DE69233476T2

DE69233476T2 - Verbesserungen mit Bezug auf die Herstellung von Beta-Laktame

Info

Publication number: DE69233476T2
Application number: DE69233476T
Authority: DE
Inventors: Jose Diago; Johannes Ludescher
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1991-07-15
Filing date: 1992-07-13
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2012-07-14
Also published as: EP0523585B1; EP0523585A3; HK42496A; JPH05202060A; HUT61767A; GB2257703A; KR100249581B1; JP2619589B2; US5608055A; HU221199B1; PL172176B1; EP0523585A2; GB2257703B; KR930002356A; ES2237746T3; HU9202230D0; GB9214816D0; PL295277A1; TW216794B; ATE288433T1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochreinen, von 7-alpha-Aminoacyldesacetoxycephalosporinen verschiedenen, 7-alpha-Aminoacylcephalosporinen, auf die im Folgenden in dieser Beschreibung als Verbindungen der Erfindung Bezug genommen wird, das auf dem industriellen Maßstab wirtschaftlich betrieben werden kann und unter Umweltgesichtspunkten annehmbar ist, wobei die Verwendung von Halogen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, vermieden wird.
Viele Verfahren wurden untersucht für die industrielle Herstellung der Verbindungen der Erfindungen. Solche Verfahren müssen die notwendigen Kriterien erfüllen, um einen kommerziellen Umfang anzunehmen, z.B. hohe Ausbeute, Wirtschaftlichkeit und Einfachheit des Betriebs, einschließlich einfacher und wirksamer Reinigung des Endprodukts und wenige Reaktionsstufen. Verfahren, die kommerziell in einem großen Maßstab betrieben wurden, benötigten die Verwendung von Halogen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, trotz der Tatsache, dass diese Lösungsmittel schwierig zu recyceln oder zu entsorgen sind auf eine umweltgerechte Art und Weise. Die Verbindungen der Erfindung, die hergestellt wurden, enthalten zwangsläufig auch Spurenmengen von Lösungsmitteln, und im Fall von Halogen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, ist dies unerwünscht, da es Bedenken gibt, dass diese karzinogen sein könnten.
In der Literatur gibt es keine allgemeine oder klare Lehre, wie die Reaktionsbedingungen, -reaktanten, -lösungsmittel oder andere Faktoren bei der Synthese der Verbindungen der Erfindung verändert werden, und deren Solvate beeinflussen die Ausbeuten, Reinheit, etc. Dies kann an der Tatsache liegen, dass der Cephalosporinkern sehr labil ist und mehrere reaktive Gruppen vorliegen. Die Technik ist daher sehr empirisch.
Die EP 0 001 133 offenbart die Herstellung von gewissen Cephalosporinderivaten über ein silyliertes Intermediat.
Die FR 2 345 453 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von gewissen Cephemverbindungen über Acylierung und Bildung eines Säureanhydrids in Aceton, das Wasser enthält.
Die FR 2 165 993 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von gewissen Cephemverbindungen, wobei das Ausgangsmaterial in einem Alkohol gelöst wird.
Die EP 0 065 270 offenbart die Herstellung von gewissen Cephemverbindungen über Acylierung unter Verwendung einer Schutzgruppe, z.B. einer Silylgruppe.
Die GB 2 064 511 offenbart Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen, in denen Aceton extrahiert wird unter Verwendung von Dichlormethan.
In der US 4 073 902 wird Cefroxadin hergestellt in Methylenchlorid durch Umsetzen eines gemischten Anhydrids einer aminogeschützten α-Amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)essigsäure mit 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester und nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen.
In der US 3 422 103 wird Cephaloglycin hergestellt durch Umsetzung eines gemischten Anhydrids einer niederen Alkansäure und einer N-Tritylaminosäure mit 7-Aminocephalosporansäure in Chloroform (Ausbeute 29,5%) und nachfolgendem Entfernen der Tritylgruppe durch Hydrolyse mit Essigsäure (Ausbeute 37,8%) oder durch Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohlenstoff (Ausbeute 7,1%).
Die US 3 925 372 offenbart die Synthese von Cefaclor in toxischem Acetonitril. Der Cephemkern wird erst silyliert und dann umgesetzt mit einem gemischten Anhydrid, das gebildet wird aus Chlorameisensäureester und einem Dane-Salz. Die Ausbeute ist niedrig, 44%.
Methylenchlorid ist ein weit verbreitet verwendetes Lösungsmittel wegen seiner physikalischen Eigenschaften, z.B. niedrigem Siedepunkt, und auf diese Weise einfachen Entfernung. Trotz dieser Vorteile wurde die Verwendung von Methylenchlorid und anderen Halogen enthaltenden Lösungsmitteln seit Jahren kritisiert. Umweltprobleme entstehen bei seiner Verwendung, da Methylenchlorid nicht biologisch abbaubar ist, Emissionskontrollen bei Herstellungsfabriken, die chlorierte Kohlenwasserstoffe verwenden, werden in Erwägung gezogen. Verschiedene Arzneibuch-Kommissionen ziehen die Möglichkeit der Verringerung von Methylenchloridrückständen in Arzneimitteln in Betracht. Das Problem ist besonders akut für Antibiotika, da die vorgeschlagenen Grenzen von 100 bis 500 ppm von restlichem Methylenchlorid weit überschritten wird im Fall von Antibiotika (übliche Werte 1000 bis 3000 ppm).
Es gab daher einen klaren Bedarf dafür, alternative industriell gangbare Synthesen der Verbindungen der Erfindung zu finden. Nach erschöpfenden Untersuchungen fanden wir eine neue Synthese zur Herstellung dieser Verbindungen, wobei diese Synthese eine große Anzahl von bedeutenden praktischen und wirtschaftlichen Vorteilen bei der industriellen Verwendung besitzt. Wir fanden überraschend, dass es geeignet ist für eine sehr große Vielzahl von Cephemen mit einer großen Vielzahl von 3-Substituenten. Es verwendet nur Lösungsmittel, die keine Halogenatome enthalten und umweltgerecht sind, hohe Ausbeuten von mindestens 80 bis 85% ergibt, oder in einigen Fällen sogar über 90% und hochreine Produkte erzeugt. Dies macht auch den Bedarf überflüssig für Ausrüstung zur Erzeugung von Vakuum, Versiegelungs- und Sicherheitsprobleme, die sich ergeben aus der Verwendung von z.B. Acetonitril oder Aceton als Lösungsmittel. Außerdem ist es wirtschaftlich im Betrieb und komplizierte Reinigungstechniken werden noch vermieden. Das Verfahren ist anwendbar auf die Synthese von einer großen Anzahl von 7-alpha-Aminoacylcephalosporinen.
Demzufolge stellt die Erfindung unter einem weiteren Gesichtspunkt ein Verfahren bereit für die Herstellung einer Verbindung der Erfindung ohne die Verwendung eines Halogen enthaltenden Lösungsmittels, das umfasst die Stufen von (i) Herstellen eines gemischten Carbonsäureanhydrids durch Umsetzen einer N-substituierten Vinyl-alpha-aminosäure mit einem geeigneten Acylierungsmittel in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₃)Alkansäurebutylester, (C₁-C₃)-Alkansäurepropylester und aromatischen Kohlenwasserstoffen und Mischungen davon, und (ii) ein weiteres Umsetzen des erhaltenen gemischten Carbonsäureanhydrids mit einer 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in Salzform in einem Lösungsmittel, das keine Halogenatome enthält, und das mischbar ist mit dem Lösungsmittelsystem, das in der Stufe (i) verwendet wird.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Cephems der Formel I
worin
R steht für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl,
Y steht für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen,
R₁ steht für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Ethyl, eine Gruppe der Formel
worin
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, eine (C₁-C₆)aliphatische, (C₃-C₇)cycloaliphatische, (C₇-C₁₀)araliphatische, (C₆-C₁₂)aromatische Gruppe, Cyano
oder eine Gruppe der Formel -CH₂Z,
worin Z die folgenden Bedeutungen aufweist

a) eine Gruppe der Formel
worin n steht für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5; und R₅, das, wenn n für von 2 bis 5 steht, gleich oder verschieden sein kann, steht für eine aliphatische, eine Phenyl-, eine araliphatische, Alkoxymethyl-, Formyl-, Acyloxy-, Acyloxymethyl-, veresterte Carboxyl-; Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-; Aralkylthio-; Cyano-, Hydroxy-, Carbamoylgruppe;
b) Azido;
c) Amino oder Acylamido;
d) ein Derivat eines Rests eines Nukleophils, das erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung, worin Z für Azido steht mit einem acetylenischen, ethylenischen oder Cyano-Dipolarophil (wie z.B. offenbart in US 4 024 133 , dessen Inhalt in diese Beschreibung durch Bezugnahme einverleibt ist),
e) eine Gruppe der Formel
worin R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff, Cyano, Phenyl, substituiertes Phenyl, C₅- oder C₆-Cycloalkyl, und R₈ steht für Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl und C₅- oder C₆-Cycloalkyl;
f) eine Gruppe der Formel -S(O)_mR₉, worin R₉ steht für eine aliphatische, araliphatische, alicyclische, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe, und m steht für 0,1 oder 2;
g) eine Gruppe der Formel -OR₁₀, worin R₁₀ steht für Wasserstoff, Phenyl, eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehr Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Acylamidogruppen,
h) Acetoxy;
i) eine Gruppe -OCOR₁₁, worin R₁₁ steht für
ia) eine gerade oder verzweigte Kette einer Alkylgruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unterbrochen sein können durch Sauerstoff, Schwefel oder Imino, und substituiert sein können durch Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxylcarbonyl, Halogen oder Amino;
ib) eine gerade oder verzweigte Kette einer Alkenylgruppe von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unterbrochen sein können durch Sauerstoff, Schwefel oder Imino;
ic) gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heterocyclyl oder Cycloalkyl;
id) Arylalkyl, Heterocyclylalkyl oder Cycloalkylalkyl, das in dem Ring substituiert sein kann;
j) eine Gruppe der Formel -O-COAR₁₂, worin A steht für Sauerstoff, Schwefel oder Imino und R₁₂ steht für Wasserstoff, Methyl oder R₁₁;
k) eine Gruppe der Formel -OCONH(CH₁₂)_mQ,

₂

^–

₁

₃

₁

₃

₁

₂

Bevorzugte Gruppen für R₁ sind Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, eine Gruppe der Formel -CH=CHR₃, worin R₃ steht für Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl oder eine (C₆-C₁₂)aromatische Gruppe oder R₁ steht für eine Gruppe der Formel -CH₂Z, worin Z steht für eine Gruppe der Formel -SR₉, worin R₉ steht für eine heterocyclische Gruppe, oder Z steht für Acetoxy.
Bei der Definition von R₉ schließt der Begriff "Heterocyclus" einzelne oder kondensierte Ringe ein, die bis zu vier Heteroatome in dem Ring umfassen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy, Halogen, Trihalogen-(C₁-C₄)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di-(C₁-C₄)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl und Methoxycarbonylamino.
Beispiele des Heterocyclus schließen ein unsubstituiertes und substituiertes Imidazolyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl.
Geeignete Heterocyclen schließen ein unsubstituiertes und substituiertes 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl; Tetrazolyl; Oxazolyl; Thiazolyl; 1,3,4-Oxadiazolyl; 1,3,4-Thiadiazolyl oder 1,2,4-Thiadiazolyl. Vorzugsweise steht der Heterocyclus für 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl, 6-Hydroxy-2-methyl-5-oxo-2H-1,2,4-triazin-3-yl und 1,2,3-Triazol-5-yl.
Besonders bevorzugte Reste für R₉ sind 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl und 1,2,3-Triazol-5-yl.
Wie hierin verwendet steht "Aryl" oder "aromatisch" vorzugsweise für Phenyl, und Alkyl steht vorzugsweise für (C₁-C₄)Alkyl.
Bei der Definition von R₂ schließt ein Kation ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall, Ammonium oder substituiertes Ammonium ein.
Das Verfahren der Erfindung ist geeignet zur Herstellung einer großen Vielzahl von 7-alpha-Aminoacylcephalosporinen, z.B. Cefaclor, Cephaloglycin, Cefatrizin, Cefroxadin, Cefprozil oder Loracarbef.
Beispiele einer N-substituierten Vinyl-alpha-Aminosäure sind alpha-Aminosäuren, worin die Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt, wie z.B. 1-Methoxycarbonyl-propen-2-yl, 1-Ethoxycarbonyl-propen-2-yl, 1-Acetyl-propen-2-yl, 1-Benzoyl-propen-2-yl, 1-(4-Methoxybenzoyl)-propen-2-yl oder 1-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-propen-2-yl.
Die N-substituierte Vinyl-alpha-Aminosäure kann eingesetzt werden als ihr Salz. Beispiele eines Salzes sind Kalium-, Natrium-, Dicyclohexylammonium-, N-Methylpiperidinium- oder N-Methylmorpholiniumsalze. Vorzugsweise werden Salze eingesetzt, besonders bevorzugt Dane-Salze.
Beispiele von Dane-Salzen geeignet zur Herstellung von Cefaclor, Cephaloglycin, Cefatrizin oder Cefroxadin schließen ein Natrium- oder Kalium-D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenyl acetat, Natrium- oder Kalium-D-N-(1-ethoxycarbonyl-propen-2-yl)-α-aminophenylacetat, Natrium- oder Kalium-D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-amino-p-hydroxyphenylacetat oder Natrium- oder Kalium-D-N-(1-ethoxycarbonylpropen-2-yl)-α-amino-p-hydroxyphenylacetat, Natrium- oder Kalium-D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetat.
Das Acylierungsmittel ist z.B. ein reaktives Säurederivat einer C₄-C₉-Säure. Geeignete reaktive Derivate schließen ein Säurehalogenide, z.B. ein Säurechlorid. Die Säure kann eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Säure sein. Die Säure kann z.B. sein eine Alkansäure, wie z.B. Pivalinsäure oder 2-Ethylhexansäure. Wenn es erwünscht ist, kann die Säure einen aromatischen Ring enthalten, z.B. Benzoesäure. Bevorzugte Acylierungsmittel sind Pivaloylchlorid, 2-Ethyl-hexanoylchlorid und Benzoylchlorid. Bei einer anderen Ausführungsform kann das Acylierungsmittel ein Chlorameisensäurealkylester sein, z.B. Ethylchlorformiat.
Die Formel des gemischten Anhydrids ist vorzugsweise wie folgt: R-CH(CO-O-CO-R₁₆)-NH-CR₁₃=CR₁₄-COR₁₅, worin
R wie oben definiert ist,
R₁₃ steht für eine (C₁-C₃)Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl,
R₁₄ steht für Wasserstoff oder eine (C₁-C₃)Alkylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff,
R₁₅ steht für eine (C₁-C₃)Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; eine (C₁-C₄)Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy; Phenyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist,
R₁₆ steht für eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe, z.B. eine (C₃-C₈)Alkylgruppe oder vorzugsweise Phenyl oder 1-Ethylpentyl oder insbesondere tert.-Butyl,
und vorzugsweise worin die Aminogruppe und die Carbonylgruppe, die an der Doppelbindung befestigt sind, die cis-Konfiguration aufweisen.
Eine kleine Menge einer freien C₄-C₉-Säure kann auch vorliegen bei der Herstellung des gemischten Anhydrids. Die Säure ist z.B. eine C₄-C₉-Säure. Die Säure kann z.B. eine Alkansäure sein, wie z.B. Pivalinsäure oder 2-Ethylhexansäure. Wenn es erwünscht ist, kann die Säure einen aromatischen Ring enthalten, z.B. Benzoesäure.
Die Seitenkette der freien Säure kann gleich oder verschieden sein zu der des Acylierungsmittels. Die bevorzugte freie Säure ist 2-Ethylhexansäure oder Pivalinsäure.
Wie oben in Stufe i) angegeben, werden Lösungsmittel verwendet, die keine Halogenatome enthalten. Geeignete Lösungsmittel, die mit Wasser nicht mischbar sind oder nur geringfügig in Wasser löslich sind, sind (C₁-C₃)Alkansäurebutylester, wie n-Butylacetat (im Folgenden NBA), (C₁-C₃)Alkansäurepropylester, wie Isopropylacetat und Toluol. Bevorzugte Lösungsmittel schließen NBA und Isopropylacetat ein.
Natürlich kann das Lösungsmittelsystem, das in der Stufe i) verwendet wird, mehr als ein Lösungsmittel enthalten, unter der Bedingung, dass Halogen enthaltende Lösungsmittel nicht verwendet werden.
Das Lösungsmittel, das bei der Stufe der Bildung des gemischten Anhydrids verwendet wird, kann ein oder mehrere Lösungsmittel umfassen, unter der Bedingung, dass das System als Ganzes mit Wasser nicht mischbar ist oder nur geringfügig wasserlöslich ist.
Daher kann, wenn es gewünscht ist, eine kleine Menge eines Colösungsmittels in der Stufe i) vorliegen, die die Reaktion eines Dane-Salzes mit dem Säurechlorid oder anderen Acylierungsmittel verbessert oder aktiviert.
Wir bevorzugen als ein Colösungsmittel ein organisches Amid zu verwenden, wie ein Formamid oder ein Acetamid, oder deren N-Mono- oder N,N-Dimethylderivate, z.B. Dimethylformamid, oder vorzugsweise N-Methylacetamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidin oder Tetramethylharnstoff. Auch ein Alkohol mit einer verzweigten Kette, wie z.B. Isopropanol, ist geeignet.
Vorzugsweise liegt eine Base, z.B. eine tertiäre Aminbase, vor als ein Katalysator für die Bildung eines gemischten Carbonsäureanhydrids. Bevorzugte Katalysatoren schließen Pyridine ein, z.B. ein Picolin, z.B. 3- oder 4-Picolin, oder ein Lutidin.
Die Bildung des gemischten Carbonsäureanhydrids kann bewirkt werden z.B. bei Temperaturen von –50 bis 50°C und vorzugsweise von –40 bis 0°C.
Das Produkt der Stufe i) ist in der Regel eine Lösung oder eine Suspension des gemischten Carbonsäureanhydrids, das als solches weiter verwendet werden kann. Wenn es gewünscht ist, kann dieses Anhydrid zwischen der Stufe i) und der Stufe ii) bei einer Temperatur von ca. –60° bis –20°C gehalten werden.
Die Stufe ii) ist eine Acylierungsreaktion einer 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, insbesondere einer Verbindung der Formel II, die in Salzform vorliegt.
Herkömmlicherweise wird eine Lösung des Salzes einer 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, insbesondere einer Verbindung der Formel II zu der Reaktionsmischung, die erhalten wird aus der Bildung des gemischten Carbonsäureanhydrids, gegeben.
Daher liegen die Lösungsmittel, die oben angegeben sind, für die Bildung des gemischten Carbonsäureanhydrids auch vor bei der Acylierungsstufe.
Das Salz einer 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, insbesondere einer Verbindung der Formel II, liegt vorzugsweise in einer Lösung oder Suspension vor in einem organischen Lösungsmittel, das mischbar ist mit dem Lösungsmittelsystem, das verwendet wird bei der Stufe des gemischten Carbonsäureanhydrids und das keine Halogenatome enthält.
Das Lösungsmittelsystem, das verwendet wird zum Lösen oder Suspendieren des Salzes einer Verbindung der Formel II, ist vorzugsweise ein Alkohol, z.B. (C₁-C₄)Alkanol, z.B. Ethanol, und vorzugsweise ein (C₃-C₄)Alkanol, z.B. Butanol oder insbesondere Isopropanol, gegebenenfalls in Kombination mit einem Lösungsmittel, das in der Stufe i) verwendet wird.
Wenn es erwünscht ist, kann eine kleine Menge an Wasser vorliegen.
Wenn es gewünscht wird, können kleine Menge einer (C₄-C₉)Alkansäure, z.B. 2-Ethylhexansäure zugegeben werden zu der Mischung des Salzes einer 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, insbesondere einer Verbindung der Formel II, und Lösungsmittel.
Bevorzugte Salze schließen sekundäre oder tertiäre Aminsalze ein, z.B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Tetramethylguanidin.
Geeignete Reaktionstemperaturen für die Acylierungsstufe können sein von etwa –60°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei oder unter –15°C.
Das Reaktionsgemisch der Acylierungsstufe kann aufgearbeitet werden auf eine herkömmliche Art und Weise. Die substituierte Vinylgruppe kann abgespalten werden durch Hydrolyse in wässeriger Säure.
Das Endprodukt kann isoliert werden auf eine herkömmliche Art und Weise, durch Einstellung des pH. Die Reinheit kann sehr hoch sein, z.B. über 98%. Das isolierte Produkt kann Spuren von Lösungsmittelresten enthalten, aber es ist frei von Halogen enthaltendem Lösungsmittel.
Sofern die Herstellung von irgendeinem Ausgangsmaterial, das bei dem Verfahren der Erfindung verwendet wird, z.B. dem Dane-Salz, nicht besonders beschrieben ist in dieser Beschreibung, ist dies bekannt oder kann auf analoge Art und Weise zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen liegen vor in °C und sind nicht korrigiert.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
NBA = n-Butylacetat
IPA = Isopropanol
Dane-Salz A = Kalium-D-N-(1-ethoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetat
Dane-Salz B = Kalium-D-N-(1-ethoxycarbonylpropen-2-yl)-α-amino-p-hydroxyphenylacetat
DBU = 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
TMG = Tetramethylguanidin
TEA = Triethylamin
7-ACA = 7-Aminocephalosporansäure
7-ACCA = 3-Chlor-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
TET-ACA = 3-[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
Die angegebene Ausbeute ist bezogen auf das 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäurederivat, das als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Die Reinheit wird gemessen durch HPLC auf einer wasserfreien Basis.
Die Beispiele veranschaulichen in der Stufe i) die Bildung des gemischten Carbonsäureanhydrids, in der Stufe ii) die Acylierung des Beta-Lactams unter Verwendung der Mischung, die erhalten wird in der Stufe i) ohne Isolierung, und in Stufe iii) die Aufarbeitung, einschließlich Abspaltung der Schutzgruppen, um das Produkt zu ergeben.
Beispiel 1: 3-[(Acetyloxy)methyl]-7-[(aminophenylacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Cephaloglycin)

i) 4,6 × 10³ ml 4-Picolin werden zugegeben zu einer Suspension von 10,014 g Dane-Salz A in 46 ml NBA. Die erhaltene Mischung wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und auf –15°C gekühlt; 3,8 ml Benzoylchlorid werden zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 60 min bei –10°C gerührt, 15 ml NBA werden zugegeben und dann auf –55°C gekühlt, um eine Mischung zu ergeben, die das gemischte Carbonsäureanhydrid enthält.
ii) 7,62 g 7-ACA werden zugegeben zu einer Mischung von 12 ml IPA und 12 ml NBA. Die erhaltene Suspension wird auf 10°C gekühlt, und 3,69 ml TMG werden zugegeben. Die Mischung wird 15 min lang gerührt, um eine gelbe Lösung zu ergeben. Diese Lösung wird tropfenweise zu der Mischung gegeben, die in der Stufe i) erhalten wurde, bei einer Temperatur von –55°C bis –50°C über einen Zeitraum von 20 min, und das Reaktionsgemisch wird weitere 15 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann 3 h lang bei einer Temperatur von –30°C bis –40°C. Die HPLC ergibt eine Cephaloglycin-Ausbeute von 93%.
iii) Die erhaltene rohe geschützte Cephaloglycinmischung wird aufgearbeitet durch Behandlung mit einer Mischung von 27 ml Eiswasser und 6 ml konzentrierter HCl und einem Rühren über einen Zeitraum von 15 min, während eines Kühlens mit Eis. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird zurückextrahiert mit 2 ml Eiswasser. Die vereinigten wässerigen Phasen werden erwärmt auf 25°C, und TEA wird zugegeben bis ein pH-Wert von 4,5/4,7 erreicht wird. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird in der Dihydratform erhalten durch Stehen lassen der Mischung über einen Zeitraum von 30 min, Filtrieren der Kristalle und dann einem Waschen mit 30 ml Eiswasser und 30 ml 80% Aceton, gefolgt von einem Trocknen. Ausbeute: 84,2%.

Beispiel 2: 7-[(Aminophenylacetyl)amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol)-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure

i) 4,6 × 10^–3 ml 4-Picolin werden zugegeben zu einer Suspension von 10,014 g Dane-Salz A in 25 ml NBA und 28 ml Dimethylformamid. Die erhaltene Mischung wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und auf –15°C gekühlt; 3,8 ml Benzoylchlorid werden zugegeben. Der Feststoff wird gelöst, was eine flüssige Lösung ergibt, die 60 min lang bei –10°C gerührt wird und dann auf –55°C gekühlt wird, was eine Mischung ergibt, die das gemischte Carbonsäureanhydrid enthält.
ii) 9,194 g TET-ACA werden zugegeben zu einer Mischung von 10 ml IPA und 5 ml Dimethylformamid. Die erhaltene Suspension wird auf 10°C gekühlt, und 3,69 ml TMG werden zugegeben. Die Mischung wird 15 min lang gerührt, um eine blasse bräunliche Lösung zu ergeben. Diese Lösung wird tropfenweise zu der Mischung gegeben, die in der Stufe i) erhalten wurde, bei einer Temperatur von –55°C bis –50°C über einen Zeitraum von 30 min, und das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei einer Temperatur von –50°C bis –40°C gerührt und 2 h lang bei einer Temperatur von –40°C bis –30°C. Die HPLC zeigt die Bildung einer Verbindung gemäß der Überschrift mit einer Ausbeute von 94%.
iii) Die Mischung der Stufe ii) wird aufgearbeitet durch Zugabe einer Mischung von 27 ml Eiswasser und 5 ml konzentrierter HCl und einem Rühren über einen Zeitraum von 15 min, während eines Kühlens mit Eis. Die Phasen werden getrennt, und die saure wässerige Phase wird verdünnt mit 50 ml Wasser und langsam behandelt mit Triethylamin, um den pH auf 4,5 zu bringen.

Die Verbindung gemäß der Überschrift trennt sich ab, wird durch Filtrieren gesammelt und gewaschen, gefolgt von einem Trocknen, wie in Beispiel 1.
Beispiel 3: 7-([Amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol)-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure (Precefoperazon)

i) 0,096 ml 4-Picolin werden zugegeben zu einer Suspension von 10,014 g Dane-Salz B in 25 ml NBA und 28 ml Dimethylacetamid. Die erhaltenen Mischung wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und auf –15°C gekühlt; 3,77 ml Benzoylchlorid werden zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 60 min lang bei –10°C gerührt, und dann auf –55°C gekühlt, um eine Mischung zu ergeben, die das gemischte Carbonsäureanhydrid enthält.
ii) 9,194 g TET-ACA werden zugegeben zu einer Mischung von 7,5 ml IPA und 7,5 ml Dimethylacetamid. Die erhaltene Suspension wird auf 10°C gekühlt, und 3,69 ml TMG werden zugegeben. Die Mischung wird 15 min lang gerührt, um eine blasse bräunliche Lösung zu ergeben. Diese Lösung wird tropfenweise zu der Mischung gegeben, die in der Stufe i) erhalten wurde, bei einer Temperatur von –55°C bis –50°C über einen Zeitraum von 30 min, und das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei einer Temperatur von –50°C bis –40°C gerührt und 2 h lang bei einer Temperatur von –40°C bis –30°C. Die HPLC zeigt die Bildung einer Verbindung gemäß der Überschrift mit einer Ausbeute von 87%.
iii) Die Mischung wird auf eine analoge Art und Weise zu Beispiel 2 aufgearbeitet.

Beispiel 4: 7-[(Aminophenylacetyl)amino]-3-[chlor]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Cefaclor)

i) 2,3 × 10^–3 ml 4-Picolin werden zugegeben zu einer Suspension von 5,02 g Dane-Salz A in 23 ml NBA. Die erhaltene Mischung wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und auf –15°C gekühlt; 1,93 ml Benzoylchlorid werden zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 60 min bei –10°C gerührt und dann auf –55°C gekühlt, um eine Mischung zu ergeben, die das gemischte Carbonsäureanhydrid enthält.
ii) 3,287 g 7-ACCA werden zugegeben zu einer Mischung von 5,5 ml IPA und 5,5 ml NBA. Die erhaltene Suspension wird auf 10°C gekühlt, und 2,2 ml DBU werden zugegeben. Die Mischung wird 15 min lang gerührt, um eine blasse bräunliche Lösung zu ergeben, welche tropfenweise zu der Mischung gegeben, die in der Stufe i) erhalten wurde, bei einer Temperatur von –55°C bis –50°C über einen Zeitraum von 30 min. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang bei –55°C bis –50°C gerührt und dann 1 h lang bei einer Temperatur von –30°C bis –40°C. Die HPLC ergibt eine Cefaclor-Ausbeute von 87%.
iii) Die erhaltene rohe geschützte Cefaclormischung wird aufgearbeitet durch Behandlung mit einer Mischung von 13,5 ml Eiswasser und 2,0 ml konzentrierter HCl und einem Rühren über einen Zeitraum von 25 min, während eines Kühlens mit Eis. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird zurückextrahiert mit 1,25 ml Eiswasser. Die vereinigten wässerigen Phasen werden gemischt mit 30 ml Dimethylformamid, und die erhaltene Suspension wird gekühlt auf 15°C, filtriert, und der Feststoff gewaschen mit 8 ml Dimethylformamid, die zu dem Filt rat gegeben werden. Die Endlösung wird langsam behandelt mit konzentriertem wässerigen Ammoniak, um den pH auf 6,8 zu bringen. Die kristalline Suspension wird 1 h lang bei 20°C gerührt, filtriert, und die Kristalle gewaschen mit 16 ml Aceton. Nach dem Trocknen wurden 5,86 g der Verbindung gemäß der Überschrift erhalten als Dimethylformamidsolvat.

Beispiel 5: Cefaclor

i) 2,3 × 10^–3 ml 4-Picolin werden zugegeben zu einer Suspension von 5,02 g Dane-Salz A in 23 ml Isopropylacetat. Die erhaltene Mischung wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt und auf –15°C gekühlt; 1,93 ml Benzoylchlorid werden zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 60 min lang bei –10°C gerührt und dann auf –55°C gekühlt, um eine Mischung zu ergeben, die das gemischte Carbonsäureanhydrid enthält.
ii) 3,287 g 7-ACCA werden zugegeben zu 11 ml IPA. Zu der erhaltenen Suspension werden 1,84 ml TMG gegeben. Nach einem Rühren über einen Zeitraum von 15 min wird eine blasse bräunliche Lösung erhalten. Diese Lösung wird tropfenweise zu der Mischung gegeben, die in der Stufe i) erhalten wurde, bei einer Temperatur von –55°C bis –50°C über einen Zeitraum von 30 min. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei –55°C bis –50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang bei einer Temperatur von –55°C bis –50°C und dann 1 h lang bei einer Temperatur von –30°C bis –40°C gerührt. Die HPLC Analyse der Mischung ergibt eine Cefaclor-Ausbeute von 84 %.
iii) Die Mischung wird aufgearbeitet auf eine analoge Art und Weise zu Beispiel 4, Stufe iii).

Das Beispiel 5 wird wiederholt mit den folgenden Änderungen:

a) die gleiche Menge von Isobutylacetat wird verwendet anstelle von Isopropylacetat in der Stufe i). Die HPLC Ausbeute an Cefaclor: 84%.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R steht für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl, Y steht für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen, R₁ steht für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Ethyl, eine Gruppe der Formel
worin R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, eine (C₁-C₆)aliphatische, (C₃-C₇)cycloaliphatische, (C₇-C₁₀)araliphatische, (C₆-C₁₂)aromatische Gruppe, Cyano; oder eine Gruppe der Formel -CH₂Z, worin Z die folgenden Bedeutungen aufweist a) eine Gruppe der Formel
worin n steht für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5; und R₅, das, wenn n für von 2 bis 5 steht, gleich oder verschieden sein kann, steht für eine aliphatische, eine Phenyl-, eine Aryl-aliphatische, Alkoxymethyl-, Formyl-; Acyloxy-, Acyloxymethyl-, veresterte Carboxyl-; Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-; Arylalkylthio-; Cyano-, Hydroxy-, Carbamoylgruppe; b) Azido, c) Amino oder Acylamido; d) ein Derivat eines Rests eines Nukleophils, das erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung, worin Z für Azido steht, mit einem Dipolarophil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus acetylenischen, ethylenischen und Cyano-Dipolarophilen, e) eine Gruppe der Formel
worin R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder (C₅-C₆)Cycloalkyl, und R₈ steht für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder (C₅-C₆)Cycloalkyl; f) eine Gruppe der Formel -S(O)_mR₉, worin R₉ steht für eine aliphatische, araliphatische, alicyclische, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus einzelnen oder kondensierten Ringen, die bis zu vier Heteroatome in dem Ring umfassen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und gegebenenfalls substituiert sind durch bis zu drei (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy, Halogen, Trihalogen-(C₁-C₄)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di-(C₁-C₄)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino; und m steht für 0,1 oder 2; g) eine Gruppe der Formel -OR₁₀, worin R₁₀ steht für Wasserstoff, Phenyl, eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehr Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Acylamidogruppen, und worin das Heterocyclyl ausgewählt ist aus Imidazolyl, Diazolyl, Trazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl; h) Acetoxy; i) eine Gruppe -OCOR₁₁, worin R₁₁ steht für ia) eine gerade oder verzweigte Kette einer Alkylgruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unterbrochen sein können durch Sauerstoff, Schwefel oder Imino, und substituiert sein können durch Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxylcarbonyl, Halogen oder Amino; ib) eine gerade oder verzweigte Kette einer Alkenylgruppe von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unterbrochen sein können durch Sauerstoff, Schwefel oder Imino; ic) substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl; id) Arylalkyl, Heterocyclylalkyl oder Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiert in dem Ring und worin Heterocyclyl, definiert unter ic) und id) ausgewählt ist aus Imidazolyl, Diazolyl, Trazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimi dazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl; j) eine Gruppe der Formel -O-COAR₁₂, worin A steht für Sauerstoff, Schwefel oder Imino und R₁₂ steht für Wasserstoff, Methyl oder R₁₁; k) eine Gruppe der Formel -OCONH(CH₁₂)_mQ, worin Q steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und m steht für eine ganze Zahl von 1 bis 4, und R₂ steht für Wasserstoff oder ein Kation, wobei das Verfahren ausgeführt wird in Abwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels, das die Stufen umfasst von (i) Herstellen eines gemischten Carbonsäureanhydrids durch Umsetzung einer N-substituierten Alphaaminosäure oder seines Salzes mit einem geeigneten Acylierungsmittel in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₃)Alkansäurebutylester, (C₁-C₃)Alkansäurepropylester und aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Mischungen davon, gegebenenfalls enthaltend ein Colösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus organischen Amiden, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidin und Isopropanol; und (ii) weiteres Umsetzen des erhaltenen gemischten Carbonsäureanhydrids mit einer Lösung oder Suspension in einem organischen Lösungsmittel, das mischbar ist mit dem Lösungsmittelsystem, das verwendet wird in der Stufe (i), von einer Verbindung der Formel
in Salzform, worin Y und R₁ wie oben definiert sind, R' steht für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, und R₂ für ein Kation steht, (iii) Isolieren des Produkts von Formel I.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische Lösungsmittel in der Stufe (ii), das mischbar ist mit dem Lösungsmittelsystem, das in Stufe (i) verwendet wird, für ein (C₁-C₄)Alkanol steht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das gemischte Anhydrid hergestellt wird in Gegenwart eines Pyridins.
Verfahren nach einem vorstehenden Anspruch, worin das gemischte Carbonsäureanhydrid die folgende Formel R-CH(CO-O-CO-R₁₆)-NH-CR₁₃=CR₁₄-COR₁₅, aufweist, worin R steht für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl, R₁₃ steht für eine (C₁-C₃)Alkylgruppe, R₁₄ steht für Wasserstoff oder eine (C₁-C₃)Alkylgruppe, R₁₅ steht für eine (C₁-C₃)Alkylgruppe, eine (C₁-C₄)Alkoxygruppe, Phenyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist, R₁₆ steht für eine aliphatische, alicyclische oder Phenylgruppe.
Verfahren nach einem vorstehendem Anspruch, worin das gemischte Anhydrid hergestellt wird aus einem Acylierungsmittel, das ein reaktives Säurederivat ist von einer C₄-C₉-Alkansäure oder Benzoesäure.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das Acylierungsmittel steht für Pivaloylchlorid, 2-Ethylhexanoylchlorid oder Benzoylchlorid.
Verfahren nach einem vorstehenden Anspruch, worin in der Stufe (i) ein Colösungsmittel vorliegt, und das Colösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formamid, Acetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin, Tetramethylharnstoff und Isopropanol.
Verfahren nach Anspruch 5, worin die Acylierung in der Stufe (ii) bewirkt wird in Gegenwart einer freien (C₄-C₉)Cabonsäure.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Lösungsmittel in der Stufe (i) steht für n-Butylacetat oder Isopropylacetat.