawartość cs najmniej jedneos inneos metalu wynssi sd 0,05% ds 40%, albs żelazs i niSiel są sbecne razem w ilsści więSszej niż 80%, zaś zawartość cs najmniej jedneos inneos metalu wynssi sd 0,05% ds 20%, w śrsdswisSu wsdnsdsroanicznym.
- 2. Sppdóó ww^e^^^g zaati^. 1, zznmieenn tym, ζβ j aaS osdczynik ddehlosoeizującc stosuje się mieszaninę lub stsp Ssbaltu i/albs miedzi z niSlem, przy czym zawartość Ssbaltu w mieszaninie lub stspie wynssi między 10% a 15%, a zawartość miedzi wynssi między 5% a 10%.
- 3. Sperió weeług zzstrz. Ł zznmieenn tfm, dż j ć^Sls) osdczynik Zdnhlosonizującc stoduje się mieszaninę lub stsp Ssbaltu i/albs miedzi z żelazem, przy czym zawartość Ssbaltu w mieszaninie lub stspie wynssi między 10% a 15%, a zawartość miedzi wynssi między 5% a 10%.
- 4. Sperió weeług zzstrz. 1. zznmieenn tfm, Ze j <^S:s) osdczynik Zdnhlosonizującc stoduje się mieszaninę lub stsp niSlu, żelaza i Ssbaltu, przy czym zawartość Ssbaltu wynssi 30%, zawartość żelaza 65% a pozostałą część, czyli 5% stanowi Sobalt.
- 5. Sppdśó weeługzzstrz. Ł zznmieeny ttrm, żż wertodś sp z-rzzmujesię zpmięędz2 a 6, ZSt rzystnie pomiędzy 3,5 a 5.
- 6. Sposób wedłuo zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza brom a R oznacza atom wodoru.
- 7. Sposób wedłuo zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza brom a R oznacza orupę metylową.
- 8. Spersb weeług zzstrz. Ł zznmjennn tym, Sż X odznacz brom z R oonnacz zruu^p? zCCHR', odzie R' oznacza atom chloru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/261,236 US6160112A (en) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Procedure for the preparation of dioxopenicillanic acid derivatives |
| EP99500033A EP1041075B1 (en) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | Procedure for the preparation of dioxopenicillanic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338750A1 PL338750A1 (en) | 2000-09-11 |
| PL200081B1 true PL200081B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=26153724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338750A PL200081B1 (pl) | 1999-03-03 | 2000-03-02 | Sposób otrzymywania pochodnych kwasu dioksopenicylanowego |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6160112A (pl) |
| EP (1) | EP1041075B1 (pl) |
| JP (1) | JP4050856B2 (pl) |
| AT (1) | ATE288438T1 (pl) |
| BG (1) | BG63781B1 (pl) |
| BR (1) | BR0001146A (pl) |
| CA (1) | CA2299959C (pl) |
| DE (1) | DE69923535T2 (pl) |
| ES (1) | ES2237064T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0000982A3 (pl) |
| PL (1) | PL200081B1 (pl) |
| SI (1) | SI20210A (pl) |
| TR (1) | TR200000585A2 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006526612A (ja) * | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤・プロドラッグ |
| KR100759640B1 (ko) * | 2003-09-03 | 2007-09-17 | 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 | 페니실란산 화합물의 제조 방법 |
| CN102952147B (zh) * | 2011-08-16 | 2015-04-08 | 台州市信友医药化工有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
| CN109438475A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 常州红太阳药业有限公司 | 舒巴坦酸的合成方法 |
| CN114276368B (zh) * | 2021-12-23 | 2023-12-26 | 山东鑫泉医药有限公司 | 他唑巴坦二苯甲酯的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| ES8609339A1 (es) * | 1985-10-29 | 1986-04-01 | Fordonal Sa | Procedimiento de preparacion de un derivado del acido peni- cilanico y sus sales |
| JP2603082B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-04-23 | 大塚化学株式会社 | ペニシラン酸誘導体の製造法 |
| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
-
1999
- 1999-03-03 AT AT99500033T patent/ATE288438T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 US US09/261,236 patent/US6160112A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 EP EP99500033A patent/EP1041075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 DE DE69923535T patent/DE69923535T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 ES ES99500033T patent/ES2237064T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-25 SI SI200000042A patent/SI20210A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 CA CA002299959A patent/CA2299959C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-02 JP JP2000057439A patent/JP4050856B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-02 BG BG104210A patent/BG63781B1/bg unknown
- 2000-03-02 TR TR2000/00585A patent/TR200000585A2/xx unknown
- 2000-03-02 BR BR0001146-0A patent/BR0001146A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-02 HU HU0000982A patent/HUP0000982A3/hu unknown
- 2000-03-02 PL PL338750A patent/PL200081B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2237064T3 (es) | 2005-07-16 |
| CA2299959A1 (en) | 2000-09-03 |
| TR200000585A3 (tr) | 2000-10-23 |
| DE69923535D1 (de) | 2005-03-10 |
| HUP0000982A2 (en) | 2001-03-28 |
| PL338750A1 (en) | 2000-09-11 |
| BG63781B1 (bg) | 2002-12-29 |
| DE69923535T2 (de) | 2006-01-05 |
| CA2299959C (en) | 2003-05-13 |
| SI20210A (sl) | 2000-10-31 |
| BR0001146A (pt) | 2001-11-13 |
| JP4050856B2 (ja) | 2008-02-20 |
| JP2000264889A (ja) | 2000-09-26 |
| HUP0000982A3 (en) | 2001-10-29 |
| ATE288438T1 (de) | 2005-02-15 |
| EP1041075B1 (en) | 2005-02-02 |
| EP1041075A1 (en) | 2000-10-04 |
| BG104210A (en) | 2001-09-28 |
| HU0000982D0 (en) | 2000-05-28 |
| US6160112A (en) | 2000-12-12 |
| TR200000585A2 (tr) | 2000-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2258278C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinderivaten | |
| EP0328000B1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DD299185A5 (de) | Aza-verbindungen | |
| DE2362816A1 (de) | Mit heterocyclischer acylgruppe substituierte cephalosporinderivate | |
| PL200081B1 (pl) | Sposób otrzymywania pochodnych kwasu dioksopenicylanowego | |
| DE69418218T2 (de) | Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE60216610T2 (de) | Verwendung von kondensierten Pyrazolverbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck | |
| DE3015389A1 (de) | Heterocyclische derivate von oxyimino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| DE68915928T2 (de) | Benzoheterozyklische Verbindungen. | |
| US4269819A (en) | 2,4,6-Triiodobenzonitrile derivatives and X-ray contrast media comprising them | |
| US4057550A (en) | Nitrogen-containing polycyclic compounds | |
| DE2442702C2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| MXPA00001989A (en) | Procedure for the preparation of dioxopenicillanic acid derivatives | |
| EP0049499B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| DE2659857A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha- ketoadipoyl-aminocephalosporansaeurederivaten | |
| DE2202274C2 (de) | 3-Triazolylthiomethyl-cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1943667C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpenicillinen | |
| DE3447730A1 (de) | Pyrazolopyridinderivate | |
| JPS5995291A (ja) | ペニシリン誘導体 | |
| DE3502742A1 (de) | 5-oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| AT330743B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-aminophenoxy- oder 4-aminophenylthio -3-amino-5- sulfamoyl-benzoesauren sowie deren niederalkylestern und salzen | |
| AT292196B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 3,7-disubstituierter Cephalosporinderivate | |
| AT368514B (de) | Verfahren zum herstellen von neuen heterocyclischen derivaten von oxyiminosubstituierten cephalosporinen, ihren salzen und ihren isomeren | |
| DE2842222A1 (de) | Pyrrol-cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2507374A1 (de) | Cephalosporin-ester und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100302 |