KR100249581B1 - 7-알파-아미노아실-세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

7-알파-아미노아실-세팔로스포린의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산 또는 이의 유도체를 할로겐-부재 용매 속에서 아실화함으로써 할로겐-함유 용매를 사용하지 않으면서 7-α-아미노아실-세팔로스포린을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.

Description

7-α-아미노아실-세팔로스포린의 제조방법
본 발명은 염화 메틸렌과 같은 할로겐-함유 용매를 사용하지 않으면서 7-α-아미노아실-데스아세톡시세팔로스포린을 제외한, 고도로 순수한 7-α-아미노아실-세팔로스포린(하기에서 본 발명에 따른 화합물로서 언급되며, 이는 산업적 규모로 사용하기에 경제적이며 환경 친화적이다)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물을 산업적으로 제조하기 위해 다수의 방법들이 연구되어져 왔다. 이러한 방법들은 상업적 규모에 적용시키기 위한 필수적인 기준(예를 들면, 최종 생성물의 용이하고 효과적인 정제를 포함하여 고수율, 경제성 및 조작용이성과 적은 반응 단계)을 충족시켜야 한다. 지금까지 대규모로 상업적으로 사용되던 방법들은, 재순환시키거나 환경적으로 허용가능한 방법으로 처분하기가 어려움에도 불구하고 할로겐-함유 용매(예:염화 메틸렌)를 사용하여야 했다. 또한, 본 발명에 따라 제조된 화합물도 미량의 용매를 함유하게 되는 데, 염화 메틸렌과 같은 할로겐-함유 용매의 경우에 이러한 용매는 발암물질일 수 있기 때문에 바람직하지 못하다.
문헌에는 본 발명에 따른 화합물의 합성에 있어서 반응조건, 반응물, 용매 또는 기타 인자 및 이들 용매화물의 변화가 수율 및 순도 등에 어떤 영향을 미치는지에 대해서 일반적이고 분명하게 교시한 바 없다. 이는 세팔로스포린 핵이 매우 불안정하며, 다수의 반응성 잔기가 존재하기 때문일 수 있다. 따라서, 당해 기술분야는 매우 실험적인 것이다.
미합중국 특허 제4,073,902호에 따르면, 세프록사딘은 염화 메틸렌내에서 아미노-보호된 α-아미노-α-(1,4-사이클로헥사디에닐)아세트산의 혼합 무수물을 7-아미노-3-메톡시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르와 반응시킨 후, 보호그룹을 제거함으로써 제조된다.
미합중국 특허 제3,422,103호에 따르면, 세팔로글리신은 저급 알칸산 및 N-트리틸 아미노산의 혼합 무수물을 클로로포름 중의 7-아미노세팔로스포란산과 반응시킨 후(수율 29.5%), 아세트산으로 가수분해시켜 트리틸 그룹을 제거하거나(수율 37.8%), 탄소/팔라듐으로 가수소분해(수율 7.1%)시킴으로써 제조된다.
미합중국 특허 제3,925,372호에는 독성 아세토니트릴중에서의 세파클러 합성에 대해 기술되어 있다. 세펨 핵을 먼저 실릴화한 후, 클로로포름산 에스테르와 데인(Dane)염으로부터 생성된 혼합 무수물과 반응시킨다. 수율은 44%로서 낮다.
염화 메틸렌은 이의 물리적 특성(예 : 비점이 낮아서 제거하기 용이함)으로 인해 널리 사용되는 용매이다. 이러한 잇점에도 불구하고, 염화 메틸렌 및 기타의 할로겐-함유 용매의 사용에 대해 수년간 비판이 있어왔다. 염화 메틸렌은 생물학적으로 분해가 되지 않기 때문에, 이를 사용하는 경우 환경 문제가 발생한다. 염소화 탄화수소를 사용하는 제조공장에 대한 배출가스 규제가 고려되고 있다. 각종의 약종 위원회는 약제중의 염화 메틸렌 잔류를 감소시킬 수 있는 지에 대해 고려하고 있다. 이러한 문제점은 항생제의 경우 특히 심각한 데, 이는 항생제의 경우에 제안되어 있는 염화 메틸렌의 허용 한계치가 100-500ppm인 데 반해, 대개 1000-3000ppm을 함유하기 때문이다.
따라서, 대체적인 산업상 수행가능한, 본 발명에 따른 화합물의 합성방법의 발견이 필요함은 명백하다. 광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 산업상 사용하기에 상당히 실용적이고 경제적인 수많은 잇점을 갖는, 이들 화합물의 신규 제조방법을 밝혀내었다. 놀랍게도, 본 발명자들은, 이 방법이 다양한 3-치환체를 갖는 매우 다양한 세펨에 적합하다는 사실을 밝혀내었다. 이 방법은 할로겐 원자를 함유하지 않고 환경 친화적인 용매만을 사용하며, 80 내지 85% 또는 경우에 따라서는 90% 이상의 고수율로 매우 순수한 생성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은, 예를 들어 아세토니트릴 또는 아세톤을 용매로 사용함에 기인하는 진공 생성용 장치의 필요성, 밀봉 및 안정성 문제를 미연에 방지해준다. 또한, 조작에 있어서 경제적이며 복잡한 정제 기술이 필요없다. 본 발명의 방법은 다양한 7-α-아미노아실-세팔로스포린의 합성에 적용할 수 있다.
따라서, 또 다른 양상에 있어서, 본 발명은
(i) 할로겐 원자를 함유하지 않으며 수-불혼화성 또는 수-난용성 용매내에서, N-치환된 비닐 α-아미노산을 적합한 아실화제와 반응시켜 혼합 카복실산 무수물을 제조하는 단계; 및
(ii) 할로겐 원자를 함유하지 않는 용매내에서, 단계 (i)에서 생성된 혼합 카복실산 무수물을 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산 또는 이의 유도체와 추가로 반응시키는 단계를 포함하여, 할로겐-함유 용매를 사용하지 않으면서 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은
(i) 할로겐 원자를 함유하지 않으며 수-불혼화성 또는 수-난용성 용매내에서, N-치환된 비닐 α-아미노산을 적합한 아실화제와 반응시켜 혼합 카복실산 무수물을 제조하는 단계; 및
(ii) 할로겐 원자를 함유하지 않는 용매내에서, 단계 (i)에서 생성된 혼합카복실산 무수물을 하기 일반식(II)의 화합물과 추가로 반응시키는 단계를 포함하여, 할로겐-함유 용매를 사용하지 않으면서 하기 일반식(I)의 세펨을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, R은 페닐, 4-하이드록시페닐 또는 1,4-사이클로헥사디엔-1-일이며; Y는 산소, 황 또는 메틸렌이고; R1은 수소, 할로겐, 알콕시, 에틸, 일반식의 그룹이며 {여기서, R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (C1-6)지방족, (C3-7)지환족, (C7-10)아르지방족, (C6-12)방향족, 시아노 또는 저급 알콕시카보닐 또는 일반식 CH2Z의 그룹
[여기서, Z는 a) 일반식의 그룹(여기서, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이며; n이 2 내지 5의 정수인 경우, R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 지방족, 아릴, 아르지방족, 알콕시메틸, 포르밀, 아실옥시, 아실옥시메틸, 에스테르화 카복실, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시아노, 하이드록시, 카바모일, N-모노 저급 알킬카바모일, N,N-디저급 알킬카바모일, N-(하이드록시 저급 알킬)카바모일 또는 카바모일 저급 알킬 그룹),
b) 아지도,
c) 아미노 또는 아실아미도,
d) Z가 아지도인 화합물을 아세틸렌계, 에틸렌계 또는 시아노 친쌍극자체(dipolarophile)(예를 들어, 참고로 인용된 US 특허 제4,024,133호에 기술된 것)와 반응시켜 수득한 친핵성 잔기의 유도체,
e) 일반식의 그룹(여기서, R6과 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 시아노, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 저급 알콕시카보닐, 모노-또는 디-아릴 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐, 아릴 저급 알킬 및 C5- 또는 C6사이클로알킬 중에서 선택되며; R8은 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 아릴 저급 알킬이거나 C5- 또는 C6사이클로알킬),
f) 일반식 -S(O)mR9의 그룹(여기서, R9는 지방족, 아르지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹이며, m은 0, 1 또는 2),
g) 일반식 -OR10의 그룹(여기서, R10은 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 저급 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬 저급 알킬; 아릴; 아릴 저급 알킬; 또는 하나 이상의 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 저급 알킬, 니트로, 하이드록시, 아실옥시, 카복시, 카브알콕시, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알콕시설포닐, 아미노 저급 알킬 아미노 또는 아실아미도 그룹에 의해 치환되거나 비-치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릴 저급 알킬),
h) 아세톡시,
ⅰ) 일반식 -OCOR11의 그룹(여기서, R11은 ia) 산소, 황 또는 이미노에 의해 차단될 수 있으며, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록시, 카복시카보닐, 할로겐 또는 이미노에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹; ib) 산소, 황 또는 이미노에 의해 차단될 수 있는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹; ic) 치환되거나 비-치환된 아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬; 또는 id) 환이 치환될 수 있는 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 사이클로알킬알킬),
j) 일반식 -0-COAR12의 그룹(여기서, A는 산소, 황 또는 이미노이며, R12는 수소, 메틸 또는 R11), 또는
k) 일반식 -OCONH(CH2)mQ의 그룹(여기서, Q는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, m은 1 내지 4의 정수)];
R2는 수소, 양이온, 카복시 보호 그룹이거나, R1이 양전하 그룹인 경우에 COOR2는 COO-이고,
R'는 수소 또는 아미노 보호 그룹이다.
R1이 수소, 할로겐, 알콕시, 일반식 -CH = CHR3의 그룹 [여기서, R3은 수소, (C1-6)알킬 또는 (C6-12)방향족 그룹] 또는 일반식 -CH2Z의 그룹 [여기서, Z는 일반식-SR9의 그룹(여기서, R9는 헤테로사이클릭 그룹) 또는 아세톡시]인 것이 바람직하다.
R9의 정의에 있어서, 용어 "헤테로사이클"은 환에 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하며, 3개 이하의 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리할로-(C1-4)알킬, 하이드록시, 옥소, 머캅토, 아미노, 카복실, 카바모일, 디-(C1-4)알킬아미노, 카복시메틸, 카바모일메틸, 설포메틸 및 메톡시카보닐아미노에 의해 치환되거나 비-치환된 단일 또는 융합된 환이다.
헤테로사이클의 예로는 비-치환 및 치환된 이미다졸릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴피리딜, 푸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 트리아지닐이 있다.
적합한 헤테로사이클은 비-치환 및 치환된 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸리 또는 1,2,4-티아디아졸릴이다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일, 6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-2H-1,2,4-트리아진-3-일 및 1,2,3-트리아졸-5-일이다.
특히 바람직하게는, R9는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 및 1,2,3-트리아졸-5-일이다.
본원에서 기술하고 있는 "아릴" 또는 "방향족"은 페닐이 바람직하고, 알킬은 (C1-4)알킬이 바람직하다.
R2의 정의에 있어서, 양이온은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄을 포함한다. 용어 "카복시 보호 그룹"에는 통상의 실릴 보호 그룹(예:트리알킬실릴)이 포함된다.
본 발명에 따른 방법은 각종의 7-α-아미노아실-세팔로스포린(예 : 세파클러, 세팔로글리신, 세파트리진, 세프록사딘, 세프프로질 또는 로라카르베프)의 제조에 유용하다.
N-치환된 비닐 α-아미노산은 이의 염으로서 사용될 수 있다. 염의 예로는 칼륨, 나트륨, 디사이클로헥실암모늄, N-메틸피페리디늄 또는 N-메틸모르폴리늄염을 들 수 있다. 염을 사용하는 것이 바람직하며, 데인 염(Dane salt)을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
세파클러, 세팔로글리신, 세파트리진 또는 세프록사딘의 제조에 적합한 데인염의 예로는, 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-메톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노페닐아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-에톡시카보닐-프로펜-2-일)-α-아미노페닐아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-메톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노-p-하이드록시페닐아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-에톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노-p-하이드록시 페닐아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-메톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노-2-(1,47-사이클로헥사디엔-1-일)아세테이트 등이 있다.
아실화제의 예로는 C4-C9산의 반응성 산 유도체 등이 있다. 적합한 반응성 유도체에는 산 할라이드, 예를 들면 산 클로라이드가 포함된다. 이러한 산은 지방족, 지환족 또는 방향족 산일 수 있다. 상기 산은, 예를 들면, 알칸산(예 : 피발산 또는 2-에틸헥산산)일 수 있다. 필요한 경우, 상기 산은 방향족 환(예를 들면, 벤조산)을 함유할 수 있다. 바람직한 아실화제는 피발로일 클로라이드, 2-에틸-헥사노일 클로라이드 및 벤조일 클로라이드이다. 또한, 아실화제는 클로로포름산 알킬 에스테르(예 : 에틸 클로로포르메이트)일 수 있다.
바람직하게는 이중 결합으로 결합된 아미노 그룹 및 카보닐 그룹이 시스 배위를 갖는 하기 일반식(I')의 혼합 무수물이 바람직하다:
상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, R13은 (C1-3)알킬 그룹, 바람직하게는 메틸이며, R14는 수소 또는 (C1-3)알킬 그룹, 바람직하게는 수소이고, R15는 (C1-4)알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; (C1-4)알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시; 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비-치환된 페닐이며, R16은 지방족, 지환족 또는 방향족 그룹(예 : (C3-8)알킬 그룹), 바람직하게는 페닐 또는 1-에틸펜틸, 특히 3차 부틸이다.
소량의 유리 C4-C9산을 혼합 무수물 제조시 사용할 수도 있다. 이러한 산의 예는 C4-C9산이다. 상기 산은, 예를 들면, 알칸산(예 : 피발산 또는 2-에틸헥산산)일 수 있다. 필요한 경우, 상기 산은 방향족 환(예를 들면, 벤조산)을 함유할 수 있다.
상기 유리산의 측쇄는 아실화제의 측쇄와 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 유리산은 2-에틸헥산산 또는 피발산이다.
단계(i)에서 지적한 바와 같이, 어떠한 할로겐 원자도 함유하지 않는 용매를 사용한다. 용어 "난용성 용매"에는 수중에서 불용성이거나 미량으로 용해되는 용매가 포함된다. 수-불혼화성 또는 수-난용성 용매의 예에는 유전 상수가 낮은 용매(예를 들면, 적합한 케톤, 에스테르 및 방향족 탄화수소)가 포함된다. 예를 들면, 메틸-(C2-4)알킬-케톤 [예 : 메틸 이소부틸 케톤(이후 MIBK라고 함)], 디-(C2-4) 알킬-케톤, (C1-3)알칸산 부틸 에스테르 [예 : n-부틸 아세테이트 (이후, NBA라고 함)], (C1-3)알칸산 프로필 에스테르 [예 : 이소프로필아세테이트] 및 톨루엔이다. 바람직한 용매에는 MIBK, NBA 및 이소프로필아세테이트가 포함된다.
물론, 단계 (i)에 사용되는 용매계는 하나 이상의 용매를 함유할 수 있는데, 단 할로겐-함유 용매는 사용하지 않는다.
혼합 무수물 형성 단계에 사용되는 용매는 하나 이상의 용매를 포함할 수 있는데, 단 용매계 전체가 수-불혼화성이거나 수-난용성이다.
따라서, 필요한 경우, 데인 염과 산 할라이드 또는 기타 아실화제와의 반응을 증진시키거나 활성화시키는 소량의 조용매를 단계(i)에서 사용할 수 있다.
조용매로서, 유기 아미드(예 : 포름아미드 또는 아세트아미드) 또는 이의 N-모노 또는 N,N-디메틸 유도체(예 : 디메틸 포름아미드, 또는 바람직하게는 N-메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘) 또는 테트라메틸우레아를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이소프로판올과 같은 측쇄 알콜이 적합하다.
바람직하게는, 3차 아민 염기와 같은 염기를 혼합 카복실산 무수물 형성용 촉매로서 사용할 수 있다. 바람직한 촉매에는 피리딘, 예를 들면 피콜린(예 : 3-피콜린 또는 4-피콜린) 또는 루티딘이 포함된다.
혼합 카복실산 무수물의 형성은 -50 내지 50℃, 바람직하게는 -40 내지 0℃수행될 수 있다.
일반적으로, 단계 (i)의 생성물은 혼합 카복실산 무수물의 용액 또는 현탁액이며, 이들 혼합 카복실산 무수물은 또한 그대로 사용할 수 있다. 필요한 경우, 상기 무수물은 단계 (i)과 단계 (ii) 사이에서 약 -60 내지 -20℃에서 유지할 수 있다.
단계 (ⅱ)는 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산, 특히 바람직하게는 염 형태인 일반식 (Ⅱ)의 화합물의 아실화 반응이다.
통상적으로, 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산, 특히 일반식 (Ⅱ)의 화합물의 염용액을 혼합 카복실산 무수물 형성시 생성되는 반응 혼합물에 가한다. 또는, N-실릴화 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산, 특히 일반식 (Ⅱ) [여기서, R'는 트리알킬((C1-4)실릴과 같은 실릴 보호 그룹]의 N-실릴화 화합물을 사용할 수 있다.
따라서, 편리하게는, 혼합 카복실산 무수물 형성에 사용하기에 바람직한 것으로 전술한 바 있는 용매를 아실화 단계에 사용할 수도 있다.
바람직하게는, 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산, 특히 일반식 (Ⅱ)의 화합물의 염은 혼합 카복실산 무수물 단계에 사용되는 할로겐 원자를 함유하지 않는 용매계와 혼화성인 유기용매중의 용액 또는 현탁액이다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물의 염을 용해시키거나 현탁시키는 데 사용되는 용매계는, 단계 (i)에서 사용되는 용매와 함께 또는 단독으로, 알칸올 [예 : 에탄올과 같은 (C1-C4)알칸올, 바람직하게는 (C3-4)알칸올 (예 : 부탄올, 특히 이소프로판올)]이 바람직하다.
필요한 경우, 소량의 물을 사용할 수 있다.
필요한 경우, 소량의 (C4-9)알칸산(예 : 2-에틸헥산산)을 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산, 특히 일반식(Ⅱ)의 화합물의 염과 용매와의 혼합물에 가할 수 있다.
바람직한 염에는 2차-또는 3차 아민염(예 : 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔 또는 테트라메틸구아니딘)이 있다.
아실화 단계에 적합한 반응 온도는 약 -60℃ 내지 실온, 바람직하게는 -15℃이하이다.
아실화 단계의 반응 혼합물은 통상의 방법으로 후처리될 수 있다. 보호된 7-α-아미노아실-세펨은 공지된 방법을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 치환된 비닐 그룹은 수성산중에서 가수분해에 의해 분리될 수 있다.
최종 생성물은 통상의 방법으로 pH를 조정함으로써 분리시킬 수 있다. 순도는 예를 들어 98% 이상으로 매우 높다. 분리된 생성물은 미량의 용매 잔류물을 함유할 수 있으나, 할로겐-함유 용매는 함유하지 않는다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은
(i) 할로겐 원자를 함유하지 않으며 수-불혼화성 또는 수-난용성인 용매내에서, N-치환된 비닐 α-아미노산을 적합한 아실화제와 반응시켜 혼합 산 무수물을 제조하는 단계; 및
(ii) 할로겐 원자를 함유하지 않는 용매내에서, 단계 (i)에서 생성된 혼합산 무수물을 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산 또는 이의 유도체의 염과 추가로 반응시키는 단계를 포함하여, 할로겐-함유 용매를 사용하지 않으면서 본 발명에 따른 화합물을 제거하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 출발 물질(예 : 데인 염)의 제조방법에 대해 본원에서는 특정하게 언급하지는 않으며, 이는 공지되어 있거나 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 따른다.
다음 비-제한적 실시예는 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 ℃이며 보정하지 않은 것이다.
실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
NBA = n-부틸 아세테이트
IPA = 이소프로판올
데인염 A = 칼륨 D-N-(1-에톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노 페닐아세테이트
데인염 B = 칼륨 D-N-(1-에톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노-p-하이드록시페닐아세테이트
DBU = 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔
TMG = 테트라메틸구아니딘
TEA = 트리에틸아민
7-ACA = 7-아미노세팔로스포란산
7-ACCA = 3-클로로-7-아미노-3-세펨-4-카복실산
TET-ACA = 3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-7-아미노-3-세펨-4-카복실산
주어진 수율은 출발물질로서 사용한 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산 유도체를 기준으로 한 것이다. 순도는 무수물을 기준으로 하여 HPLC로 측정한다.
하기 실시예에서, 단계 i)에서는 혼합 카복실산 무수물을 형성하고, 단계 ii)에서는 단계 i)에서 수득한 혼합물을 분리없이 사용하여 α-락탐을 아실화하고, 단계 iii)에서는 탈보호를 포함하여 후처리에 의해 생성물을 수득하는 것을 설명한다.
[실시예 1]
[3-[(아세틸옥시)메틸]-7-[(아미노페닐아세틸)아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산(세팔로글리신)]
ⅰ) 4-피콜린 4.5×10-3ml를 NBA 46ml중의 데인염 A 10.014g의 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반시키고, -15℃로 냉각시킨 후, 벤조일 클로라이드 3.8ml를 가한다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 60분간 교반하고, NBA 15ml를 가한 후 -55℃로 냉각시켜, 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.
ii) 7-ACA 7.62g을 IPA 12ml와 NBA 12ml의 혼합물에 가한다 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, TMG 3.69ml를 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반시켜 황색용액을 수득한다. 이 용액을 단계 i)에서 수득한 혼합물에 -55 내지 -50℃에서 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 3시간 동안 -30 내지 -40℃에서 교반한다. HPLC하여 93% 수율의 세팔로글리신을 수득한다.
iii) 생성된 보호된 조-세팔로글리신 혼합물을 빙수 27ml와 농축 HCl 6ml와의 혼합물로 처리하여 후처리하고, 15분 동안 얼음으로 냉각시키면서 교반한다. 수성상을 분리 제거하고, 유기상을 빙수 2ml로 역추출한다. 배합한 수성상을 25℃로 가열하고, pH 값이 4.5/4.7에 도달할 때까지 TEA를 가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 방치하고, 결정을 여과한 후, 빙수 30ml와 80% 아세톤 30ml로 세척하고, 건조시켜 2 수화물 형태의 표제 화합물을 수득한다. 수율 84.2%
[실시예 2]
[7-[(아미노페닐아세틸)아미노]-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸)-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산]
ⅰ) 4-피콜린 4.5×10-3ml를 NBA 25ml와 디메틸포름마이드 28ml중의 데인염 A 10.014g의 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반시키고, -15℃로 냉각시키고, 벤조일 클로라이드 3.8ml를 가한다. 고체를 용해시켜 유체 용액을 수득하고, 이를 -10℃에서 60분간 교반한 후 -55℃로 냉각시켜, 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.
ii) TET-ACA 9.194g을 IPA 10ml와 디메틸포름아미드 5ml와의 혼합물에 가한다. 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, TMG 3.69ml를 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반시켜 담갈색 용액을 수득한다. 이 용액을 단계 i)에서 수득한 혼합물에 -55 내지 -50℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -50 내지 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 -40 내지 -30℃에서 교반한다. HPLC 분석에 의하면, 표제 화합물 형성이 94% 수율로 나타난다.
iii) 빙수 27ml와 농축 염산 5ml와의 혼합물을 가하여 단계 ii)의 혼합물을 후처리하고, 15분 동안 얼음으로 냉각시키면서 교반한다. 이들 상을 분리하고, 산성 수성상을 물 50ml로 희석시키고, pH 4.5가 되도록 트리에틸아민으로 서서히 처리한다.
표제 화합물을 실시예 1에서와 같이 분리하고, 여과하고, 세척한 후 건조시켜 수집한다.
[실시예 3]
[7-[[아미노(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸)-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산(프레세포페라존)]
ⅰ) 4-피콜린 0.096ml를 NBA 25ml와 디메틸아세트아미드 28ml중의 데인염 B 10.47g의 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반시키고, -15℃로 냉각시킨 후, 벤조일클로라이드 3.77ml를 가한다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 60분간 교반한 후, -55℃로 냉각시켜 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.
ii) TET-ACA 9.194g을 IPA 7.5ml와 디메틸아세트아미드 7.5ml와의 혼합물에 가한다. 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, TMG 3.69ml를 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득한다. 이 용액을 단계 i)에서 수득한 혼합물에 -55 내지 -50℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -50 내지 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 -40 내지 -30℃에서 교반한다. HPLC 분석에 의하면, 표제 화합물 형성이 94% 수율로 나타난다.
iii) 상기 혼합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 후처리한다.
[실시예 4]
[7-[(아미노페닐아세틸)아미노]-3-[클로로]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산(세파클러)]
ⅰ) 4-피콜린 2.3×10-3ml를 NBA 23ml중의 데인염 A 5.02g의 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반시키고, -15℃로 냉각시키고, 벤조일클로라이드 1.93ml를 가한다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 60분간 교반시킨 후 -55℃로 냉각시켜, 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.
ii) 7-ACCA 3.287g을 IPA 5.5ml와 NBA 5.5ml와의 혼합물에 가한다. 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, DBU 2.2ml를 가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시켜 담갈색 용액을 수득하고, 이를 단계 i)에서 수득한 혼합물에 -55 내지 -50℃에서 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -55 내지 -50℃에서 15분 동안 교반한 후, 1시간 동안 -30 내지 -40℃에서 교반한다. HPLC하여 87% 수율의 세파클러를 수득한다.
iii) 이렇게 생성된 보호된 조-세파클러 혼합물을 빙수 13.5ml와 농축 염산 2.0ml와의 혼합물로 처리하여 후처리하고, 25분 동안 얼음으로 냉각시키면서 교반한다. 수성상을 분리 제거하고, 유기상을 빙수 1.25ml로 역추출한다. 배합한 수성상을 디메틸포름아미드 30ml와 혼합하고, 생성된 현탁액을 15℃로 냉각시켜 여과하고, 고체를 디메틸포름아미드 8ml로 세척하여 이를 여액에 가한다. 최종 용액을 pH가 6.8이 되도록 진한 수성 암모니아로 서서히 처리한다. 결정성 현탁액을 1시간 동안 20℃에서 교반하여 여과하고, 결정을 아세톤 16ml로 세척한다. 건조시킨 후, 표제 화합물 5.86g을 디메틸포름아미드 용매화물로서 수득한다.
[실시예 5]
[세파클러]
ⅰ) 4-피콜린 2.3×10-3ml를 이소프로필아세테이트 23ml중의 데인염 A 5.02g의 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하여 -15℃로 냉각시키고, 벤조일클로라이드 1.93ml를 가한다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 60분간 교반한 후 -55℃로 냉각시켜, 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.
ii) 7-ACCA 3.287g을 IPA 11ml에 가한다. 생성된 현탁액에 α 1.84ml를 가한다. 15분 동안 교반한 후, 담갈색 용액을 수득하고, 이 용액을 단계 i)에서 수득한 혼합물에 -55 내지 -50℃에서 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -55 내지 -50℃에서 30분에 걸쳐 교반한다. 반응 혼합물을 -55 내지 -50℃에서 30분에 걸쳐 교반한다. 반응 혼합물을 -55 내지 -50℃에서 15분에 걸쳐 교반한 후, 1시간 동안 -30 내지 -40℃에서 교반한다. 혼합물을 HPLC로 분석하여 세파클러를 수율 84%로 수득한다.
iii) 상기 혼합물을 실시예 4의 단계 iii)와 유사한 방법으로 후처리한다.
실시예 5는 하기와 같이 변형시켜 반복한다.
a) 단계 ⅰ)에서 이소프로필아세테이트 대신에 동일량의 이소부틸아세테이트를 사용한다. HPLC에 의한 세파클러의 수율 : 84%

Claims (12)

  1. (i) 메틸-(C2-4)알킬-케톤, 디-(C2-4)알킬-케톤, (C1-3)알칸산 부틸 에스테르, (C1-3)알칸산 프로필 에스테르 및 톨루엔으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매내에서 [이 때, 조용매를 함유할 수도 있고 함유하지 않을 수도 있다], N-치환된 비닐 α-아미노산을 적합한 아실화제와 반응시켜 혼합 카복실산 무수물을 제조하는 단계 ; 및 (ii) 메틸-(C2-4)알킬-케톤, 디-(C2-4)알킬-케톤, (C1-3)알칸산 부틸 에스테르, (C1-3)알칸산 프로필 에스테르 및 톨루엔으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매내에서 [이 때, 조용매를 함유할 수도 있고 함유하지 않을 수도 있다], 단계 (i)에서 생성된 혼합 카복실산 무수물을 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산 또는 이의 유도체와 추가로 반응시키는 단계를 포함하여, 할로겐-함유 용매를 사용하지 않으면서 7-α-아미노아실-세팔로스포린 (단, 7-α-아미노아실-데스아세톡시세팔로스포린은 제외)을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, (i) 메틸-(C2-4)알킬-케톤, 디-(C2-4)알킬-케톤, (C1-3)알칸산 부틸 에스테르, (C1-3)알칸산 프로필 에스테르 및 톨루엔으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매내에서 [이 때, 조용매를 함유할 수도 있고 함유하지 않을 수도 있다], N-치환된 비닐 α-아미노산을 적합한 아실화제와 반응시켜 혼합 카복실산 무수물을 제조하는 단계; 및 (ii) 메틸-(C2-4)알킬-케톤, 디-(C2-4)알킬-케톤, (C1-3)알칸산 부틸 에스테르, (C1-3)알칸산 프로필 에스테르 및 톨루엔으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매내에서 [이 때, 조용매를 함유할 수도 있고 함유하지 않을 수도 있다], 단계 (i)에서 생성된 혼합 카복실산 무수물을 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 추가로 반응시키는 단계를 포함하여, 할로겐-함유 용매를 사용하지 않으면서 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 페닐, 4-하이드록시페닐 또는 1,4-사이클로헥사디엔-1-일이며, Y는 산소, 황 또는 메틸렌이고, R1은 수소, 할로겐, (C1-4)알콕시, 에틸, 일반식의 그룹 [여기서, R3과 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, (C1-6)지방족, (C3-7)지환족, (C7-10)아르지방족, (C6-12)방향족, 시아노 또는 (C1-4) 알콕시카보닐] 또는 일반식 -CH2Z의 그룹
    [여기서, Z는 a) 일반식의 그룹(여기서, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이며, n이 2 내지 5의 정수인 경우, R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-4)알킬, 페닐, 펜(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시메틸, 포르밀, 아실옥시, 아실옥시메틸, 에스테르화 카복실, (C1-4)알콕시, 페닐옥시, 펜(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 페닐티오, 펜(C1-4)알킬티오, 시아노, 하이드록시, 카바모일, N-모노(C1-4)알킬카바모일, N,N-디(C1-4)알킬카바모일, N-(하이드록시(C1-4)알킬)카바모일 또는 카바모일(C1-4)알킬 그룹], b) 아지도, c) 아미노 또는 아실아미도, d) Z가 아지도인 화합물을 아세틸렌계, 에틸렌계 또는 시아노 친쌍극자체와 반응시켜 수득한 친핵성 잔기의 유도체, e) 일반식의 그룹(여기서, R6과 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 시아노, (C1-4) 알킬, 페닐, (C1-4)알콕시카보닐, 모노-또는 디페닐(C1-4)알콕시카보닐, (C1-4)알킬카보닐, 페닐(C1-4)알킬 또는 (C5-6)사이클로알킬로부터 선택되며; R8은 수소, (C1-4)알킬, 페닐, 페닐(C1-4)알킬 또는 (C5-6) 사이클로알킬], f) 일반식 -S(O)mR9의 그룹 [여기서, R9는 (C1-4) 알킬; 펜(C1-4)알킬; 알리사이클릭; 페닐; 또는 환 내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 단일 환 또는 융합 환으로부터 선택되며, 3개 이하의 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 트리할로-(C1-4)알킬, 하이드록시, 옥소, 머캅토, 아미노, 카복실, 카바모일, 디-(C1-4) 알킬아미노, 카복시메틸, 카바모일메틸, 설포메틸 또는 메톡시카보닐아미노로 치환되거나 비-치환된 헤테로사이클릭 그룹이며, m은 0,1 또는 2], g) 일반식 -OR10의 그룹[여기서, R10은 수소; (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; (C2-4)알키닐; 저급 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬 (C1-4)알킬; 페닐, 페닐(C1-4)알킬; 또는 하나 이상의 (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 할로겐, (C1-4)알킬, 니트로, 하이드록시, 아실옥시, 카복시, 카브알콕시, (C1-4)알킬카보닐, (C1-4)알킬설포닐, (C1-4)알콕시설포닐, 아미노(C1-4)알킬 아미노 또는 아실아미도 그룹에 의해 치환되거나 비-치환된 헤테로사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릴(C1-4)알킬이며, 여기서 헤테로사이클릴 그룹은 이미다졸릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴피리딜, 푸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 트리아지닐로부터 선택된다], h) 아세톡시, i) 일반식 -OCOR11의 그룹[여기서, R11은 ia) 산소, 황 또는 이미노에 의해 차단될 수 있으며, 시아노, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 하이드록시, 카복시카보닐, 할로겐 또는 이미노에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹; ib) 산소, 황 또는 이미노에 의해 차단될 수 있는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹; ic) 페닐, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬; 또는 id) 페닐(C1-4)알킬, 헤테로사이클릴-(C1-4)알킬 또는 사이클로알킬(C1-4)알킬)이며; 상기 ic) 및 id)에서의 헤테로사이클릴 그룹은 이미다졸릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴피리딜, 푸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 트리아지닐로부터 선택된다], j) 일반식 -0-COAR12의 그룹(여기서, A는 산소, 황 또는 이미노이며, R12는 수소, 메틸 또는 R11), 또는 k) 일반식 -OCONH(CH2)mQ의 그룹(여기서, Q는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, m은 1 내지 4의 정수)]; R2는 수소, 양이온, 카복시 보호 그룹이거나, R2이 양전하 그룹인 경우에 COOR2는 COO-이고, R'는 수소 또는 아미노 보호 그룹이다.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (ii)가 (C3-4)알칸올 중의 7-아미노-세프-3-엠-4-카복실산염의 용액 또는 현탁액을 혼합 카복실산 무수물과 혼합시킴으로써 수행되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합 무수물이 피리딘의 존재하에 제조되는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 카복실산 무수물이 일반식(I')의 화합물인 방법.
    상기식에서, R은 페닐, 4-하이드록시페닐 또는 1,4-사이클로헥사디엔-1-일이며, R13은 (C1-3)알킬 그룹이고, R14는 수소 또는 (C1-3)알킬 그룹이며, R15는 (C1-4)알킬 그룹, (C1-4)알콕시 그룹 또는 비-치환되거나 (C1-4)알콕시로 치환된 페닐이고, R16은 (C1-4)알킬, 알리사이클릭 또는 페닐 그룹이다.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 무수물이 C4-C9알칸산 또는 벤조산의 반응성 산 유도체인 아실화제로부터 제조되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 아실화제가 피발로일 클로라이드, 2-에틸헥사노일 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드이며, 아실화 반응이 유리 (C4-9)카복실산의 존재 또는 부재하에 수행되는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 무수물이 에스테르 또는 케톤을 포함하는 용매 속에서 제조되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 n-부틸 아세테이트인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 용매가 메틸 이소부틸 케톤인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 용매가 이소프로필아세테이트인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 조용매가 포름아미드, 아세트 아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘, 테트라메틸우레아 및 이소프로판올 중에서 선택되는 방법.
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