DE2507374A1 - Cephalosporin-ester und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

J 499 C (J/vdB/gs)

A817

BEECHAM GROUP LIMITED
Brentfordj Middlesex, England

MÖNCHEN 40,

C'uEMENSSTR'.SSE30

TfcLFFON:j4506/ TELEGRAMM-ADRE-SSEMNVENT/MONCHEN TELEX 5-2» βββ

"Cephalosporln-Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung" Priorität: 21. Februar 1974 - Großbritannien - Nummer 7860/74

Die Erfindung betrifft Cephalosporin-Ester der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze

H H R—CH—CO-KH J IS

NH₂

HH I

ί _i_N y.

CH₀X

COOCH

(D

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in der R die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, ^-Chlor-li—hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder die Dihydrophenylgruppe ist, X die Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe oder einen heterocyclischen Thiorest

bedeutet und R und R für Wasserstoffatome oder Methoxygruppen stehen, vorausgesetzt, daß R keine Phenylgruppe ist, wenn R und R beide Wasserstoffatome sind und X die Acetoxygruppe ist.

Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, sowie die Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und das Hydrojodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Zitrat, Succinat, Benzoat, Äscor^ bat und das Methansulfonat.

Der Rest X kann unter anderem ein heterocyclisch^ Thiorest sein. Beispiele derartiger Thioreste sind:

N—W

CH₂CO₂H

N-N

N—N

CH,

509835/1OtS

N-N

N-N

Vorzugsweise ist der Rest X die
thio-, die (l-Methyl-CllO-l^^-tetrazol-S-ylO-thio-, die (2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-thio- oder die (1H-1,3*^-Triazol-5-yl)-thiogruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R-CH—CO— NH

Ih₂

COOH

oder dessen "reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat, wobei R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HG

(III)

oder dessen reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat, in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren reaktionsfähige Gruppe, wie die Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein können, umsetzt und danach gegebenenfalls

(a) das Δ -Isomere in das gewünschte Δ -Isomere umwandelt und

(b) Schutzgruppen in der Acylseitenkette entfernt.

Unter "reaktionsfähigen veresterungsfähigen Derivaten" im Hin-

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blick auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III werden Derivate der Verbindungen II und III verstanden, die beim Reagieren miteinander an einer Reaktion mit der anschließenden Bildung einer Esterbindung der allgemeinen Formel I teilnehmen. Aus der, Literatur sind zahlreiche Verfahren zur Veresterung bekannt. Zum Beispiel kann die vorgenannte Veresterungsreaktion dadurch erreicht werden, indem man eine am Stickstoffatom Schutzgruppen tragende Cephalosporansäure der allgemeinen Formel II oder deren Salz mit einem 5-Halogenphthalid oder einem 3-Halogen-5,6-dimethoxyphthalid umsetzt. Beispiele geeigneter Salze sind Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, oder ein Trial kylammoniumsalz, wie das Triathylammoniumsalz.

Bei diesem Verfahren bevorzugt man.die c6_Aminogruppe in der Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel I vor der Veresterungsreaktion zu schützen, In diesen Fällen sind beliebige, aus der Literatur bei der Synthese von oi-Aminobenzyl-penicillin oder oC-Aminobenzyl-cephalosporansäuren bekannte Aminoschutzgruppen geeignet.

Beispiele von Aminoschutzgruppen schließen auch die protonierte Aminogruppe (NHt) ein, die nach der Acylierung in die freie Aminogruppe durch einfaches Neutralisieren umgewandelt werden kann. Weitere Beispiele sind die tert.-Butyloxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylaminogruppe sowie die substituierten Benzyloxycarbonylaminogruppen, die anschließend durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe umgewandelt werden können. Ferner sind zahlreiche Gruppen als Schutzgruppen brauchbar, die nach der Acylierung durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewan-

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delt werden können. Eine alkalische Hydrolyse ist im allgemeinen nicht vorteilhaft, da auch eine Hydrolyse der Estergruppe unter alkalischen Bedingungen stattfindet.

Beispiele von Aminoschutzgruppen, die anschließend durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden kön nen, sind Enamingruppen der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen, sowie θό-Hydroxyarylidengruppen der allgemeinen Formel V oder deren tautomere Modifikationen:

R³

R⁴-

R⁵—c ja

° (IV) <^v>

Bei den Formelbildern IV und V sind die gestrichelten Linien

Wasserstoffbrückenbindungen. Beim Formelbild IV ist R-^ ein niede-

h.
rer Alkylrest, R entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit

"BP ein carbocyclischer Ring und R^ ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy- oder ein Arylrest. Bei dem Formelbild V steht Z für den Rest eines substituierten oder nicht substituierten Benzol- oder Naphthalinringes.

Ein Beispiel für eine Aminoschützgruppe, die nach der Veresterung in die Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Fall kann die schließliche umwandlung in die Aminogruppe entweder durch eine katalytische Hydrierung oder durch eine

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elektrolytische Reduktion herbeigeführt werden. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe als Nitrogruppe blockiert sein, weichletztere später durch eine Reduktion in die Amonogruppe umgewandelt werden kann.

Bei dem vorgenannten Verfahren kann die Veresterung eine Verschiebung der Doppelbindung in die 2-Stellung des Cephemkerns hervorrufen, wodurch ein Gemisch von 2-Cephem- und 3-Cephem-Isomeren erzeugt wird. Falls dies eintritt, kann dieses Gemisch in das 3-Chephem-Isomere durch Oxidieren des Gemisches in das SuIfoxid mit anschließender Reduktion überführt werden. Natürlich ist dies' ein Standardverfahren für die Herstellung von 3-Cephemen aus 2-Cephemen, wie sie z.B. in der GB-PS 1 280 695 beschrieben ist. Eines dieser Verfahren ist die Behandlung mit Triphenylphosphin und Acetylchlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

CO— N ^^t CH₂X

CO.

OCH

R¹

(VI)

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in der die gestrichelte Linie eine Bindung in der 2- oder in der 3-Stellung anzeigt und η eine Zahl O oder 1 bedeutet, mit einem reaktionsfähigen N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemei nen Formel VII

_R—CH—CO —OH

H (VII)

in der R, R¹, R² und X die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei reaktionsfähige Gruppen, wie die Amino- und/oder Hydroxygruppen geschützt sein können, umsetzt und danach erforderlichenfalls eine oder mehrere der nachstehenden Stufen anschließt:

(■&) · Umwandeln des Δ -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere,

(b) Reduzieren einer Sulfoxidverbindung zur gewünschten Sulfidverbindung,

(c) Entfernen der Schutzgruppen in der Acylseitenkette.

Bei dem vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII verwendet. Die Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten bei der Säure beeinflußt.

Zweckmäßige N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, oder ein gemischtes Anhydrid. Für diesen Zweck sind besonders gemischte Anhydride, wie Alkoxyameisensäureanhydride, geeignet.

Gegebenenfalls können die N-acylierenden Derivate einer Säure der

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allgemeinen Formel VII auch aktivierte Ester sein. Beispiele derartiger aktivierter Ester sind die mit 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxy-succinimid gebildeten Ester, die in situ durch die Umsetzung einer Säure mit einer geeigneten Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimide, vorzugsweise des Dicyclohexylcarbodiimids, entstehen.

Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate einer Säure der allgemeinen Formel VII sind die bei der Reaktion mit Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol in &itu gebildeten reaktionsfähigen Zwischenprodukte. Des weiteren sind aus der Literatur bei der Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen Beispiele anderer reaktionsfähiger N-acyllerender Derivate von Säuren z.B. bei der Kupplung zu 6-APS, bekannt, wie das Säureazid.

Wiederum sind bei diesen Verfahren die bekannten-Schutzgruppen für Aminogruppen anwendbar, insbesondere die tert.-Butoxycarbonylgruppe.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, können durch Ersetzen der Acetoxygruppe aus der entsprechenden 3-Acetoxymethyl-Verbindung der allgemeinen Formel I - d.h. X = Acetoxy - mittels einer nukleophilen Thiolverbindung hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X die Carbamoyloxygruppe ist, können auch aus der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindung durch Carbamoylierung der Hydroxygruppe hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen

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Formel VIII

R. CH- CO —

NH,

(VIII)

in der die gestrichelte Linie eine Bindung in der 2- oder in der

1 P 3-Stellung angibt, η eine Zahl O oder 1 ist, R, R und R die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und wobei reaktionsfähige Gruppen geschützt sein können, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R NCO umgesetzt, in der R eine Gruppe bedeutet, die aus dem mit der Verbindung der allgemeinen Formel VIII gebildeten Reaktionsprodukt unter milden Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I entfernbar ist, und danach erforderlichenfalls eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:

(a) Umwandeln des Δ -Isomeren in das gewünschte

(b) Reduzieren der Sulfoxidverbindung zur gewünschten Sulfidverbindung und -^p

(c) Entfernen der Schutzgruppen in der Acylseitenkette.

Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel R NCO sind

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in der ΒΕ,-PS 794 398 beschrieben. Bevorzugte Beispiele sind Trimethylsilyl-isocyanat, β,β,β-Trichloräthylisocyanat und Chlorsulfonylisocyanat. Die zuletzt genannte Verbindung ist besonders bevorzugt.

Die Zwischenprodukte der·allgemeinen Formel VIII können durch die Wirkung einer Esterase, z.B. der Zitrusacetyl-Esterase, auf das entsprechende 3-Acetoxymethyl-cephem hergestellt werden, also einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die -OCOCH-,-Gruppe ist.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidylester (Epimere A und B)

Verfahren (a)

53,2 g (0,25 Mol) 3-Bromphthalid werden bei 0 bis 5°C zu einer gerührten Suspension von 104,5 g (0,25 Mol) des Natriumsalzes der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure in 85O ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 65 Minuten bei 20°C wird

die praktisch klare Lösung in 12 Liter Eiswasser gegossen. Der und mit Wasser gewaschen. Nach Auflösen das Niederschlags in Ä"thy]acetat wird die ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert/Lösung mit 2prozentiger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. . Das Rohprodukt wird aus wässrigem Methanol wieder ausgefällt und dann 15 Minuten in Methanol ausgekocht. Nach dem Kühlen wird das unlösliche Epimere A abfiltriert. Ausbeute· 19,0 g (= 15 Prozent der Theorie), Fp. 172 bis 175°C. Nach

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zweimaligem Umkristallisieren einer Probe liegt der Fp. bei 175,8°C.

⁰ (c=0,72; Aceton)
KBr . _1Γ7θΛ (_{b)i 1T35i l6?Oi 1530i 12;5Oi 975 cm}-l.

jjDioxan 272,5nm (£=8l5O) und 280nm (6=7β00) (Schulter). Anax

): 2,10 (s, 3H, CH,); 3,51" und 3,56 (Hauptmaxima des AB-Quartetts, 2H, -S-CH,.); 3,88 (s, 2H, -CH₀CO); 4,96 (d, J=4,7 Hz, C6-H) und 5,03, 5,12 (Hauptmaxima des AB-Quartetts, -CH₂-O)", (3H insgesamt); 5,85 (q, %.γ^βΜ Hz, J₇ ^9Hz, IH, C7-H); 6,52 (d, IH, NH); 7,0-8,1 (m, SM, Ar-H und -0-CH-0-).

Analyse für ^c ₂4^H20^N2^S2°8^{: C} HN

ber.: 54,54 3,8l 5,30

gef.: 54,62 3,91 5,13

Die Mutterlaugen aus dem Reaktionsgemisch enthalten weitere Mengen des Phthalidylesters als Gemisch des Δ - und Δ -Isomeren. Weitere Mengen an dem Δ -Isomeren werden nach einer Oxydation-Reduktion isoliert, wie sie nachstehend beschrieben ist.

(l) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidylestersulfoxid

14,4 g eines Gemisches des 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidylesters und seines Δ -Isomeren werden bsi 0 bis 5°C in 230 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst. Innerhalb 15 Minuten werden eine Lösung von 5,09 g 3-Chlorperbenzoesäure in 97 ml

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Chloroform zugegeben. Nach 5 Stunden bei 25°C wird die Lösung mit 1 n-Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.

Das Rohprodukt wird 60 Minuten in 100 ml Methanol ausgekocht. Das gewünschte SuIfoxid wird abfiltriert. Ausbeute: 10,3 g (= 70 Prozent der Theorie).

KBr ·,

v)_mov: 1790 (b), 1740, l68o, 1515, 1230, 1050, 975 cm"¹. γ max

xDioxan

A_max 275nm (β=8220>ό/(CD₃)^SO/: 2,o4 (s, 3H, CH₃); 3,8 und 3,93 (Hauptmaxima des AB-Quartetts, C2-H) und 3,87 (s, CH₀CO) (4h .insgesamt), 4,8 und 5,1 (Hauptmaxima des AB-Quartetts, CH₂O) und 4,87, 4,96 (d, J=4, C6-H) (3H insgesamt), 5,9 (m, 4 Linien, J„ _M„=8,- 3g- „=4, IH, C₇-H), 7,0-8,0 (m, 8H, Ar-H und 0-CH-O) und 8,4 (d, J=8, NH).

Analyse für (	J24Hj	20N2°9S2 *'	52	C	3	H	5	N
		ber.:	52	,9	3	,7	5	,1
		gef.:		,6		,7		,0
2) Reduktion	des	Sulfoxids

7,5 g (13,8 Mol) des Sulfoxiäs werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 5°C mit 7,2 g Tripheny!phosphin und 3,4 ml Acetylchlorid behandelt. Nach 90 Minuten wird die blaßgelbe Lösung mit weiteren 1,8 g Triphenylphosphin behandelt. Dabei wird das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Dann werden 300 ml Eiswasser und 100 ml 1 n-Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Das Ge-

50 9 83.5/1.0 15

misch wird 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. -

Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge-.dampft. Der erhaltene braune Rückstand wird wiederholt mit Äther verrieben, um überschüssiges Triphenylphosphin zu vertreiben. Der unlösliche Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit Aktivkohle entfärht. Nach dem Filtrieren läßt man die Lösung auskristallisieren. Nach Stehen im Kühlschrank werden 3,1" g unlöslicher Peststoff abfiltriert. Der Zusatz von Wasser zur Mutterlauge liefert eine zweite Fraktion von 4,4 g. Aus den vereinigten Fraktionen wird durch Verreiben mit Sther restliches Triphenylphosphin freigesetzt. Man erhält 4,2 g (=58 Prozent der Theorie) des gewünschten Esters als Gemisch der Epimeren A und B.

Verfahren (b) ,.

Eine Lösung von 2,1 g (5 mMol) des Natriumsalzes der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansaure, 0,75 g Phthalaldehydsaure und 1*03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Methylendichlorid wird 4 Stunden bei 0 bis 5°C reagieren gelassen. Ausgefallener unlöslicher Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. . Die Chromatographie des Rückstandes liefert 0,54 g (= 20 Prozent der Theorie) des Epimeren B vom Fp. 1Ö9 bis 171°C.

: +43,4° (c=0,94; Aceton), nach Umkristallisieren aus Methanol.

): 2,06 (s, 3H, CH,), 3,47 und 3,53 (Hauptmaxima des AB-Quartetts, 2H, S-CH₂), 3,87 (s, 2H, CH₂CO), 4,7-5,3 (d und AB-Quartett, 3H, C6-H und CH₂O), 5,85 (dd, IH, C7-H), 6_t6 (d, NH),

5*09 835/ 1.01 5

7,0-8,0- (m, 8h, ArH und O-CH-0).

Analyse für C₂₄H₂₀N₂S₂O₃: CHN

ber.: 54,5 3,8 5,3

gef.: 54,4 3,9 5,3

Beispiel 2

(a) 7-D-o£-tert. -Butyloxycarbonyl-aminophenyl- .qcctamido-3- (2'-methyl-l^t,3',4^t.-thiadiazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3- · em-4-carbonsäure-phthalidylester

3,00 g 7-D-csi-tert.-Butyloxycarbonyl-phenylacetamido-3-(2'-meth3'-ll',3'j4'-thiadiazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei 0 bis 5°C in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 0,96 ml Triäthylamin behandelt und dann mit 1,62 g Bromphthalimid versetzt, das in 10 ml Dimethylformamid gelöst ist. Nach 30 Minuten bei 0 bis 5°C und 60 Minuten bei 20°C wird die Lösung in 800 ml Wasser gegossen. Der feste Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Durch Ausfällen mit einem Gemisch von Kthylacetat und Petroläther ertiält man den gewünschten Ester als ' braungelben Feststoff in einer Ausbeute von 2,3 g (= 47 Prozent der Theorie).

Dieser Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

0 9 8 3 5 / 1

: 3380, 1785 (b), 1700 (Schulter), 1690, l485, U6o,

^max 980 cm"¹.

C₂H₅-OH. _228nm (g₌i859o) und 268nm (g=12620).

£ (CDCl,): 1,40 (s, 9H, Bu-H), 2,71 (s, 3H, Thiadiazolyl-CH^), 3,5-4,4 (m, 4h insgesamt, S-CH₂), -4,9 (d), 5,2 (m) und 5*7 (m) (C^, Cg und O₇-H), 7,3-8,0 (m, Ar-H, O-CH-0 und NH).

(b) 7-D-o4-Aminoplienyi-auetamido-3-(2'-methyl-l',3^t ,4^!-thiadia zol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-6m-4-carbonsäure-phthalidylester

1,50 g des tert.-Butoxycarbonyl-Derivats werden 60 Minuten bei 5 bis .10⁰C mit 15 ml einer 98prozentigen wässrigen Trifluoressigsäure behandelt. Die Lösung wird dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, so daß man 1,4 g des im wesentlichen reinen Trifluoracetats erhält.

A ^P : 3400-2600, 1785 (b), 1700 (Schulter), 1675, I620,

.C₉H₅-OH

1540, II90, ll40, 98O cm"¹.

. _227nm (€=16690) und 268nm (6=12020).

Das Neutralisieren des Trifluoracetats liefert den freien Aminoester.

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Beispiel 3

(a) 7-(D-_TJ6-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-p-hydroxyphenyl-aGetamido)-cephalosporansäurs-phthalidylester

Das gemischte Anhydrid wird aus 2,53 g (9j5O mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-p-hydroxyphenyl-glycin, 1,33 ml (9,50 mMol) Triäthylamin und 1,24 ml (9,50 mMol) Isobutylchlorformiat bei -10 bis -15°C in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 5 ml Methylenchlorid hergestellt. Nach lOminütigem Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 4*l8 g (9,50 mMol) ACE-Phthalidesterhydrochlorid in 935 ml Methylenchlorid, das 1,33 ml Triäthylamin enthält, innerhalb 5 Minuten auf einmal zugegeben, wobei die Temperatur unter -10°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet. 4,8l g '(= 98 Prozent der Theorie) Rohprodukt, das aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther ausgefällt wird, wird mittels Chromatographie an Siliciumdioxid von geringen Mengen 7-Isobutyloxycarbonyl-p-hydroxyphenyl-acetamido-eephalosporansäure-phthalidester als Verunreinigung gereinigt. Man erhält 2,5 g des gewünschten Esters vom Fp. 126 bis ⁰C (Zersetzung).

3HC1, . .

max^{: 35δ0ί 35}°⁰' ^1?8°' ^llh0> ^{ΐ685ί ΐ495ί 1365}' ¹²²⁰' ⁹⁸° ^Gm"

max ^{: 2}^0nm (^=2θ86θ) und 273nm (£=9170-). /: 1,38 (s, 9H, Bu-H), 2,0 (s, 3H, CH₂, CO),

3,56 (bs, 2H, S-CH₂), 4,6-5,3 (m,/s4k, Cei-, C6- und OCH₂), 5,7 (m, IH, C7-H), 6,6, 6,75, 7,16 und 7,3 (dd, 4h, P-HO-C₆H₄), 7,5-8,1 (m, 5H,

O-CH-0 und Phthalid-H), 9>0 (m, —2H, NH) und 503835/1.015

9,32 (s, IH, OH)-.

Analyse für C51	H51N5O11S:	C	H	N
			%	%
	ber. :	56,9	4,8	6,4
	gef.:	56,1	4,8	6,1

(b) 7-(D-o^-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäurephthalidylester-trifluoracetat

Die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus dem vorstehenden Derivat durch Behandlung mit 98prozentiger wässriger Trifluoressigsäure innerhalb 1 Stunde abgespalten. Das gewünschte Trifluoracetat vom Pp. 144 bis l48°C (Zersetzung) wird in 92prozentiger Ausbeute als amorphe Verbindung erhalten.

™o? ■ 232nm (6=20625) und 273nm (g=874o).

: 2,02 (s, JH, CH₅CO), 3,6 (bs, 2H, S-CH₂), 4,7-5,2 (m, -4h, Ccd-, C6- und 0-CH₂), 5,8 (m, IH, C7-H), 6,75, 6,9, 7,3 und 7,4 (dd, 4h, P-HO-C₅H₄), 7,5-8,1 (m, -O-CH-0 und Phthalid-H und OH), 8,7 (m, 3H, NH₅) und 9,5 (m, NH).

Analyse für C₂₈H₂₄N₅O₁₁SP₅^H₂O: C H

ber.: 47,8 4,0 6,0

gefνχ 47,8 3,6 5,7

509835/1.0 IB

Beispiel- 4

Die in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von 3-Brom-5j6-dimethoxyphthalid anstelle von 3-Bromphthalid wiederholt. Man erhält die folgenden Verbindungen,

7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-5' ,6*-dimethyloxyphthalidylester,

7-Amino-cephalosporansäure-5 ^l _t6^l -dimethoxyphthalidylesterhydrochlorid,

Cephaloglycinsäure-5¹ ,6 -dimethoxyphthalidylester, 7-(D-oC-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure-5*,6^S -dimethoxyphthalidylester,

7-.^_jjC-Aminophenylacetamido-3-(2-methyl-l^l ,3',^* -thiadiazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-ⁱi—carbonsäure-5¹,6 -dimethoxyphthalidylester,

Beispiel 5

(a) Y-D-o^-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenyl-acetatnido-^- ■ (l^L-methyl-l^? -H-tetrazol-5¹ -yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidy!ester

2,4 g (4,1 mMol) des Natriumsalzes der 7-D-ot-tert_e-Butyloxycarbonyl-aminophenyl-acetamido-^-Cl¹ -methyl-l^l-H-tetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-j5-em-4-carbonsäure werden in 30 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt und unter Eiskühlung mit 0,85 (4 mMol) Bromphthalid versetzt. Nach 3 Stunden bei 20°C wird das Gemisch in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert. Eine Lösung des Peststoffes in Äthylacetat wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann ge-

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trocknet und eingedampft. Die Ausfällung des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther liefert 2,0 g (= γ4 Prozent der Theorie) des gewünschten Esters, der ohne wei tere Reinigung weiterverarbeitet wird.

λ max ^:270nm (£=7750);

^CHCl, ■ .

Y_max ^: 3²K)O, 1790, 1740, 1700 (b), 1495, 1165, 980 cm"¹

Gegebenenfalls kann man das Rohprodukt durch Chromatographieren an Siliciumdioxidgel in seine drei Epimeren auftrennen.

(b) 7-D-oC-Aminophenyl-aeetamido-3- (1' -methyl-1' -H-tetrazol-5' -yl-thiomethyl)-ceph-3--em~4-carbonsäure-phthalidylester

2,5 g (3,6 mMol) des vorstehend genannten tert.-Butyloxycarbonyl-Derivats werden 45 Minuten bei 10⁰C mit 25 ml Trifluoressigsäure verrührt. Nach dem Abdampfen der Trifluoressigsäure wird der Rückstand mit wasserfreiem Äther verrieben. 2,48 g (= 97 Prozent der Theorie) des rohen Trifluoracetats der gewünschten Verbindung werden abfiltriert und gut mit Äther gewaschen. Das Produkt zeigt eine Hauptzone bei der Biochromatographie; R„ = 0,85 in einem n-Butanol-Äthanol-Wasser-Gemisch.

: 1785, l680, 1200 cm"¹.

<§ (DMSO): 3,4-4,1 (m, 2H, C2-H), 3,77 und 3,92 (2s, 3H, Tetrazolyl-CH-,), 4,1-4,6 (m, 2H, CH₀S), 4,8-6,1 (m, 3H, C6, C7 und CoC-H), 7,2-8,2 (m, 1OH, Ar-H + OCHO),' 8,9 (bs, 3H, NH+), 9,Λ-10,0 (m, NH).

509835 / 1.0 1 5

Beispiel 6

(a) 7-D-cf-tert.-Butyloxycarbonyl-amino phenyl-ace tamido-3-carbatnoyloxy-methyl-3-Qephem-4-carbonsäure-phthalidy !ester

2,1 g (4 mMol) Natriumsalz der 7-D-o£-tert.-Butyloxycarbonylaminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (vgl. Britische Patentanmeldung Nr.'49 423/74) werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und mit 0,84 g (0,39 mMol) Bromphthalid unter Eiskühlung behandelt. Nach 60 Minuten bei 20⁰C werden 300 ml Eiswasser zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Eine Lösung des Niederschlages in Äthylacetat wird mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Das Ausfallen des Rückstandes aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther liefert 1,9 g des gewünschten Esters, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

(b) 7-D-q£-Aminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephera-4-carbonsäure-phthalidy!ester

1,6 g des vorgenannten rohen Esters werden über 40 Minuten mit 15 ml gekühlter Trifluoressigsäure behandelt. Nach Eindampfen und Verreiben mit Äther erhält man 1,5 g der vorgenannten Verbindung als Trifluoracetat. Diese Verbindung zeigt eine Hauptzone bei der Biochromatographie (R_f = 0,75 in n-Butanol-Wasser).

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Claims (13)

1. Patentansprüche

   'lL/ Cephalosporin-Ester der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze

   H H

   '— CH- CO— NH ?

   in der R die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 2- oder 3-Thlenyl- oder die Dihydrophenylgruppe ist, X die Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe oder einen heterocyclischen Thio-

   1 2
   rest bedeutet und R und R für Wasserstoffatome oder Methoxygruppen stehen, vorausgesetzt, daß R keine Phenylgruppe ist, wenn

   1 ?
   R und R beide Wasserstoffatome sind und X die Acetoxygruppe ist.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Acetoxygruppe oder ein heterocyclischer Thiorest ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X die (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-, (1-Methyl-O.H)-l*2,3,4-tetrazol~5-yl)- oder die (lH-l,3*4-Triazol-5-yl)-thio-

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   gruppe ist.
4. 4. 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidylester.
5. 5. 7-/^D-₀i-Aminophenyl-acetamido)-3-(2'-methyl-l',3^f ,V-thiadiazöl-5'-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em4-carbonsäure-phthalidylester.
6. 6. 7-(D-«"C-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäurephthalidylester.
7. 7. 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-5^t ,6'-dimethoxyphthalidyles ter.
8. 8.. 7-(D-<^-Aminophenyl-acetamido)-cephalosporansäure-5' ,6'-dimethoxyphthalidy!ester.
9. ■ 9· 7-(D-o^-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure-5',ö'-dimethoxyphthalidylester.
10. ■ 10. 7-^-oi-Aminophenyl-acetamido-3-(2^f-methyl-l',3',4'-thiadiazol-5'-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure-5',6'-dimethoxyphthalidyles ter.
11. 11. 7-^D-e6-Aminophenyl-acetamido-3- (1' -methy 1-1' -H-tetrazol-5'-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester. ·
12. 12. 7-D-o^c-Aminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester.
13. 13. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin-Ester nach

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    den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

    H H

    R - CH - CO - NH S ^i (II)

    COOH

    oder deren reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat, in der R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

    ,1

    HO -

    (III) 'R²

    Vk^

    oder deren reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat,

    1 2
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und in der die reaktionsfähigen Amino- und/oder Hydroxygruppen 'geschützt sein können, oder

    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

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    (VI)

    in der die gestrichelte Linie eine Bindung ix* der 2- oder 3-Stellung darstellt und η die Zahl 0 oder 1 ist, ir.it einem reaktionsfähigen N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII

    R-CH-CO-OH

    (VII)

    1 2

    in der R, R , R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei eine reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein können, umsetzt oder

    (c) im Falle von Verbindungen, bei denen X ein heterocyclischer Thiorest ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel Γ, in der X die Acetoxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel H - X , in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, umsetzt oder

    (d) im Falle von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Carbamoyloxygruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

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    NH.

    (VIII)

    in der die gestrichelte Linie eine Bindung in der 2- oder in der 3-Stellung darstellt, η die Zahl O od^ 1 ist, und R,

    12

    R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxygruppen geschützt sein können, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R NCO umsetzt, in der R eine Gruppe bedeutet, die aus dem Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII unter milden Bedingungen unter Lieferung einer Verbindung der allgemeinen Formel I abspaltbar ist, und

    nach Durchführung einer der Reaktionen (a), (b), (c) oder (d) gegebenenfalls eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:

    (1) Überführen des A. -Isomeren in das gewünschte Za-^-Isomere,

    (2) Reduzieren einer Sulfoxidverbindung unter Bildung der gewünschten Sulfidverbindung, und/oder

    (3) Entfernen der Schutzgruppen in der Acylseitenkette.

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