JPH05202060A - ベータラクタム製造に関する改良法 - Google Patents
ベータラクタム製造に関する改良法Info
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- JPH05202060A JPH05202060A JP4186615A JP18661592A JPH05202060A JP H05202060 A JPH05202060 A JP H05202060A JP 4186615 A JP4186615 A JP 4186615A JP 18661592 A JP18661592 A JP 18661592A JP H05202060 A JPH05202060 A JP H05202060A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 （ｉ）Ｎ−置換されたビニルアルファアミノ
酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン原子を含まず水非
混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で反応させることにより、混合カルボン酸無水物
を製造し、および（ｉｉ）得られたカルボン酸混合無水
物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸また
はその誘導体とを、ハロゲン原子を含まず、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で更に反応させる段階を含む、
７−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシセファロ
スポリン以外の７−アルファ−アミノアシル−セファロ
スポリンのハロゲン含有溶媒を用いない製造方法。 【目的】 ハロゲン含有溶媒を用いない経済的７−アミ
ノアシル−セファロスポリン製造法を提供すること。
酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン原子を含まず水非
混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で反応させることにより、混合カルボン酸無水物
を製造し、および（ｉｉ）得られたカルボン酸混合無水
物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸また
はその誘導体とを、ハロゲン原子を含まず、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で更に反応させる段階を含む、
７−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシセファロ
スポリン以外の７−アルファ−アミノアシル−セファロ
スポリンのハロゲン含有溶媒を用いない製造方法。 【目的】 ハロゲン含有溶媒を用いない経済的７−アミ
ノアシル−セファロスポリン製造法を提供すること。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は７−アルファ−アミノア
シルデスアセトキシセファロスポリン以外の高純度の７
−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン（以下、
本発明の化合物と称する）の製造法に関するものであ
り、この方法は工業的スケールで施行するのに経済的
で、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒の使用を避
けることにより、環境的にも許容可能である。
シルデスアセトキシセファロスポリン以外の高純度の７
−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン（以下、
本発明の化合物と称する）の製造法に関するものであ
り、この方法は工業的スケールで施行するのに経済的
で、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒の使用を避
けることにより、環境的にも許容可能である。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物について多くの工業的製
法が研究されてきた。このような方法は、例えば高い収
率、経済性と最終産物の容易かつ効率のよい精製と、少
ない反応段階を含む実施しやすさについて、商業スケー
ルに適応する基準に合うことが必要である。商業的に大
規模で実施されている方法は、実際上このような溶媒は
環境に許容可能な方法でリサイクルや廃棄が難しいにも
かかわらず、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒を
使用することが必要であった。
法が研究されてきた。このような方法は、例えば高い収
率、経済性と最終産物の容易かつ効率のよい精製と、少
ない反応段階を含む実施しやすさについて、商業スケー
ルに適応する基準に合うことが必要である。商業的に大
規模で実施されている方法は、実際上このような溶媒は
環境に許容可能な方法でリサイクルや廃棄が難しいにも
かかわらず、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒を
使用することが必要であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】製造された本発明の化
合物もまた必然的に、微量の溶媒を含むが、例えば塩化
メチレンのようなハロゲン含有溶媒の場合、これらは発
癌の可能性があるため、望ましくない。文献には、本発
明の化合物の製造の反応条件、反応剤、溶媒または他の
因子がどのように変化するか、および溶媒化物が収率、
純度などに影響をおよぼすかについて一般的あるいは明
確な教示はない。これはセファロスポリン核が大変不安
定で反応部分が数個存在するという事実によると思われ
る。それゆえこの技術分野は大変経験的なものである。
合物もまた必然的に、微量の溶媒を含むが、例えば塩化
メチレンのようなハロゲン含有溶媒の場合、これらは発
癌の可能性があるため、望ましくない。文献には、本発
明の化合物の製造の反応条件、反応剤、溶媒または他の
因子がどのように変化するか、および溶媒化物が収率、
純度などに影響をおよぼすかについて一般的あるいは明
確な教示はない。これはセファロスポリン核が大変不安
定で反応部分が数個存在するという事実によると思われ
る。それゆえこの技術分野は大変経験的なものである。
【０００４】ＵＳＰ第４０７３９０２号では、アミノ保
護されたα−アミノ−α−（１，４−シクロヘキサジエ
ニル）酢酸の混合無水物と７−アミノ−３−メトキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルの反応および続いて保護基の除去により塩化メチレン
中でセファロキザジンが製造されている。ＵＳＰ第３４
２２１０３号では、低級アルカン酸とＮ−トリチルアミ
ノ酸の混合無水物と７−アミノセファロスポラン酸とを
クロロホルム中で反応させ（収率２９．５％）および続
いて酢酸加水分解によるトリチル基の除去（収率３７．
８％）またはパラジュウム炭素による水素化分解（収率
７．１％）によりセファログリシンが製造されている。
ＵＳＰ第３９２５３７２号では有毒なアセトニトリル中
でのセファクロールの製造が述べられている。セフェム
核は最初にシリル化し、無水クロロギ酸エステルとダン
（Ｄａｎｅ）塩から作った混合無水物の反応を行う。収
率は低く４４％である。
護されたα−アミノ−α−（１，４−シクロヘキサジエ
ニル）酢酸の混合無水物と７−アミノ−３−メトキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルの反応および続いて保護基の除去により塩化メチレン
中でセファロキザジンが製造されている。ＵＳＰ第３４
２２１０３号では、低級アルカン酸とＮ−トリチルアミ
ノ酸の混合無水物と７−アミノセファロスポラン酸とを
クロロホルム中で反応させ（収率２９．５％）および続
いて酢酸加水分解によるトリチル基の除去（収率３７．
８％）またはパラジュウム炭素による水素化分解（収率
７．１％）によりセファログリシンが製造されている。
ＵＳＰ第３９２５３７２号では有毒なアセトニトリル中
でのセファクロールの製造が述べられている。セフェム
核は最初にシリル化し、無水クロロギ酸エステルとダン
（Ｄａｎｅ）塩から作った混合無水物の反応を行う。収
率は低く４４％である。
【０００５】塩化メチレンはその物理的性質、例えば沸
点が低くそれゆえ除去しやすいことにより広く使用され
ている溶媒である。これらの利点にもかかわらず、塩化
メチレンおよび他のハロゲン含有溶媒は数年間酷評され
ている。塩化メチレンが生物学的に分解できないため、
その使用について環境問題が起きた。塩素化炭化水素を
使用する工場について廃棄規制が行われた。種々の薬局
法委員会では調剤で残っている塩化メチレンの減少につ
いて考えている。問題は特に、残留塩化メチレンの限度
が抗生物質の場合（通常値１０００から３０００ｐｐ
ｍ）よりはるかに少ない１００−５００ｐｐｍと提案さ
れて以来、抗生物質において深刻である。
点が低くそれゆえ除去しやすいことにより広く使用され
ている溶媒である。これらの利点にもかかわらず、塩化
メチレンおよび他のハロゲン含有溶媒は数年間酷評され
ている。塩化メチレンが生物学的に分解できないため、
その使用について環境問題が起きた。塩素化炭化水素を
使用する工場について廃棄規制が行われた。種々の薬局
法委員会では調剤で残っている塩化メチレンの減少につ
いて考えている。問題は特に、残留塩化メチレンの限度
が抗生物質の場合（通常値１０００から３０００ｐｐ
ｍ）よりはるかに少ない１００−５００ｐｐｍと提案さ
れて以来、抗生物質において深刻である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】それゆえ本発明の化合物
の、工業的に存在できる代替製造法の発見が明らかに必
要であった。徹底的な試験の後我々は工業的使用に際し
いくつかの重要な実際的および経済的利益のあるこれら
の化合物の新規製造法を発見した。我々はこれが広範囲
の３−置換体を含めた種々のセフェムに適していること
を驚きをもって発見した。これはハロゲン原子を含まな
い溶媒のみを使用し環境的に許容可能で、少なくとも８
０から８５パーセント、いくつかの場合９０パーセント
以上の高い収率で高い精製度の産物を作る。これは例え
ばアセトニトリルやアセトンを溶媒として使用すること
による真空、封印および安全性の問題もまた必要ではな
い。さらに、実施するのに経済的でまた複雑な精製技術
も必要でない。この方法は広範囲の種々の７−アルファ
−アミノアシル−セファロスポリン類の製造にも適応で
きる。
の、工業的に存在できる代替製造法の発見が明らかに必
要であった。徹底的な試験の後我々は工業的使用に際し
いくつかの重要な実際的および経済的利益のあるこれら
の化合物の新規製造法を発見した。我々はこれが広範囲
の３−置換体を含めた種々のセフェムに適していること
を驚きをもって発見した。これはハロゲン原子を含まな
い溶媒のみを使用し環境的に許容可能で、少なくとも８
０から８５パーセント、いくつかの場合９０パーセント
以上の高い収率で高い精製度の産物を作る。これは例え
ばアセトニトリルやアセトンを溶媒として使用すること
による真空、封印および安全性の問題もまた必要ではな
い。さらに、実施するのに経済的でまた複雑な精製技術
も必要でない。この方法は広範囲の種々の７−アルファ
−アミノアシル−セファロスポリン類の製造にも適応で
きる。
【０００７】従って、本発明の他の態様では（ｉ）Ｎ−
置換されたビニルアルファアミノ酸と適当なアシル化試
薬とをハロゲン原子を含まず水非混和性または水難溶性
で、所望により共溶媒を含み得る溶媒中で反応させるこ
とにより、混合カルボン酸無水物を製造し、および（ｉ
ｉ）得られたカルボン酸混合無水物と７−アミノ−セフ
−３−エム−４−カルボン酸またはその誘導体とを、ハ
ロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る溶媒
中で更に反応させる段階を含む、ハロゲン含有溶媒を用
いない製造をもたらす。
置換されたビニルアルファアミノ酸と適当なアシル化試
薬とをハロゲン原子を含まず水非混和性または水難溶性
で、所望により共溶媒を含み得る溶媒中で反応させるこ
とにより、混合カルボン酸無水物を製造し、および（ｉ
ｉ）得られたカルボン酸混合無水物と７−アミノ−セフ
−３−エム−４−カルボン酸またはその誘導体とを、ハ
ロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る溶媒
中で更に反応させる段階を含む、ハロゲン含有溶媒を用
いない製造をもたらす。
【０００８】実際本発明は（ｉ）Ｎ−置換されたビニル
アルファ−アミノ酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン
原子を含まず水非混和性または水難溶性で、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で反応させることにより、混合
カルボン酸無水物を製造し、および（ｉｉ）得られたカ
ルボン酸混合無水物と式ＩＩ
アルファ−アミノ酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン
原子を含まず水非混和性または水難溶性で、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で反応させることにより、混合
カルボン酸無水物を製造し、および（ｉｉ）得られたカ
ルボン酸混合無水物と式ＩＩ
【化６】 ［式中、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は後に定義する意味で、Ｒ’
は水素またはアミノ保護基である］で示される化合物と
をハロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で更に反応させる段階を含む、式Ｉ
は水素またはアミノ保護基である］で示される化合物と
をハロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で更に反応させる段階を含む、式Ｉ
【化７】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素、
（Ｃ1-6）脂肪族、（Ｃ3-7）環状脂肪族、（Ｃ7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基； または式 −ＣＨ2Ｚ （式中Ｚは以下の意味を持つ ａ）式
（Ｃ1-6）脂肪族、（Ｃ3-7）環状脂肪族、（Ｃ7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基； または式 −ＣＨ2Ｚ （式中Ｚは以下の意味を持つ ａ）式
【化８】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素、
（Ｃ1-6）脂肪族、（Ｃ3-7）環状脂肪族、（Ｃ7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基； または式 −ＣＨ2Ｚ （式中Ｚは以下の意味を持つ ａ）式
（Ｃ1-6）脂肪族、（Ｃ3-7）環状脂肪族、（Ｃ7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基； または式 −ＣＨ2Ｚ （式中Ｚは以下の意味を持つ ａ）式
【化９】 （式中、ｎは０または１から５までの整数およびＲ5は
ｎが２から５のとき同一または異なって、脂肪族、アリ
ール、アラリファティック、アルコキシメチル、ホルミ
ル、アシロキシ、アシロキシメチル、エステル化された
カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイルまた
はカルバモイル低級アルキル基）で示される基； ｂ）アジド、 ｃ）アミノまたはアシルアミド； ｄ）Ｚがアジドの化合物とアセチレン、エチレンまたは
シアノジポラロフィルとの化合物から反応により得られ
たヌクレオフィル残基誘導体（例えばＵＳＰ第４０２４
１３３号に述べられているもの。その開示を引用して本
明細書に抱合させる）、 ｅ）式
ｎが２から５のとき同一または異なって、脂肪族、アリ
ール、アラリファティック、アルコキシメチル、ホルミ
ル、アシロキシ、アシロキシメチル、エステル化された
カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイルまた
はカルバモイル低級アルキル基）で示される基； ｂ）アジド、 ｃ）アミノまたはアシルアミド； ｄ）Ｚがアジドの化合物とアセチレン、エチレンまたは
シアノジポラロフィルとの化合物から反応により得られ
たヌクレオフィル残基誘導体（例えばＵＳＰ第４０２４
１３３号に述べられているもの。その開示を引用して本
明細書に抱合させる）、 ｅ）式
【化１０】 （式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、水素、シ
アノ、低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、
低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジアリール低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、ア
リール低級アルキルおよびＣ5またはＣ6シクロアルキル
およびＲ8は水素、低級アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、アリール低級アルキル、およびＣ5または
Ｃ6シクロアルキル）で示される基； ｆ）式 −Ｓ(Ｏ)mＲ9 （式中、Ｒ9は脂肪族、アラリファティック、脂環式、
芳香族または複素環基、およびｍは０、１または２）で
示される基； ｇ）式 −ＯＲ10 （式中、Ｒ10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアル
キル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、
複素環基、または複素環低級アルキル（これらは所望に
より１個またはそれ以上の低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低
級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級
アルコキシスルホニル、アミノ低級アルキルアミノまた
はアシルアミド基で置換されていてもよい）で示される
基； ｈ）アセトキシ； ｉ）−ＯＣＯＲ11、（式中Ｒ11は ｉａ）酸素、硫黄またはイミノにより中断されていても
よくシアノ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、ヒド
ロキシ、カルボキシカルボニル、ハロゲンまたはアミノ
で置換されていてもよい、炭素原子が１から７個の直鎖
または分枝したアルキル基； ｉｂ）酸素、硫黄またはイミノで中断されていてもよい
炭素原子が２から７個の直鎖または分枝したアルケニル
基； ｉｃ）所望により置換されていてもよいアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルキル；または ｉｄ）環置換されていてもよいアリルアルキル、ヘテロ
シクリル−アルキルまたはシクロアルキルアルキルで置
換されている）で示される基； ｊ）式 −Ｏ−ＣＯＡＲ12 （式中、Ａは酸素、硫黄またはイミノおよびＲ12は水
素、メチルまたはＲ11）で示される基； ｋ）式 −ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＱ （式中、Ｑはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素およびｍ
は１から４の整数）およびＲ2は水素、カチオン、カル
ボキシ−保護基またはＣＯＯＲ2はＲ1が陽性基のときＣ
ＯＯ-に対応）で示される基］のハロゲン原子を含まな
い製造方法を提供する。Ｒ1の好ましい態様は水素、ハ
ロゲン、アルコキシ、式 −ＣＨ＝ＣＨＲ3 ［（式中、Ｒ3は水素、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ
6-12）芳香族）で示される基またはＲ1は式 −ＣＨ2Ｚ ［（式中、Ｚは式 −ＳＲ9 （式中Ｒ9は複素環基またはアセトキシ）で示される
基］である。
アノ、低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、
低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジアリール低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、ア
リール低級アルキルおよびＣ5またはＣ6シクロアルキル
およびＲ8は水素、低級アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、アリール低級アルキル、およびＣ5または
Ｃ6シクロアルキル）で示される基； ｆ）式 −Ｓ(Ｏ)mＲ9 （式中、Ｒ9は脂肪族、アラリファティック、脂環式、
芳香族または複素環基、およびｍは０、１または２）で
示される基； ｇ）式 −ＯＲ10 （式中、Ｒ10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアル
キル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、
複素環基、または複素環低級アルキル（これらは所望に
より１個またはそれ以上の低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低
級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級
アルコキシスルホニル、アミノ低級アルキルアミノまた
はアシルアミド基で置換されていてもよい）で示される
基； ｈ）アセトキシ； ｉ）−ＯＣＯＲ11、（式中Ｒ11は ｉａ）酸素、硫黄またはイミノにより中断されていても
よくシアノ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、ヒド
ロキシ、カルボキシカルボニル、ハロゲンまたはアミノ
で置換されていてもよい、炭素原子が１から７個の直鎖
または分枝したアルキル基； ｉｂ）酸素、硫黄またはイミノで中断されていてもよい
炭素原子が２から７個の直鎖または分枝したアルケニル
基； ｉｃ）所望により置換されていてもよいアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルキル；または ｉｄ）環置換されていてもよいアリルアルキル、ヘテロ
シクリル−アルキルまたはシクロアルキルアルキルで置
換されている）で示される基； ｊ）式 −Ｏ−ＣＯＡＲ12 （式中、Ａは酸素、硫黄またはイミノおよびＲ12は水
素、メチルまたはＲ11）で示される基； ｋ）式 −ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＱ （式中、Ｑはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素およびｍ
は１から４の整数）およびＲ2は水素、カチオン、カル
ボキシ−保護基またはＣＯＯＲ2はＲ1が陽性基のときＣ
ＯＯ-に対応）で示される基］のハロゲン原子を含まな
い製造方法を提供する。Ｒ1の好ましい態様は水素、ハ
ロゲン、アルコキシ、式 −ＣＨ＝ＣＨＲ3 ［（式中、Ｒ3は水素、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ
6-12）芳香族）で示される基またはＲ1は式 −ＣＨ2Ｚ ［（式中、Ｚは式 −ＳＲ9 （式中Ｒ9は複素環基またはアセトキシ）で示される
基］である。
【０００９】Ｒ9の定義のうち、”ヘテロサイクル”の
語は環内に酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原
子を４個以下を含み、所望により（Ｃ1-4）アルキル、
（Ｃ1-4）アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−（Ｃ1-4）
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、アミ
ノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ−（Ｃ10-4）アル
キル−アミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノで３
個以下置換されていてもよい１個または縮合した環を含
む。
語は環内に酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原
子を４個以下を含み、所望により（Ｃ1-4）アルキル、
（Ｃ1-4）アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−（Ｃ1-4）
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、アミ
ノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ−（Ｃ10-4）アル
キル−アミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノで３
個以下置換されていてもよい１個または縮合した環を含
む。
【００１０】置換されていないおよび置換されたヘテロ
サイクルの例はイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チア
トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアソリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアジニ
ルである。適当なヘテロサイクル類は置換されていない
および置換された１，２，３−トリアゾリル；１，２，
４−トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリル；チア
ゾリル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−
チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリルを含
む。好ましくは、ヘテロサイクルは１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル、、６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３
−イルおよび１，２，３−トリアゾール−５−イルであ
る。
サイクルの例はイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チア
トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアソリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアジニ
ルである。適当なヘテロサイクル類は置換されていない
および置換された１，２，３−トリアゾリル；１，２，
４−トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリル；チア
ゾリル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−
チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリルを含
む。好ましくは、ヘテロサイクルは１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル、、６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３
−イルおよび１，２，３−トリアゾール−５−イルであ
る。
【００１１】特に好ましいＲ9の態様は１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび１，２，３−トリア
ゾール−５−イルである。本明細書の”アリール”また
は”芳香族”は好ましくはフェニル、およびアルキルは
好ましくは（Ｃ1-4）アルキルである。Ｒ2の定義のうち
カチオンはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウムまたは置換アンモニウムを含む。”カルボキシ保護
基”の語は例えばトリアルキルシリル等の通常のシリル
保護基を含む。本発明の方法は例えばセファクロール、
セファログリシン、セファトリアジン、セフロキサジ
ン、セフプロジルまたはロラカーベフのような広範囲の
７−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン類の製
造に使用できる。
Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび１，２，３−トリア
ゾール−５−イルである。本明細書の”アリール”また
は”芳香族”は好ましくはフェニル、およびアルキルは
好ましくは（Ｃ1-4）アルキルである。Ｒ2の定義のうち
カチオンはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウムまたは置換アンモニウムを含む。”カルボキシ保護
基”の語は例えばトリアルキルシリル等の通常のシリル
保護基を含む。本発明の方法は例えばセファクロール、
セファログリシン、セファトリアジン、セフロキサジ
ン、セフプロジルまたはロラカーベフのような広範囲の
７−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン類の製
造に使用できる。
【００１２】Ｎ−置換ビニルアルファ−アミノ酸の例は
アミノ基が例えば１−メトキシカルボニル−プロペン−
２−イル、１−エトキシカルボニル−プロペン−２−イ
ル、１−アセチル−プロペン−２−イル、１−ベンゾイ
ル−プロペン−２−イル、１−（４−メトキシ−ベンゾ
イル）−プロペン−２−イルまたは１（２，６−ジメト
キシ−ベンゾイル）−プロペン−２−イルのような保護
基をもっているアルファアミノ酸類であるである。Ｎ−
置換ビニルアルファ−アミノ酸はその塩としても使用す
ることができる。塩の例はカリウム、ナトリウム、ジシ
クロヘキシルアンモニウム、Ｎ−メチルピペリジニウム
またはＮ−メチルモルホリニウム塩である。好ましくは
塩類を用い、さらに好ましくはダン（Ｄａｎｅ）塩類を
使用する。セファクロール、セファログリシン、セファ
トリジンまたはセフロキサジン製造に適当なダン塩類の
例はＤ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたはカリ
ウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン−
２−イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたは
カリウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペ
ン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル
酢酸ナトリウムまたはカリウム塩、またはＤ−Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−α−ア
ミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムまたはカ
リウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−２−（１，４−シクロヘキ
サジエン−１−イル）−酢酸ナトリウムまたはカリウム
塩である。
アミノ基が例えば１−メトキシカルボニル−プロペン−
２−イル、１−エトキシカルボニル−プロペン−２−イ
ル、１−アセチル−プロペン−２−イル、１−ベンゾイ
ル−プロペン−２−イル、１−（４−メトキシ−ベンゾ
イル）−プロペン−２−イルまたは１（２，６−ジメト
キシ−ベンゾイル）−プロペン−２−イルのような保護
基をもっているアルファアミノ酸類であるである。Ｎ−
置換ビニルアルファ−アミノ酸はその塩としても使用す
ることができる。塩の例はカリウム、ナトリウム、ジシ
クロヘキシルアンモニウム、Ｎ−メチルピペリジニウム
またはＮ−メチルモルホリニウム塩である。好ましくは
塩類を用い、さらに好ましくはダン（Ｄａｎｅ）塩類を
使用する。セファクロール、セファログリシン、セファ
トリジンまたはセフロキサジン製造に適当なダン塩類の
例はＤ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたはカリ
ウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン−
２−イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたは
カリウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペ
ン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル
酢酸ナトリウムまたはカリウム塩、またはＤ−Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−α−ア
ミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムまたはカ
リウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−２−（１，４−シクロヘキ
サジエン−１−イル）−酢酸ナトリウムまたはカリウム
塩である。
【００１３】アシル化試薬の例はＣ4−Ｃ9酸反応性誘導
体である。適当な反応性誘導体は酸クロライドのような
ハライドを含む。この酸は脂肪族、脂環式、または芳香
族も可能である。この酸は例えばピバル酸または２−エ
チルヘキサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし
望むならこの酸は例えば安息香酸のような芳香環を含む
ことが可能である。好ましいアシル化試薬はピバロイル
クロライド、２−エチル−ヘキサノイルクロライドおよ
びベンゾイルクロライドである。別の例としてアシル化
試薬は例えばエチルクロロホルメートのようなクロロギ
酸アルキルエステルも可能である。混合無水物の式は次
のものが好ましい； Ｒ−ＣＨ(ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ16)−ＮＨ−ＣＲ13＝ＣＲ14−ＣＯＲ15 Ｉ ［式中、Ｒは先に定義した通り、Ｒ13は（Ｃ1-3）アル
キル基、好ましくはメチル、Ｒ14は水素または
（Ｃ1-3）アルキル基、好ましくは水素、Ｒ15は
（Ｃ1-4）アルキル基、好ましくはメチルまたはエチ
ル；（Ｃ1-4）アルコキシ基、好ましくはメトキシまた
はエトキシ；所望によりアルコキシで置換されていても
よいフェニル、Ｒ16は脂肪族、脂環式または芳香族、例
えば（Ｃ3-8）アルキル基、または好ましくはフェニル
または１−エチルペンチル、または特に第３級−ブチル
である］および好ましくは２重結合に結合しているアミ
ノ基およびカルボニル基がシス配位のものである。
体である。適当な反応性誘導体は酸クロライドのような
ハライドを含む。この酸は脂肪族、脂環式、または芳香
族も可能である。この酸は例えばピバル酸または２−エ
チルヘキサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし
望むならこの酸は例えば安息香酸のような芳香環を含む
ことが可能である。好ましいアシル化試薬はピバロイル
クロライド、２−エチル−ヘキサノイルクロライドおよ
びベンゾイルクロライドである。別の例としてアシル化
試薬は例えばエチルクロロホルメートのようなクロロギ
酸アルキルエステルも可能である。混合無水物の式は次
のものが好ましい； Ｒ−ＣＨ(ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ16)−ＮＨ−ＣＲ13＝ＣＲ14−ＣＯＲ15 Ｉ ［式中、Ｒは先に定義した通り、Ｒ13は（Ｃ1-3）アル
キル基、好ましくはメチル、Ｒ14は水素または
（Ｃ1-3）アルキル基、好ましくは水素、Ｒ15は
（Ｃ1-4）アルキル基、好ましくはメチルまたはエチ
ル；（Ｃ1-4）アルコキシ基、好ましくはメトキシまた
はエトキシ；所望によりアルコキシで置換されていても
よいフェニル、Ｒ16は脂肪族、脂環式または芳香族、例
えば（Ｃ3-8）アルキル基、または好ましくはフェニル
または１−エチルペンチル、または特に第３級−ブチル
である］および好ましくは２重結合に結合しているアミ
ノ基およびカルボニル基がシス配位のものである。
【００１４】少量の遊離Ｃ4−Ｃ9酸はまた混合無水物中
に存在することも可能である。この酸は例えばＣ4−Ｃ9
酸である。この酸は例えばピバル酸または２−エチルヘ
キサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし望むな
らこの酸は例えば安息香酸のような芳香環も含むことが
可能である。遊離酸の側鎖はアシル化試薬のそれと同一
または異なることができる。好ましい遊離酸は２−エチ
ルヘキサン酸またはピバル酸である。
に存在することも可能である。この酸は例えばＣ4−Ｃ9
酸である。この酸は例えばピバル酸または２−エチルヘ
キサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし望むな
らこの酸は例えば安息香酸のような芳香環も含むことが
可能である。遊離酸の側鎖はアシル化試薬のそれと同一
または異なることができる。好ましい遊離酸は２−エチ
ルヘキサン酸またはピバル酸である。
【００１５】上記に述べてあるように段階ｉ）ではハロ
ゲン原子を含んでいない溶媒を使用する。”難溶性（ｓ
ｐａｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）”の語は水に溶け
ないかまたは僅かに溶ける溶媒を含む。このような水非
混和性または難溶性溶媒の例は例えば適当なケトン類、
エステル類および芳香族炭化水素類のような低い誘電率
の溶媒を含む。例としては、メチルイソブチルケトン
（以後ＭＩＢＫとする）のようなメチル−（Ｃ2-4）ア
ルキル−ケトン類、ジ−（Ｃ2-4）アルキル−ケトン
類、酢酸ｎ−ブチルエステル（以後ＮＢＡとする）のよ
うな（Ｃ1-3）アルカン酸ブチルエステル類、酢酸イソ
プロピルエステルのような（Ｃ1-3）アルカン酸プロピ
ルエステル類およびトルエンを含む。好ましい溶媒にＭ
ＩＢＫ、ＮＭＢおよびイソプロピル酢酸を含む。
ゲン原子を含んでいない溶媒を使用する。”難溶性（ｓ
ｐａｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）”の語は水に溶け
ないかまたは僅かに溶ける溶媒を含む。このような水非
混和性または難溶性溶媒の例は例えば適当なケトン類、
エステル類および芳香族炭化水素類のような低い誘電率
の溶媒を含む。例としては、メチルイソブチルケトン
（以後ＭＩＢＫとする）のようなメチル−（Ｃ2-4）ア
ルキル−ケトン類、ジ−（Ｃ2-4）アルキル−ケトン
類、酢酸ｎ−ブチルエステル（以後ＮＢＡとする）のよ
うな（Ｃ1-3）アルカン酸ブチルエステル類、酢酸イソ
プロピルエステルのような（Ｃ1-3）アルカン酸プロピ
ルエステル類およびトルエンを含む。好ましい溶媒にＭ
ＩＢＫ、ＮＭＢおよびイソプロピル酢酸を含む。
【００１６】勿論ｉ）段階で使用する溶媒系はハロゲン
含有溶媒を使用しない限り、１個以上の溶媒を含むこと
が可能である。混合無水物形成段階で使用する溶媒は、
全体としての系が水非混和性または難溶性である限り、
１つまたはそれ以上の溶媒を含むことが可能である。そ
れゆえもし望むなら少量のダン塩と酸ハライドまたは他
のアシル化試薬との反応を改良しまたは活性化する共溶
媒はｉ）段階で存在可能である。ホルムアミドまたはア
セトアミド、または例えばジメチルホルムアミドまたは
好ましくはＮ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなそれらのＮ−モノまたはＮ，Ｎ−
ジメチル誘導体、またはＮ−メチルピロリジンまたはテ
トラメチル尿素が好ましい。イソプロパノールのような
分枝したアルコールもまた適当である。例えば第３級ア
ミン塩基のような塩基がカルボン酸混合無水物形成の触
媒として存在するのが好ましい。好ましい触媒として
は、ピリジン類、例えばピコリン例えば３−または４−
ピコリン、またはルチジンが含まれる。
含有溶媒を使用しない限り、１個以上の溶媒を含むこと
が可能である。混合無水物形成段階で使用する溶媒は、
全体としての系が水非混和性または難溶性である限り、
１つまたはそれ以上の溶媒を含むことが可能である。そ
れゆえもし望むなら少量のダン塩と酸ハライドまたは他
のアシル化試薬との反応を改良しまたは活性化する共溶
媒はｉ）段階で存在可能である。ホルムアミドまたはア
セトアミド、または例えばジメチルホルムアミドまたは
好ましくはＮ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなそれらのＮ−モノまたはＮ，Ｎ−
ジメチル誘導体、またはＮ−メチルピロリジンまたはテ
トラメチル尿素が好ましい。イソプロパノールのような
分枝したアルコールもまた適当である。例えば第３級ア
ミン塩基のような塩基がカルボン酸混合無水物形成の触
媒として存在するのが好ましい。好ましい触媒として
は、ピリジン類、例えばピコリン例えば３−または４−
ピコリン、またはルチジンが含まれる。
【００１７】カルボン酸混合無水物形成は例えば−５０
から５０℃の温度、好ましくは−４０から０℃で実施さ
れる。段階ｉ）の生成物は一般的にそのまま後に使用で
きるようなカルボン酸混合無水物の溶液または懸濁液で
ある。もし望むならこの無水物は段階ｉ）とｉｉ）の間
約−６０゜から２０℃で保持することが可能である。
から５０℃の温度、好ましくは−４０から０℃で実施さ
れる。段階ｉ）の生成物は一般的にそのまま後に使用で
きるようなカルボン酸混合無水物の溶液または懸濁液で
ある。もし望むならこの無水物は段階ｉ）とｉｉ）の間
約−６０゜から２０℃で保持することが可能である。
【００１８】段階ｉｉ）は７−アミノ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸特に好ましくは塩の形の式ＩＩの化合
物のアシル化反応である。７−アミノ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸、特に式ＩＩの化合物の塩の溶液をカ
ルボン酸混合無水物形成で得られる反応混合物に添加す
るのが便利である。別法として、Ｎ−シリル化７−アミ
ノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸、特にＮ−シリル
化された式ＩＩの化合物（Ｒ’は例えばトリアルキル
（Ｃ1-4）シリルのようなシリル保護基）を使用するこ
とができる。それゆえカルボン酸混合無水物作成で好ん
で使用した上記溶媒はまたアシル化段階でも便利に存在
する。
−４−カルボン酸特に好ましくは塩の形の式ＩＩの化合
物のアシル化反応である。７−アミノ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸、特に式ＩＩの化合物の塩の溶液をカ
ルボン酸混合無水物形成で得られる反応混合物に添加す
るのが便利である。別法として、Ｎ−シリル化７−アミ
ノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸、特にＮ−シリル
化された式ＩＩの化合物（Ｒ’は例えばトリアルキル
（Ｃ1-4）シリルのようなシリル保護基）を使用するこ
とができる。それゆえカルボン酸混合無水物作成で好ん
で使用した上記溶媒はまたアシル化段階でも便利に存在
する。
【００１９】好ましくは７−アミノ−セフ−３−エム−
４−カルボン酸、特に式ＩＩの化合物の塩は、カルボン
酸混合無水物の段階で使用しハロゲン原子を含まない溶
媒と混和できる有機溶媒中の溶液または懸濁液中に存在
するのが好ましい。式ＩＩの化合物を溶解しまたは懸濁
するのに使用する溶媒系は、例えば（Ｃ1-C4）アルカノ
ール、例えばエタノール、および好ましくは（Ｃ3−
Ｃ4）アルカノール例えばブタノールまたは特にイソプ
ロパノールのようなアルカノールが好ましく、所望によ
り段階ｉ）の溶媒と組み合わせることができる。もし望
むなら少量の水の存在も可能である。もし望むなら少量
の、例えば２−エチルヘキサン酸のような（Ｃ4-9）ア
ルカン酸は７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、特に式ＩＩの化合物の塩、および溶媒の混合物に添
加することができる。
４−カルボン酸、特に式ＩＩの化合物の塩は、カルボン
酸混合無水物の段階で使用しハロゲン原子を含まない溶
媒と混和できる有機溶媒中の溶液または懸濁液中に存在
するのが好ましい。式ＩＩの化合物を溶解しまたは懸濁
するのに使用する溶媒系は、例えば（Ｃ1-C4）アルカノ
ール、例えばエタノール、および好ましくは（Ｃ3−
Ｃ4）アルカノール例えばブタノールまたは特にイソプ
ロパノールのようなアルカノールが好ましく、所望によ
り段階ｉ）の溶媒と組み合わせることができる。もし望
むなら少量の水の存在も可能である。もし望むなら少量
の、例えば２−エチルヘキサン酸のような（Ｃ4-9）ア
ルカン酸は７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、特に式ＩＩの化合物の塩、および溶媒の混合物に添
加することができる。
【００２０】好ましい塩は例えば１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンまたはテトラメチ
ルグアニジンのような第２級または第３級アミン塩を含
む。アシル化に適当な反応温度は、約−６０℃から室温
まで可能であるが、好ましくは−１５℃またはそれ以下
である。アシル化の反応混合物は通常の方法で後処理さ
れる。保護された７−アルファ−アミノアシル−セフェ
ムの脱保護は既知の方法で行うことが可能である。置換
されたビニル基は水性酸による加水分解により除去する
ことができる。
ロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンまたはテトラメチ
ルグアニジンのような第２級または第３級アミン塩を含
む。アシル化に適当な反応温度は、約−６０℃から室温
まで可能であるが、好ましくは−１５℃またはそれ以下
である。アシル化の反応混合物は通常の方法で後処理さ
れる。保護された７−アルファ−アミノアシル−セフェ
ムの脱保護は既知の方法で行うことが可能である。置換
されたビニル基は水性酸による加水分解により除去する
ことができる。
【００２１】最終産物の単離は、ｐＨを合わせるという
通常の方法で行うことが可能である。純度は、例えば９
８％以上と大変高い。この単離された産物は痕跡量の溶
媒残留物を含むが、ハロゲン含有溶媒は存在しない。本
発明の好ましい具体例は、（ｉ）ハロゲン原子を含まず
水非混和性または水難溶性溶媒中で適当なアシル化試薬
とＮ−置換されたビニルアルファアミノ酸とを反応させ
てカルボン酸混合無水物を製造し、（ｉｉ）ハロゲン原
子を含まない溶媒中で反応生成物のカルボン酸混合無水
物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸また
はその誘導体とを更に反応させる段階を含むこの発明の
化合物のハロゲン含有溶媒を用いない製造法を提供する
ことである。
通常の方法で行うことが可能である。純度は、例えば９
８％以上と大変高い。この単離された産物は痕跡量の溶
媒残留物を含むが、ハロゲン含有溶媒は存在しない。本
発明の好ましい具体例は、（ｉ）ハロゲン原子を含まず
水非混和性または水難溶性溶媒中で適当なアシル化試薬
とＮ−置換されたビニルアルファアミノ酸とを反応させ
てカルボン酸混合無水物を製造し、（ｉｉ）ハロゲン原
子を含まない溶媒中で反応生成物のカルボン酸混合無水
物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸また
はその誘導体とを更に反応させる段階を含むこの発明の
化合物のハロゲン含有溶媒を用いない製造法を提供する
ことである。
【００２２】例えばダン塩のような本発明に使用される
出発物質の製造法を本明細書中に具体的に述べていない
場合、既知のまたは既知の方法に類似した方法で製造が
可能である。以下の実施例は本発明の範囲を限定するも
のでない。すべての温度は摂氏であり、未補正である。
出発物質の製造法を本明細書中に具体的に述べていない
場合、既知のまたは既知の方法に類似した方法で製造が
可能である。以下の実施例は本発明の範囲を限定するも
のでない。すべての温度は摂氏であり、未補正である。
【００２３】使用されている略語の説明： ＮＢＡ＝酢酸ｎ−ブチル ＩＰＡ＝イソプロパノール ダン塩Ａ＝Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸カリウム塩 ダン塩Ｂ＝Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルカ
リウム酢酸 ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
カ−７−エン ＴＭＧ＝テトラメチルグアニジン ＴＥＡ＝トリエチルアミン ７−ＡＣＡ＝７−アミノセファロスポラン酸 ７−ＡＣＣＡ＝３−クロロ−７−アミノ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ＴＥＴ−ＡＣＡ＝３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル］−７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸
−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸カリウム塩 ダン塩Ｂ＝Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルカ
リウム酢酸 ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
カ−７−エン ＴＭＧ＝テトラメチルグアニジン ＴＥＡ＝トリエチルアミン ７−ＡＣＡ＝７−アミノセファロスポラン酸 ７−ＡＣＣＡ＝３−クロロ−７−アミノ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ＴＥＴ−ＡＣＡ＝３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル］−７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸
【００２４】収率は出発物質として使用した７−アミノ
−セフ−３−エム−４−カルボン酸誘導体を基にしてい
る。純度は無水物としてＨＰＬＣで測定した。実施例
中、段階ｉ）は混合無水物の形成、段階ｉｉ）は段階
ｉ）で得られた混合物を精製せず使用したベータ−ラク
タムのアシル化、および段階ｉｉｉ）は脱保護を含む産
物を得るための処理を説明する。
−セフ−３−エム−４−カルボン酸誘導体を基にしてい
る。純度は無水物としてＨＰＬＣで測定した。実施例
中、段階ｉ）は混合無水物の形成、段階ｉｉ）は段階
ｉ）で得られた混合物を精製せず使用したベータ−ラク
タムのアシル化、および段階ｉｉｉ）は脱保護を含む産
物を得るための処理を説明する。
【００２５】実施例１ ３−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−７−［（アミノフェニルアセチル）アミノ］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸（セファログリシ
ン） ｉ） ４．６×１０-3ｍｌの４−ピコリンを、ダン塩Ａ
１０．０１４ｇを含む４６ｍｌＮＢＡの懸濁液に添加す
る。得られた混合物を５分室温でかきまぜ、−１５℃に
冷却する；３．８ｍｌのベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液を−１０℃で６０分かきまぜ、１５
ｍｌＮＢＡを添加しそれから−５５℃に冷却してカルボ
ン酸混合無水物を含む混合物を得る。 ｉｉ） ７．６２ｇ７−ＡＣＡを１２ｍｌＩＰＡおよび
１２ｍｌＮＢＡの混合物に添加する。得られた懸濁液を
１０℃に冷却し、３．６９ｍｌＴＭＧを添加する。混合
物を１５分間かきまぜると黄色い液体になる。この溶液
をｉ）で得られた混合物に、−５５°から−５０℃の温
度で２０分かけて滴下してさらに１５分同じ温度で、そ
れから３時間−３０°から−４０℃でかきまぜる。ＨＰ
ＬＣでは収率９３％である。 ｉｉｉ） 得られた粗製保護セファロスポリン混合物は
２７ｍｌ氷水、および濃縮ＨＣｌ６ｍｌを入れて処理
し、１５分間氷で冷却しながらかきまぜることにより後
処理する。水相は除き、有機相は２ｍｌ氷水により逆抽
出する。混合水相は２５℃に暖めＴＥＡをｐＨ４．５／
４．７に到達するまで添加する。標題物質が、混合物を
３０分間おくことにより２水和物として得られ、結晶を
濾過し、それから３０ｍｌ氷水と３０ｍｌ８０％アセト
ンで洗浄し、続いて乾燥する。収率８４．２％。
ル］−７−［（アミノフェニルアセチル）アミノ］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸（セファログリシ
ン） ｉ） ４．６×１０-3ｍｌの４−ピコリンを、ダン塩Ａ
１０．０１４ｇを含む４６ｍｌＮＢＡの懸濁液に添加す
る。得られた混合物を５分室温でかきまぜ、−１５℃に
冷却する；３．８ｍｌのベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液を−１０℃で６０分かきまぜ、１５
ｍｌＮＢＡを添加しそれから−５５℃に冷却してカルボ
ン酸混合無水物を含む混合物を得る。 ｉｉ） ７．６２ｇ７−ＡＣＡを１２ｍｌＩＰＡおよび
１２ｍｌＮＢＡの混合物に添加する。得られた懸濁液を
１０℃に冷却し、３．６９ｍｌＴＭＧを添加する。混合
物を１５分間かきまぜると黄色い液体になる。この溶液
をｉ）で得られた混合物に、−５５°から−５０℃の温
度で２０分かけて滴下してさらに１５分同じ温度で、そ
れから３時間−３０°から−４０℃でかきまぜる。ＨＰ
ＬＣでは収率９３％である。 ｉｉｉ） 得られた粗製保護セファロスポリン混合物は
２７ｍｌ氷水、および濃縮ＨＣｌ６ｍｌを入れて処理
し、１５分間氷で冷却しながらかきまぜることにより後
処理する。水相は除き、有機相は２ｍｌ氷水により逆抽
出する。混合水相は２５℃に暖めＴＥＡをｐＨ４．５／
４．７に到達するまで添加する。標題物質が、混合物を
３０分間おくことにより２水和物として得られ、結晶を
濾過し、それから３０ｍｌ氷水と３０ｍｌ８０％アセト
ンで洗浄し、続いて乾燥する。収率８４．２％。
【００２６】実施例２ ７−［（アミノフェニルアセチ
ル）アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール）−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ｉ） ４．６×１０-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａ１
０．０１４ｇを含む２５ｍｌＮＢＡおよび２８ｍｌジメ
チルホルムアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を
室温で５分間かきまぜ、−１５℃に冷却し、３．８ｍｌ
ベンゾイルクロライドを添加する。個体は溶解して流動
性溶液になりこれを−１０℃で６０分かきまぜそれから
−５５℃に冷却するとカルボン酸混合無水物を含む混合
物を得る。 ｉｉ） ９．１９４ｇのＴＥＴ−ＡＣＡを１０ｍｌＩＰ
Ａおよび５ｍｌジメチルホルムアミドの混合物に添加す
る。混合物を１５分間かきまぜると薄茶色になる。溶液
を段階ｉ）で得られた混合物に−５５°から−５０℃の
温度で３０分かけて滴下し、この反応混合物を−５０か
ら−４０℃の温度で１時間、−４０℃から−３０℃で２
時間かきまぜる。ＨＰＬＣは標題物質の収率が９４％で
あることを示している。 ｉｉｉ） 段階ｉｉ）の混合物を、冷却しながら２７ｍ
ｌ氷水と濃縮ＨＣｌ５ｍｌを添加し１５分間かきまぜる
ことにより後処理を行う。相を分離し、酸性の水相は５
０ｍｌの水で希釈しトリエチルアミンでゆっくり処理し
てｐＨを４．５にする。分離した標題物質を実施例１と
同様濾過し洗浄し続いて乾燥することにより収集する。
ル）アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール）−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ｉ） ４．６×１０-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａ１
０．０１４ｇを含む２５ｍｌＮＢＡおよび２８ｍｌジメ
チルホルムアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を
室温で５分間かきまぜ、−１５℃に冷却し、３．８ｍｌ
ベンゾイルクロライドを添加する。個体は溶解して流動
性溶液になりこれを−１０℃で６０分かきまぜそれから
−５５℃に冷却するとカルボン酸混合無水物を含む混合
物を得る。 ｉｉ） ９．１９４ｇのＴＥＴ−ＡＣＡを１０ｍｌＩＰ
Ａおよび５ｍｌジメチルホルムアミドの混合物に添加す
る。混合物を１５分間かきまぜると薄茶色になる。溶液
を段階ｉ）で得られた混合物に−５５°から−５０℃の
温度で３０分かけて滴下し、この反応混合物を−５０か
ら−４０℃の温度で１時間、−４０℃から−３０℃で２
時間かきまぜる。ＨＰＬＣは標題物質の収率が９４％で
あることを示している。 ｉｉｉ） 段階ｉｉ）の混合物を、冷却しながら２７ｍ
ｌ氷水と濃縮ＨＣｌ５ｍｌを添加し１５分間かきまぜる
ことにより後処理を行う。相を分離し、酸性の水相は５
０ｍｌの水で希釈しトリエチルアミンでゆっくり処理し
てｐＨを４．５にする。分離した標題物質を実施例１と
同様濾過し洗浄し続いて乾燥することにより収集する。
【００２７】実施例３ ７−［［アミノ（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル］アミノ］−３−［［（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール）−５−イル）−チオ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（プレセフ
ォペラゾン） ｉ） ０．０９６ｍｌの４−ピコリンを１０．４７ｇダ
ン塩を含む２５ｍｌＮＢＡおよび２８ｍｌジメチルアセ
トアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を５分間室
温でかきまぜ−１５℃に冷却する；３．７７ｍｌベンゾ
イルクロライドを添加する。得られた懸濁液を−１０℃
で６０分かきまぜそれから−５５℃に冷却してカルボン
酸混合無水物を得る。 ｉｉ） ９．１９４ｇのＴＥＴ−ＡＣＡを７．５ｍｌＩ
ＰＡおよび７．５ｍｌジメチルアセトアミドの混合物に
添加する。得られた懸濁液を１０℃に冷却し３．６９ｇ
ＴＭＧを添加する。混合物を１５分間かきまぜると薄茶
色の溶液になる。この溶液に段階ｉ）で得られた混合物
を−５５℃から−５０℃の温度で３０分かけて滴下し−
５０°から−４０℃の温度で１時間、−４０℃から−３
０℃で２時間かきまぜる。ＨＰＬＣは標題物質の収率が
８７％であることを示している。 ｉｉｉ）混合物は実施例３と類似の方法で後処理され
る。
シフェニル）アセチル］アミノ］−３−［［（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール）−５−イル）−チオ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（プレセフ
ォペラゾン） ｉ） ０．０９６ｍｌの４−ピコリンを１０．４７ｇダ
ン塩を含む２５ｍｌＮＢＡおよび２８ｍｌジメチルアセ
トアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を５分間室
温でかきまぜ−１５℃に冷却する；３．７７ｍｌベンゾ
イルクロライドを添加する。得られた懸濁液を−１０℃
で６０分かきまぜそれから−５５℃に冷却してカルボン
酸混合無水物を得る。 ｉｉ） ９．１９４ｇのＴＥＴ−ＡＣＡを７．５ｍｌＩ
ＰＡおよび７．５ｍｌジメチルアセトアミドの混合物に
添加する。得られた懸濁液を１０℃に冷却し３．６９ｇ
ＴＭＧを添加する。混合物を１５分間かきまぜると薄茶
色の溶液になる。この溶液に段階ｉ）で得られた混合物
を−５５℃から−５０℃の温度で３０分かけて滴下し−
５０°から−４０℃の温度で１時間、−４０℃から−３
０℃で２時間かきまぜる。ＨＰＬＣは標題物質の収率が
８７％であることを示している。 ｉｉｉ）混合物は実施例３と類似の方法で後処理され
る。
【００２８】実施例４ ７−［（アミノフェニルアセチ
ル）アミノ］−３−［クロロ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸（セファクロール） ｉ）２．３×１０-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａを
５．０２ｇ含む２３ｍｌＮＢＡに添加する。得られた混
合物を５分間室温でかきまぜ、−１５℃に冷却し、１．
９３ｍｌベンゾイルクロリドを添加する。得られた懸濁
液を−１０℃で６０分間かきまぜそれから−５５℃に冷
却してカルボン酸混合無水物を得る。 ｉｉ）３．２８７ｇの７ーＡＣＣＡを５．５ｍｌＩＰＡ
および５．５ｍｌＮＢＡ混合物に添加する。得られた懸
濁液を１０℃に冷却し２．２ｍｌＤＢＵを添加する。得
られた混合物を１５分間かきまぜると薄茶色の溶液にな
り、それに段階ｉ）で得られた混合物を−５５℃から−
５０℃の温度で３０分かけて滴下する。得られた混合物
を−５５℃から−５０℃で１５分間それから−３０℃か
ら−４０℃で１時間かきまぜる。ＨＰＬＣではセファク
ロールの収率は８７％である。 ｉｉｉ） 得られた粗保護セファクロール混合物を、氷
で冷却しながら１３．５ｍｌ氷水および２．０ｍｌ濃縮
ＨＣｌで処理し、２５分間かきまぜることにより後処理
する。水相は除去し、有機相を１．２５ｍｌ氷水で逆抽
出する。結合した水相を３０ｍｌジメチルホルムアミド
と混合し、得られた懸濁液を１５℃に冷却し、濾過し、
固体を、濾過に用いた８ｍｌジメチルホルムアミドで洗
浄する。最終溶液をゆっくり濃アンモニア溶液で処理し
てｐＨを６．８にする。結晶化懸濁液を２０℃で１時間
かきまぜ濾過し結晶を１６ｍｌアセトンで洗浄する。乾
燥後、５．８６ｇの標題物質がジメチルホルムアミド溶
媒和物として得られる。
ル）アミノ］−３−［クロロ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸（セファクロール） ｉ）２．３×１０-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａを
５．０２ｇ含む２３ｍｌＮＢＡに添加する。得られた混
合物を５分間室温でかきまぜ、−１５℃に冷却し、１．
９３ｍｌベンゾイルクロリドを添加する。得られた懸濁
液を−１０℃で６０分間かきまぜそれから−５５℃に冷
却してカルボン酸混合無水物を得る。 ｉｉ）３．２８７ｇの７ーＡＣＣＡを５．５ｍｌＩＰＡ
および５．５ｍｌＮＢＡ混合物に添加する。得られた懸
濁液を１０℃に冷却し２．２ｍｌＤＢＵを添加する。得
られた混合物を１５分間かきまぜると薄茶色の溶液にな
り、それに段階ｉ）で得られた混合物を−５５℃から−
５０℃の温度で３０分かけて滴下する。得られた混合物
を−５５℃から−５０℃で１５分間それから−３０℃か
ら−４０℃で１時間かきまぜる。ＨＰＬＣではセファク
ロールの収率は８７％である。 ｉｉｉ） 得られた粗保護セファクロール混合物を、氷
で冷却しながら１３．５ｍｌ氷水および２．０ｍｌ濃縮
ＨＣｌで処理し、２５分間かきまぜることにより後処理
する。水相は除去し、有機相を１．２５ｍｌ氷水で逆抽
出する。結合した水相を３０ｍｌジメチルホルムアミド
と混合し、得られた懸濁液を１５℃に冷却し、濾過し、
固体を、濾過に用いた８ｍｌジメチルホルムアミドで洗
浄する。最終溶液をゆっくり濃アンモニア溶液で処理し
てｐＨを６．８にする。結晶化懸濁液を２０℃で１時間
かきまぜ濾過し結晶を１６ｍｌアセトンで洗浄する。乾
燥後、５．８６ｇの標題物質がジメチルホルムアミド溶
媒和物として得られる。
【００２９】実施例５ セファクロール ｉ） ２．３×１０-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａ
５．０２ｇを含む２３ｍｌ酢酸イソプロピル懸濁液に添
加する。得られた混合物を５分間室温でかきませ−１５
℃に冷却し１．９３ｍｌベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液は−１０℃で６０分かきまぜそれか
ら−５５℃に冷却してカルボン酸混合無水物を得る。 ｉｉ） ３．２８７ｇ７−ＡＣＣＡを１１ｍｌＩＰＡに
添加する。得られた懸濁液に１．８４ｍｌのＴＭＧを添
加する。１５分間かきまぜた後薄茶色の溶液が得られ
る。この溶液に段階ｉ）で得られた混合物を−５５℃か
ら−５０℃の温度で３０分かけて滴下する。この反応混
合物を−５５℃から−５０℃の温度で３０分かきまぜ
る。この反応混合物を−５５℃から−５０℃の温度で１
５分それから−３０℃から−４０℃の温度で１時間かき
まぜる。混合物のＨＰＬＣ分析ではセファクロールの収
率は８４％である。 ｉｉｉ） 混合物を実施例４段階ｉｉｉ）と類似の方法
で後処理する。 実施例５は以下のように変化して繰り返す： ａ） 段階ｉ）において酢酸イソプロピルの代わりに同
量の酢酸イソブチルが使用される。ＨＰＬＣでのセファ
クロールの収率：８４％。
５．０２ｇを含む２３ｍｌ酢酸イソプロピル懸濁液に添
加する。得られた混合物を５分間室温でかきませ−１５
℃に冷却し１．９３ｍｌベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液は−１０℃で６０分かきまぜそれか
ら−５５℃に冷却してカルボン酸混合無水物を得る。 ｉｉ） ３．２８７ｇ７−ＡＣＣＡを１１ｍｌＩＰＡに
添加する。得られた懸濁液に１．８４ｍｌのＴＭＧを添
加する。１５分間かきまぜた後薄茶色の溶液が得られ
る。この溶液に段階ｉ）で得られた混合物を−５５℃か
ら−５０℃の温度で３０分かけて滴下する。この反応混
合物を−５５℃から−５０℃の温度で３０分かきまぜ
る。この反応混合物を−５５℃から−５０℃の温度で１
５分それから−３０℃から−４０℃の温度で１時間かき
まぜる。混合物のＨＰＬＣ分析ではセファクロールの収
率は８４％である。 ｉｉｉ） 混合物を実施例４段階ｉｉｉ）と類似の方法
で後処理する。 実施例５は以下のように変化して繰り返す： ａ） 段階ｉ）において酢酸イソプロピルの代わりに同
量の酢酸イソブチルが使用される。ＨＰＬＣでのセファ
クロールの収率：８４％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/04 9284−4Ｃ 501/20 １０４ 9284−4Ｃ 501/22 １０７ 9284−4Ｃ 501/32 １０４ 9284−4Ｃ 501/36 １０７ 9284−4Ｃ 501/44 9284−4Ｃ 501/54 9284−4Ｃ 501/59 9284−4Ｃ (72)発明者 ヨハネス・ルーデシェール オーストリア、アー−6250ブライテンバッ ハ、ブライテンバッハ109番
Claims (12)
- 【請求項１】 （ｉ）Ｎ−置換されたビニルアルファア
ミノ酸と適当なアシル化試薬とを、ハロゲン原子を含ま
ず水非混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を含
み得る溶媒中で反応させることにより、混合カルボン酸
無水物を製造し、および（ｉｉ）得られたカルボン酸混
合無水物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン
酸またはその誘導体とを、ハロゲン原子を含まず、所望
により共溶媒を含み得る溶媒中で更に反応させる段階を
含む、７−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシセ
ファロスポリン以外の７−アルファ−アミノアシル−セ
ファロスポリンのハロゲン含有溶媒を用いない製造方
法。 - 【請求項２】 （ｉ）Ｎ−置換されたビニルアルファ−
アミノ酸と適当なアシル化試薬とを、ハロゲン原子を含
まず水非混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を
含み得る溶媒中で反応させることにより、混合カルボン
酸無水物を製造し、および（ｉｉ）得られたカルボン酸
混合無水物と式ＩＩ 【化１】 ［式中、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は後に定義する意味で、Ｒ’
は水素またはアミノ保護基である］で示される化合物と
を、ハロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得
る溶媒中で更に反応させる段階を含む、式Ｉ 【化２】 ［式中、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは
１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、Ｙは酸素、硫
黄またはメチレン、Ｒ1は水素、ハロゲン、アルコキ
シ、エチル、式 【化３】 （式中、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素、
（Ｃ1-6）脂肪族、（Ｃ3-7）環状脂肪族、（Ｃ7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基； または式 −ＣＨ2Ｚ （式中Ｚは以下の意味を持つ ａ）式 【化４】 （式中、ｎは０または１から５までの整数およびＲ5は
ｎが２から５のとき同一または異なって、脂肪族、アリ
ール、アラリファティック、アルコキシメチル、ホルミ
ル、アシロキシ、アシロキシメチル、エステル化された
カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイルまた
はカルバモイル低級アルキル基）で示される基； ｂ）アジド、 ｃ）アミノまたはアシルアミド； ｄ）Ｚがアジドの化合物とアセチレン、エチレンまたは
シアノジポラロフィルとの化合物から反応により得られ
たヌクレオフィル残基誘導体 ｅ）式 【化５】 （式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、水素、シ
アノ、低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、
低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジアリール低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、ア
リール低級アルキルおよびＣ5またはＣ6シクロアルキル
およびＲ8は水素、低級アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、アリール低級アルキル、およびＣ5または
Ｃ6シクロアルキル）で示される基； ｆ）式 −Ｓ(Ｏ)mＲ9 （式中、Ｒ9は脂肪族、アラリファティック、脂環式、
芳香族または複素環基、およびｍは０、１または２）で
示される基； ｇ）式 −ＯＲ１０ （式中、Ｒ１０は水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロ
アルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキ
ル、複素環基または複素環低級アルキル（これらは所望
により１個またはそれ以上の低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低
級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級
アルコキシスルホニル、アミノ低級アルキルアミノまた
はアシルアミド基で置換されていてもよい）で示される
基； ｈ）アセトキシ； ｉ）−ＯＣＯＲ11、（式中Ｒ11は ｉａ）酸素、硫黄またはイミノにより中断されていても
よくシアノ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、ヒド
ロキシ、カルボキシカルボニル、ハロゲンまたはアミノ
で置換されていてもよい、炭素原子が１から７個の直鎖
または分枝したアルキル基； ｉｂ）酸素、硫黄またはイミノで中断されていてもよい
炭素原子が２から７個の直鎖または分枝したアルケニル
基； ｉｃ）所望により置換されていてもよいアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルキル；または ｉｄ）環置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテ
ロシクリル−アルキルまたはシクロアルキルアルキルで
置換されている）で示される基； ｊ）式 −Ｏ−ＣＯＡＲ12 （式中、Ａは酸素、硫黄またはイミノおよびＲ12は水
素、メチルまたはＲ11）で示される基； ｋ）式 −ＯＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＱ （式中、Ｑはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素およびｍ
は１から４の整数）およびＲ2は水素、カチオン、カル
ボキシ−保護基またはＣＯＯＲ2はＲ1が陽性基のときＣ
ＯＯ-に対応）で示される基］で示される化合物のハロ
ゲン含有溶媒を用いない製造方法。 - 【請求項３】（ｉｉ）の段階が（Ｃ3-4）アルカノ−ル
例えばイソプロパノール中でカルボン酸混合無水物と７
−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸の塩の溶液
または懸濁液を混合することにより実施される請求項１
記載の方法。 - 【請求項４】混合無水物がピリジン類の１種、特にピコ
リン類の１種の存在下で製造される請求項１、２および
３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 カルボン酸混合無水物が式 Ｒ−ＣＨ(ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ16)−ＮＨ−ＣＲ13＝ＣＲ14−ＣＯＲ15 Ｉ ［式中、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは
１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、Ｒ13は（Ｃ
1-3）アルキル基、Ｒ14は水素または（Ｃ1-3）アルキル
基、Ｒ15は（Ｃ1-4）アルキル基、（Ｃ1-4）アルコキシ
基、所望によりアルコキシで置換されていてもよいフェ
ニル、Ｒ16は脂肪族、脂環式または芳香族基］で示され
るものである請求項１−４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 混合無水物がＣ4−Ｃ9アルカン酸または
安息香酸の反応性誘導体であるアシル化試薬から製造さ
れる請求項１−５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 アシル化試薬がピバロイルクロライド、
２−エチレンヘキサノイルクロライドまたはベンゾイル
クロライドであり、およびアシル化が所望により遊離
（Ｃ4-9）カルボン酸の存在下に実施される請求項６記
載の方法。 - 【請求項８】 混合無水物がエステルまたはケトンを含
む溶媒中で製造される請求項１−７のいずれか１項記載
の方法。 - 【請求項９】 溶媒が酢酸ｎ−ブチルである請求項８記
載の方法。 - 【請求項１０】 溶媒がメチルイソブチルケトンである
請求項８記載の方法。 - 【請求項１１】 溶媒が酢酸イソプロピルである請求項
８記載の方法。 - 【請求項１２】 共溶媒がホルムアミド、アセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジン、テトラメチル尿素およびイソプロパノールか
ら選択される請求項１−１１のいずれか１項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919115203A GB9115203D0 (en) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | Improvements in or relating to beta lactam production |
| GB9115203 | 1991-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05202060A true JPH05202060A (ja) | 1993-08-10 |
| JP2619589B2 JP2619589B2 (ja) | 1997-06-11 |
Family
ID=10698351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4186615A Expired - Fee Related JP2619589B2 (ja) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | ベータラクタム製造に関する改良法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5608055A (ja) |
| EP (1) | EP0523585B1 (ja) |
| JP (1) | JP2619589B2 (ja) |
| KR (1) | KR100249581B1 (ja) |
| AT (1) | ATE288433T1 (ja) |
| DE (1) | DE69233476T2 (ja) |
| ES (1) | ES2237746T3 (ja) |
| GB (2) | GB9115203D0 (ja) |
| HK (1) | HK42496A (ja) |
| HU (1) | HU221199B1 (ja) |
| PL (1) | PL172176B1 (ja) |
| TW (1) | TW216794B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001163888A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-06-19 | Otsuka Chem Co Ltd | セファロスポリン結晶 |
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