JPH05202060A - ベータラクタム製造に関する改良法 - Google Patents
ベータラクタム製造に関する改良法Info
- Publication number
- JPH05202060A JPH05202060A JP4186615A JP18661592A JPH05202060A JP H05202060 A JPH05202060 A JP H05202060A JP 4186615 A JP4186615 A JP 4186615A JP 18661592 A JP18661592 A JP 18661592A JP H05202060 A JPH05202060 A JP H05202060A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- carboxylic acid
- amino
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン原子を含まず水非
混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で反応させることにより、混合カルボン酸無水物
を製造し、および(ii)得られたカルボン酸混合無水
物と7−アミノ−セフ−3−エム−4−カルボン酸また
はその誘導体とを、ハロゲン原子を含まず、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で更に反応させる段階を含む、
7−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシセファロ
スポリン以外の7−アルファ−アミノアシル−セファロ
スポリンのハロゲン含有溶媒を用いない製造方法。 【目的】 ハロゲン含有溶媒を用いない経済的7−アミ
ノアシル−セファロスポリン製造法を提供すること。
Description
シルデスアセトキシセファロスポリン以外の高純度の7
−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン(以下、
本発明の化合物と称する)の製造法に関するものであ
り、この方法は工業的スケールで施行するのに経済的
で、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒の使用を避
けることにより、環境的にも許容可能である。
法が研究されてきた。このような方法は、例えば高い収
率、経済性と最終産物の容易かつ効率のよい精製と、少
ない反応段階を含む実施しやすさについて、商業スケー
ルに適応する基準に合うことが必要である。商業的に大
規模で実施されている方法は、実際上このような溶媒は
環境に許容可能な方法でリサイクルや廃棄が難しいにも
かかわらず、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒を
使用することが必要であった。
合物もまた必然的に、微量の溶媒を含むが、例えば塩化
メチレンのようなハロゲン含有溶媒の場合、これらは発
癌の可能性があるため、望ましくない。文献には、本発
明の化合物の製造の反応条件、反応剤、溶媒または他の
因子がどのように変化するか、および溶媒化物が収率、
純度などに影響をおよぼすかについて一般的あるいは明
確な教示はない。これはセファロスポリン核が大変不安
定で反応部分が数個存在するという事実によると思われ
る。それゆえこの技術分野は大変経験的なものである。
護されたα−アミノ−α−(1,4−シクロヘキサジエ
ニル)酢酸の混合無水物と7−アミノ−3−メトキシ−
3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルの反応および続いて保護基の除去により塩化メチレン
中でセファロキザジンが製造されている。USP第34
22103号では、低級アルカン酸とN−トリチルアミ
ノ酸の混合無水物と7−アミノセファロスポラン酸とを
クロロホルム中で反応させ(収率29.5%)および続
いて酢酸加水分解によるトリチル基の除去(収率37.
8%)またはパラジュウム炭素による水素化分解(収率
7.1%)によりセファログリシンが製造されている。
USP第3925372号では有毒なアセトニトリル中
でのセファクロールの製造が述べられている。セフェム
核は最初にシリル化し、無水クロロギ酸エステルとダン
(Dane)塩から作った混合無水物の反応を行う。収
率は低く44%である。
点が低くそれゆえ除去しやすいことにより広く使用され
ている溶媒である。これらの利点にもかかわらず、塩化
メチレンおよび他のハロゲン含有溶媒は数年間酷評され
ている。塩化メチレンが生物学的に分解できないため、
その使用について環境問題が起きた。塩素化炭化水素を
使用する工場について廃棄規制が行われた。種々の薬局
法委員会では調剤で残っている塩化メチレンの減少につ
いて考えている。問題は特に、残留塩化メチレンの限度
が抗生物質の場合(通常値1000から3000pp
m)よりはるかに少ない100−500ppmと提案さ
れて以来、抗生物質において深刻である。
の、工業的に存在できる代替製造法の発見が明らかに必
要であった。徹底的な試験の後我々は工業的使用に際し
いくつかの重要な実際的および経済的利益のあるこれら
の化合物の新規製造法を発見した。我々はこれが広範囲
の3−置換体を含めた種々のセフェムに適していること
を驚きをもって発見した。これはハロゲン原子を含まな
い溶媒のみを使用し環境的に許容可能で、少なくとも8
0から85パーセント、いくつかの場合90パーセント
以上の高い収率で高い精製度の産物を作る。これは例え
ばアセトニトリルやアセトンを溶媒として使用すること
による真空、封印および安全性の問題もまた必要ではな
い。さらに、実施するのに経済的でまた複雑な精製技術
も必要でない。この方法は広範囲の種々の7−アルファ
−アミノアシル−セファロスポリン類の製造にも適応で
きる。
置換されたビニルアルファアミノ酸と適当なアシル化試
薬とをハロゲン原子を含まず水非混和性または水難溶性
で、所望により共溶媒を含み得る溶媒中で反応させるこ
とにより、混合カルボン酸無水物を製造し、および(i
i)得られたカルボン酸混合無水物と7−アミノ−セフ
−3−エム−4−カルボン酸またはその誘導体とを、ハ
ロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る溶媒
中で更に反応させる段階を含む、ハロゲン含有溶媒を用
いない製造をもたらす。
アルファ−アミノ酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン
原子を含まず水非混和性または水難溶性で、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で反応させることにより、混合
カルボン酸無水物を製造し、および(ii)得られたカ
ルボン酸混合無水物と式II
は水素またはアミノ保護基である]で示される化合物と
をハロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で更に反応させる段階を含む、式I
(C1-6)脂肪族、(C3-7)環状脂肪族、(C7-10)ア
ラリファティック、(C6-12)芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである)で示される基; または式 −CH2Z (式中Zは以下の意味を持つ a)式
(C1-6)脂肪族、(C3-7)環状脂肪族、(C7-10)ア
ラリファティック、(C6-12)芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである)で示される基; または式 −CH2Z (式中Zは以下の意味を持つ a)式
nが2から5のとき同一または異なって、脂肪族、アリ
ール、アラリファティック、アルコキシメチル、ホルミ
ル、アシロキシ、アシロキシメチル、エステル化された
カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、N−モノ低級アル
キルカルバモイル、N,N−ジ低級アルキルカルバモイ
ル、N−(ヒドロキシ低級アルキル)カルバモイルまた
はカルバモイル低級アルキル基)で示される基; b)アジド、 c)アミノまたはアシルアミド; d)Zがアジドの化合物とアセチレン、エチレンまたは
シアノジポラロフィルとの化合物から反応により得られ
たヌクレオフィル残基誘導体(例えばUSP第4024
133号に述べられているもの。その開示を引用して本
明細書に抱合させる)、 e)式
アノ、低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、
低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジアリール低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、ア
リール低級アルキルおよびC5またはC6シクロアルキル
およびR8は水素、低級アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、アリール低級アルキル、およびC5または
C6シクロアルキル)で示される基; f)式 −S(O)mR9 (式中、R9は脂肪族、アラリファティック、脂環式、
芳香族または複素環基、およびmは0、1または2)で
示される基; g)式 −OR10 (式中、R10は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアル
キル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、
複素環基、または複素環低級アルキル(これらは所望に
より1個またはそれ以上の低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低
級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級
アルコキシスルホニル、アミノ低級アルキルアミノまた
はアシルアミド基で置換されていてもよい)で示される
基; h)アセトキシ; i)−OCOR11、(式中R11は ia)酸素、硫黄またはイミノにより中断されていても
よくシアノ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、ヒド
ロキシ、カルボキシカルボニル、ハロゲンまたはアミノ
で置換されていてもよい、炭素原子が1から7個の直鎖
または分枝したアルキル基; ib)酸素、硫黄またはイミノで中断されていてもよい
炭素原子が2から7個の直鎖または分枝したアルケニル
基; ic)所望により置換されていてもよいアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルキル;または id)環置換されていてもよいアリルアルキル、ヘテロ
シクリル−アルキルまたはシクロアルキルアルキルで置
換されている)で示される基; j)式 −O−COAR12 (式中、Aは酸素、硫黄またはイミノおよびR12は水
素、メチルまたはR11)で示される基; k)式 −OCONH(CH2)mQ (式中、Qはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素およびm
は1から4の整数)およびR2は水素、カチオン、カル
ボキシ−保護基またはCOOR2はR1が陽性基のときC
OO-に対応)で示される基]のハロゲン原子を含まな
い製造方法を提供する。R1の好ましい態様は水素、ハ
ロゲン、アルコキシ、式 −CH=CHR3 [(式中、R3は水素、(C1-6)アルキルまたは(C
6-12)芳香族)で示される基またはR1は式 −CH2Z [(式中、Zは式 −SR9 (式中R9は複素環基またはアセトキシ)で示される
基]である。
語は環内に酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原
子を4個以下を含み、所望により(C1-4)アルキル、
(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−(C1-4)
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、アミ
ノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ−(C10-4)アル
キル−アミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノで3
個以下置換されていてもよい1個または縮合した環を含
む。
サイクルの例はイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チア
トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアソリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアジニ
ルである。適当なヘテロサイクル類は置換されていない
および置換された1,2,3−トリアゾリル;1,2,
4−トリアゾリル;テトラゾリル;オキサゾリル;チア
ゾリル;1,3,4−オキサジアゾリル;1,3,4−
チアジアゾリルまたは1,2,4−チアジアゾリルを含
む。好ましくは、ヘテロサイクルは1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−5−イル、1−カルボキシメチル−1H
−テトラゾール−5−イル、、6−ヒドロキシ−2−メ
チル−5−オキソ−2H−1,2,4−トリアジン−3
−イルおよび1,2,3−トリアゾール−5−イルであ
る。
H−テトラゾール−5−イルおよび1,2,3−トリア
ゾール−5−イルである。本明細書の”アリール”また
は”芳香族”は好ましくはフェニル、およびアルキルは
好ましくは(C1-4)アルキルである。R2の定義のうち
カチオンはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウムまたは置換アンモニウムを含む。”カルボキシ保護
基”の語は例えばトリアルキルシリル等の通常のシリル
保護基を含む。本発明の方法は例えばセファクロール、
セファログリシン、セファトリアジン、セフロキサジ
ン、セフプロジルまたはロラカーベフのような広範囲の
7−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン類の製
造に使用できる。
アミノ基が例えば1−メトキシカルボニル−プロペン−
2−イル、1−エトキシカルボニル−プロペン−2−イ
ル、1−アセチル−プロペン−2−イル、1−ベンゾイ
ル−プロペン−2−イル、1−(4−メトキシ−ベンゾ
イル)−プロペン−2−イルまたは1(2,6−ジメト
キシ−ベンゾイル)−プロペン−2−イルのような保護
基をもっているアルファアミノ酸類であるである。N−
置換ビニルアルファ−アミノ酸はその塩としても使用す
ることができる。塩の例はカリウム、ナトリウム、ジシ
クロヘキシルアンモニウム、N−メチルピペリジニウム
またはN−メチルモルホリニウム塩である。好ましくは
塩類を用い、さらに好ましくはダン(Dane)塩類を
使用する。セファクロール、セファログリシン、セファ
トリジンまたはセフロキサジン製造に適当なダン塩類の
例はD−N−(1−メトキシカルボニルプロペン−2−
イル)−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたはカリ
ウム塩、D−N−(1−エトキシカルボニルプロペン−
2−イル)−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたは
カリウム塩、D−N−(1−メトキシカルボニルプロペ
ン−2−イル)−α−アミノ−p−ヒドロキシフェニル
酢酸ナトリウムまたはカリウム塩、またはD−N−(1
−エトキシカルボニル−プロペン−2−イル)−α−ア
ミノ−p−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムまたはカ
リウム塩、D−N−(1−メトキシカルボニルプロペン
−2−イル)−α−アミノ−2−(1,4−シクロヘキ
サジエン−1−イル)−酢酸ナトリウムまたはカリウム
塩である。
体である。適当な反応性誘導体は酸クロライドのような
ハライドを含む。この酸は脂肪族、脂環式、または芳香
族も可能である。この酸は例えばピバル酸または2−エ
チルヘキサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし
望むならこの酸は例えば安息香酸のような芳香環を含む
ことが可能である。好ましいアシル化試薬はピバロイル
クロライド、2−エチル−ヘキサノイルクロライドおよ
びベンゾイルクロライドである。別の例としてアシル化
試薬は例えばエチルクロロホルメートのようなクロロギ
酸アルキルエステルも可能である。混合無水物の式は次
のものが好ましい; R−CH(CO−O−CO−R16)−NH−CR13=CR14−COR15 I [式中、Rは先に定義した通り、R13は(C1-3)アル
キル基、好ましくはメチル、R14は水素または
(C1-3)アルキル基、好ましくは水素、R15は
(C1-4)アルキル基、好ましくはメチルまたはエチ
ル;(C1-4)アルコキシ基、好ましくはメトキシまた
はエトキシ;所望によりアルコキシで置換されていても
よいフェニル、R16は脂肪族、脂環式または芳香族、例
えば(C3-8)アルキル基、または好ましくはフェニル
または1−エチルペンチル、または特に第3級−ブチル
である]および好ましくは2重結合に結合しているアミ
ノ基およびカルボニル基がシス配位のものである。
に存在することも可能である。この酸は例えばC4−C9
酸である。この酸は例えばピバル酸または2−エチルヘ
キサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし望むな
らこの酸は例えば安息香酸のような芳香環も含むことが
可能である。遊離酸の側鎖はアシル化試薬のそれと同一
または異なることができる。好ましい遊離酸は2−エチ
ルヘキサン酸またはピバル酸である。
ゲン原子を含んでいない溶媒を使用する。”難溶性(s
paringly soluble)”の語は水に溶け
ないかまたは僅かに溶ける溶媒を含む。このような水非
混和性または難溶性溶媒の例は例えば適当なケトン類、
エステル類および芳香族炭化水素類のような低い誘電率
の溶媒を含む。例としては、メチルイソブチルケトン
(以後MIBKとする)のようなメチル−(C2-4)ア
ルキル−ケトン類、ジ−(C2-4)アルキル−ケトン
類、酢酸n−ブチルエステル(以後NBAとする)のよ
うな(C1-3)アルカン酸ブチルエステル類、酢酸イソ
プロピルエステルのような(C1-3)アルカン酸プロピ
ルエステル類およびトルエンを含む。好ましい溶媒にM
IBK、NMBおよびイソプロピル酢酸を含む。
含有溶媒を使用しない限り、1個以上の溶媒を含むこと
が可能である。混合無水物形成段階で使用する溶媒は、
全体としての系が水非混和性または難溶性である限り、
1つまたはそれ以上の溶媒を含むことが可能である。そ
れゆえもし望むなら少量のダン塩と酸ハライドまたは他
のアシル化試薬との反応を改良しまたは活性化する共溶
媒はi)段階で存在可能である。ホルムアミドまたはア
セトアミド、または例えばジメチルホルムアミドまたは
好ましくはN−メチルアセトアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドのようなそれらのN−モノまたはN,N−
ジメチル誘導体、またはN−メチルピロリジンまたはテ
トラメチル尿素が好ましい。イソプロパノールのような
分枝したアルコールもまた適当である。例えば第3級ア
ミン塩基のような塩基がカルボン酸混合無水物形成の触
媒として存在するのが好ましい。好ましい触媒として
は、ピリジン類、例えばピコリン例えば3−または4−
ピコリン、またはルチジンが含まれる。
から50℃の温度、好ましくは−40から0℃で実施さ
れる。段階i)の生成物は一般的にそのまま後に使用で
きるようなカルボン酸混合無水物の溶液または懸濁液で
ある。もし望むならこの無水物は段階i)とii)の間
約−60゜から20℃で保持することが可能である。
−4−カルボン酸特に好ましくは塩の形の式IIの化合
物のアシル化反応である。7−アミノ−セフ−3−エム
−4−カルボン酸、特に式IIの化合物の塩の溶液をカ
ルボン酸混合無水物形成で得られる反応混合物に添加す
るのが便利である。別法として、N−シリル化7−アミ
ノ−セフ−3−エム−4−カルボン酸、特にN−シリル
化された式IIの化合物(R’は例えばトリアルキル
(C1-4)シリルのようなシリル保護基)を使用するこ
とができる。それゆえカルボン酸混合無水物作成で好ん
で使用した上記溶媒はまたアシル化段階でも便利に存在
する。
4−カルボン酸、特に式IIの化合物の塩は、カルボン
酸混合無水物の段階で使用しハロゲン原子を含まない溶
媒と混和できる有機溶媒中の溶液または懸濁液中に存在
するのが好ましい。式IIの化合物を溶解しまたは懸濁
するのに使用する溶媒系は、例えば(C1-C4)アルカノ
ール、例えばエタノール、および好ましくは(C3−
C4)アルカノール例えばブタノールまたは特にイソプ
ロパノールのようなアルカノールが好ましく、所望によ
り段階i)の溶媒と組み合わせることができる。もし望
むなら少量の水の存在も可能である。もし望むなら少量
の、例えば2−エチルヘキサン酸のような(C4-9)ア
ルカン酸は7−アミノ−セフ−3−エム−4−カルボン
酸、特に式IIの化合物の塩、および溶媒の混合物に添
加することができる。
ロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンまたはテトラメチ
ルグアニジンのような第2級または第3級アミン塩を含
む。アシル化に適当な反応温度は、約−60℃から室温
まで可能であるが、好ましくは−15℃またはそれ以下
である。アシル化の反応混合物は通常の方法で後処理さ
れる。保護された7−アルファ−アミノアシル−セフェ
ムの脱保護は既知の方法で行うことが可能である。置換
されたビニル基は水性酸による加水分解により除去する
ことができる。
通常の方法で行うことが可能である。純度は、例えば9
8%以上と大変高い。この単離された産物は痕跡量の溶
媒残留物を含むが、ハロゲン含有溶媒は存在しない。本
発明の好ましい具体例は、(i)ハロゲン原子を含まず
水非混和性または水難溶性溶媒中で適当なアシル化試薬
とN−置換されたビニルアルファアミノ酸とを反応させ
てカルボン酸混合無水物を製造し、(ii)ハロゲン原
子を含まない溶媒中で反応生成物のカルボン酸混合無水
物と7−アミノ−セフ−3−エム−4−カルボン酸また
はその誘導体とを更に反応させる段階を含むこの発明の
化合物のハロゲン含有溶媒を用いない製造法を提供する
ことである。
出発物質の製造法を本明細書中に具体的に述べていない
場合、既知のまたは既知の方法に類似した方法で製造が
可能である。以下の実施例は本発明の範囲を限定するも
のでない。すべての温度は摂氏であり、未補正である。
−2−イル)−α−アミノフェニル酢酸カリウム塩 ダン塩B=D−N−(1−エトキシカルボニルプロペン
−2−イル)−α−アミノ−p−ヒドロキシフェニルカ
リウム酢酸 DBU=1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ
カ−7−エン TMG=テトラメチルグアニジン TEA=トリエチルアミン 7−ACA=7−アミノセファロスポラン酸 7−ACCA=3−クロロ−7−アミノ−3−セフェム
−4−カルボン酸 TET−ACA=3−[(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル]−7−アミノ−3−セフ
ェム−4−カルボン酸
−セフ−3−エム−4−カルボン酸誘導体を基にしてい
る。純度は無水物としてHPLCで測定した。実施例
中、段階i)は混合無水物の形成、段階ii)は段階
i)で得られた混合物を精製せず使用したベータ−ラク
タムのアシル化、および段階iii)は脱保護を含む産
物を得るための処理を説明する。
ル]−7−[(アミノフェニルアセチル)アミノ]−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]
オクト−2−エン−2−カルボン酸(セファログリシ
ン) i) 4.6×10-3mlの4−ピコリンを、ダン塩A
10.014gを含む46mlNBAの懸濁液に添加す
る。得られた混合物を5分室温でかきまぜ、−15℃に
冷却する;3.8mlのベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液を−10℃で60分かきまぜ、15
mlNBAを添加しそれから−55℃に冷却してカルボ
ン酸混合無水物を含む混合物を得る。 ii) 7.62g7−ACAを12mlIPAおよび
12mlNBAの混合物に添加する。得られた懸濁液を
10℃に冷却し、3.69mlTMGを添加する。混合
物を15分間かきまぜると黄色い液体になる。この溶液
をi)で得られた混合物に、−55°から−50℃の温
度で20分かけて滴下してさらに15分同じ温度で、そ
れから3時間−30°から−40℃でかきまぜる。HP
LCでは収率93%である。 iii) 得られた粗製保護セファロスポリン混合物は
27ml氷水、および濃縮HCl6mlを入れて処理
し、15分間氷で冷却しながらかきまぜることにより後
処理する。水相は除き、有機相は2ml氷水により逆抽
出する。混合水相は25℃に暖めTEAをpH4.5/
4.7に到達するまで添加する。標題物質が、混合物を
30分間おくことにより2水和物として得られ、結晶を
濾過し、それから30ml氷水と30ml80%アセト
ンで洗浄し、続いて乾燥する。収率84.2%。
ル)アミノ]−3−[[(1−メチル−1H−テトラゾ
ール)−5−イル)チオ]メチル]−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸 i) 4.6×10-3mlの4−ピコリンをダン塩A1
0.014gを含む25mlNBAおよび28mlジメ
チルホルムアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を
室温で5分間かきまぜ、−15℃に冷却し、3.8ml
ベンゾイルクロライドを添加する。個体は溶解して流動
性溶液になりこれを−10℃で60分かきまぜそれから
−55℃に冷却するとカルボン酸混合無水物を含む混合
物を得る。 ii) 9.194gのTET−ACAを10mlIP
Aおよび5mlジメチルホルムアミドの混合物に添加す
る。混合物を15分間かきまぜると薄茶色になる。溶液
を段階i)で得られた混合物に−55°から−50℃の
温度で30分かけて滴下し、この反応混合物を−50か
ら−40℃の温度で1時間、−40℃から−30℃で2
時間かきまぜる。HPLCは標題物質の収率が94%で
あることを示している。 iii) 段階ii)の混合物を、冷却しながら27m
l氷水と濃縮HCl5mlを添加し15分間かきまぜる
ことにより後処理を行う。相を分離し、酸性の水相は5
0mlの水で希釈しトリエチルアミンでゆっくり処理し
てpHを4.5にする。分離した標題物質を実施例1と
同様濾過し洗浄し続いて乾燥することにより収集する。
シフェニル)アセチル]アミノ]−3−[[(1−メチ
ル−1H−テトラゾール)−5−イル)−チオ]メチ
ル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.
2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸(プレセフ
ォペラゾン) i) 0.096mlの4−ピコリンを10.47gダ
ン塩を含む25mlNBAおよび28mlジメチルアセ
トアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を5分間室
温でかきまぜ−15℃に冷却する;3.77mlベンゾ
イルクロライドを添加する。得られた懸濁液を−10℃
で60分かきまぜそれから−55℃に冷却してカルボン
酸混合無水物を得る。 ii) 9.194gのTET−ACAを7.5mlI
PAおよび7.5mlジメチルアセトアミドの混合物に
添加する。得られた懸濁液を10℃に冷却し3.69g
TMGを添加する。混合物を15分間かきまぜると薄茶
色の溶液になる。この溶液に段階i)で得られた混合物
を−55℃から−50℃の温度で30分かけて滴下し−
50°から−40℃の温度で1時間、−40℃から−3
0℃で2時間かきまぜる。HPLCは標題物質の収率が
87%であることを示している。 iii)混合物は実施例3と類似の方法で後処理され
る。
ル)アミノ]−3−[クロロ]−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−
2−カルボン酸(セファクロール) i)2.3×10-3mlの4−ピコリンをダン塩Aを
5.02g含む23mlNBAに添加する。得られた混
合物を5分間室温でかきまぜ、−15℃に冷却し、1.
93mlベンゾイルクロリドを添加する。得られた懸濁
液を−10℃で60分間かきまぜそれから−55℃に冷
却してカルボン酸混合無水物を得る。 ii)3.287gの7ーACCAを5.5mlIPA
および5.5mlNBA混合物に添加する。得られた懸
濁液を10℃に冷却し2.2mlDBUを添加する。得
られた混合物を15分間かきまぜると薄茶色の溶液にな
り、それに段階i)で得られた混合物を−55℃から−
50℃の温度で30分かけて滴下する。得られた混合物
を−55℃から−50℃で15分間それから−30℃か
ら−40℃で1時間かきまぜる。HPLCではセファク
ロールの収率は87%である。 iii) 得られた粗保護セファクロール混合物を、氷
で冷却しながら13.5ml氷水および2.0ml濃縮
HClで処理し、25分間かきまぜることにより後処理
する。水相は除去し、有機相を1.25ml氷水で逆抽
出する。結合した水相を30mlジメチルホルムアミド
と混合し、得られた懸濁液を15℃に冷却し、濾過し、
固体を、濾過に用いた8mlジメチルホルムアミドで洗
浄する。最終溶液をゆっくり濃アンモニア溶液で処理し
てpHを6.8にする。結晶化懸濁液を20℃で1時間
かきまぜ濾過し結晶を16mlアセトンで洗浄する。乾
燥後、5.86gの標題物質がジメチルホルムアミド溶
媒和物として得られる。
5.02gを含む23ml酢酸イソプロピル懸濁液に添
加する。得られた混合物を5分間室温でかきませ−15
℃に冷却し1.93mlベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液は−10℃で60分かきまぜそれか
ら−55℃に冷却してカルボン酸混合無水物を得る。 ii) 3.287g7−ACCAを11mlIPAに
添加する。得られた懸濁液に1.84mlのTMGを添
加する。15分間かきまぜた後薄茶色の溶液が得られ
る。この溶液に段階i)で得られた混合物を−55℃か
ら−50℃の温度で30分かけて滴下する。この反応混
合物を−55℃から−50℃の温度で30分かきまぜ
る。この反応混合物を−55℃から−50℃の温度で1
5分それから−30℃から−40℃の温度で1時間かき
まぜる。混合物のHPLC分析ではセファクロールの収
率は84%である。 iii) 混合物を実施例4段階iii)と類似の方法
で後処理する。 実施例5は以下のように変化して繰り返す: a) 段階i)において酢酸イソプロピルの代わりに同
量の酢酸イソブチルが使用される。HPLCでのセファ
クロールの収率:84%。
Claims (12)
- 【請求項1】 (i)N−置換されたビニルアルファア
ミノ酸と適当なアシル化試薬とを、ハロゲン原子を含ま
ず水非混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を含
み得る溶媒中で反応させることにより、混合カルボン酸
無水物を製造し、および(ii)得られたカルボン酸混
合無水物と7−アミノ−セフ−3−エム−4−カルボン
酸またはその誘導体とを、ハロゲン原子を含まず、所望
により共溶媒を含み得る溶媒中で更に反応させる段階を
含む、7−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシセ
ファロスポリン以外の7−アルファ−アミノアシル−セ
ファロスポリンのハロゲン含有溶媒を用いない製造方
法。 - 【請求項2】 (i)N−置換されたビニルアルファ−
アミノ酸と適当なアシル化試薬とを、ハロゲン原子を含
まず水非混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を
含み得る溶媒中で反応させることにより、混合カルボン
酸無水物を製造し、および(ii)得られたカルボン酸
混合無水物と式II 【化1】 [式中、Y、R1およびR2は後に定義する意味で、R’
は水素またはアミノ保護基である]で示される化合物と
を、ハロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得
る溶媒中で更に反応させる段階を含む、式I 【化2】 [式中、Rはフェニル、4−ヒドロキシフェニルまたは
1,4−シクロヘキサジエン−1−イル、Yは酸素、硫
黄またはメチレン、R1は水素、ハロゲン、アルコキ
シ、エチル、式 【化3】 (式中、R3およびR4は、同一または異なって、水素、
(C1-6)脂肪族、(C3-7)環状脂肪族、(C7-10)ア
ラリファティック、(C6-12)芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである)で示される基; または式 −CH2Z (式中Zは以下の意味を持つ a)式 【化4】 (式中、nは0または1から5までの整数およびR5は
nが2から5のとき同一または異なって、脂肪族、アリ
ール、アラリファティック、アルコキシメチル、ホルミ
ル、アシロキシ、アシロキシメチル、エステル化された
カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、N−モノ低級アル
キルカルバモイル、N,N−ジ低級アルキルカルバモイ
ル、N−(ヒドロキシ低級アルキル)カルバモイルまた
はカルバモイル低級アルキル基)で示される基; b)アジド、 c)アミノまたはアシルアミド; d)Zがアジドの化合物とアセチレン、エチレンまたは
シアノジポラロフィルとの化合物から反応により得られ
たヌクレオフィル残基誘導体 e)式 【化5】 (式中、R6およびR7は同一または異なって、水素、シ
アノ、低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、
低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジアリール低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、ア
リール低級アルキルおよびC5またはC6シクロアルキル
およびR8は水素、低級アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、アリール低級アルキル、およびC5または
C6シクロアルキル)で示される基; f)式 −S(O)mR9 (式中、R9は脂肪族、アラリファティック、脂環式、
芳香族または複素環基、およびmは0、1または2)で
示される基; g)式 −OR10 (式中、R10は水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロ
アルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキ
ル、複素環基または複素環低級アルキル(これらは所望
により1個またはそれ以上の低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低
級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級
アルコキシスルホニル、アミノ低級アルキルアミノまた
はアシルアミド基で置換されていてもよい)で示される
基; h)アセトキシ; i)−OCOR11、(式中R11は ia)酸素、硫黄またはイミノにより中断されていても
よくシアノ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、ヒド
ロキシ、カルボキシカルボニル、ハロゲンまたはアミノ
で置換されていてもよい、炭素原子が1から7個の直鎖
または分枝したアルキル基; ib)酸素、硫黄またはイミノで中断されていてもよい
炭素原子が2から7個の直鎖または分枝したアルケニル
基; ic)所望により置換されていてもよいアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルキル;または id)環置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテ
ロシクリル−アルキルまたはシクロアルキルアルキルで
置換されている)で示される基; j)式 −O−COAR12 (式中、Aは酸素、硫黄またはイミノおよびR12は水
素、メチルまたはR11)で示される基; k)式 −OCONH(CH2)mQ (式中、Qはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素およびm
は1から4の整数)およびR2は水素、カチオン、カル
ボキシ−保護基またはCOOR2はR1が陽性基のときC
OO-に対応)で示される基]で示される化合物のハロ
ゲン含有溶媒を用いない製造方法。 - 【請求項3】(ii)の段階が(C3-4)アルカノ−ル
例えばイソプロパノール中でカルボン酸混合無水物と7
−アミノ−セフ−3−エム−4−カルボン酸の塩の溶液
または懸濁液を混合することにより実施される請求項1
記載の方法。 - 【請求項4】混合無水物がピリジン類の1種、特にピコ
リン類の1種の存在下で製造される請求項1、2および
3のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項5】 カルボン酸混合無水物が式 R−CH(CO−O−CO−R16)−NH−CR13=CR14−COR15 I [式中、Rはフェニル、4−ヒドロキシフェニルまたは
1,4−シクロヘキサジエン−1−イル、R13は(C
1-3)アルキル基、R14は水素または(C1-3)アルキル
基、R15は(C1-4)アルキル基、(C1-4)アルコキシ
基、所望によりアルコキシで置換されていてもよいフェ
ニル、R16は脂肪族、脂環式または芳香族基]で示され
るものである請求項1−4のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項6】 混合無水物がC4−C9アルカン酸または
安息香酸の反応性誘導体であるアシル化試薬から製造さ
れる請求項1−5のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項7】 アシル化試薬がピバロイルクロライド、
2−エチレンヘキサノイルクロライドまたはベンゾイル
クロライドであり、およびアシル化が所望により遊離
(C4-9)カルボン酸の存在下に実施される請求項6記
載の方法。 - 【請求項8】 混合無水物がエステルまたはケトンを含
む溶媒中で製造される請求項1−7のいずれか1項記載
の方法。 - 【請求項9】 溶媒が酢酸n−ブチルである請求項8記
載の方法。 - 【請求項10】 溶媒がメチルイソブチルケトンである
請求項8記載の方法。 - 【請求項11】 溶媒が酢酸イソプロピルである請求項
8記載の方法。 - 【請求項12】 共溶媒がホルムアミド、アセトアミ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルアセト
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピ
ロリジン、テトラメチル尿素およびイソプロパノールか
ら選択される請求項1−11のいずれか1項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919115203A GB9115203D0 (en) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | Improvements in or relating to beta lactam production |
GB9115203 | 1991-07-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05202060A true JPH05202060A (ja) | 1993-08-10 |
JP2619589B2 JP2619589B2 (ja) | 1997-06-11 |
Family
ID=10698351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4186615A Expired - Fee Related JP2619589B2 (ja) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | ベータラクタム製造に関する改良法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5608055A (ja) |
EP (1) | EP0523585B1 (ja) |
JP (1) | JP2619589B2 (ja) |
KR (1) | KR100249581B1 (ja) |
AT (1) | ATE288433T1 (ja) |
DE (1) | DE69233476T2 (ja) |
ES (1) | ES2237746T3 (ja) |
GB (2) | GB9115203D0 (ja) |
HK (1) | HK42496A (ja) |
HU (1) | HU221199B1 (ja) |
PL (1) | PL172176B1 (ja) |
TW (1) | TW216794B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001163888A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-06-19 | Otsuka Chem Co Ltd | セファロスポリン結晶 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010036099A (ko) * | 1999-10-05 | 2001-05-07 | 김중만 | 비타민 비원이 강화된 청국장 제조방법 |
GB0118764D0 (en) | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
WO2004033464A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of (z)-isomer enriched 7-amino-3-propen-1-yl-3-cephem-4- carboxylic acid |
EP1809638B1 (en) * | 2004-11-01 | 2010-02-17 | Hetero Drugs Limited | A novel process for preparation of cefprozil intermediate |
ES2729707T3 (es) * | 2011-06-23 | 2019-11-05 | Centrient Pharmaceuticals Netherlands B V | Proceso de preparación de cefalosporinas 3'-tiosustituidas empleando una penicilina G acilasa |
EP2723881A2 (en) * | 2011-06-23 | 2014-04-30 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Novel crystalline cefoperazone intermediate |
CN102796120A (zh) * | 2012-08-24 | 2012-11-28 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢克洛的制备方法 |
CN104230955B (zh) * | 2013-06-17 | 2016-06-22 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE793191A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Procede pour produire des acides 7-acylamido-3-cephem-4- carboxyliques |
AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
DE2613172A1 (de) * | 1976-03-27 | 1977-10-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
JPS5459296A (en) * | 1977-10-14 | 1979-05-12 | Toshin Chemical Co | Production of alphaaaminoo paraahydroxybenzylpeniciline |
IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
ES488548A0 (es) * | 1980-02-13 | 1980-11-01 | Gali Mallofre Salvador | Perfeccionamientos en los organos de mando para selectores de relacion de cajas de cambio en vehiculos pesados |
ES488783A0 (es) * | 1980-02-20 | 1981-02-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparacion del acido 7-(d(-)-a-amino-p-hi-dro-xifenilacetamido)desacetoxicefalosporanico |
JPS57188594A (en) * | 1981-05-15 | 1982-11-19 | Eisai Co Ltd | Preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido)cephem derivative |
ATE12632T1 (de) * | 1982-07-20 | 1985-04-15 | Eprova Ag | Verfahren zur herstellung von niederalkylestern von n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin und neue zwischenprodukte zu deren herstellung. |
GB2240102B (en) * | 1990-01-22 | 1993-10-20 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
-
1991
- 1991-07-15 GB GB919115203A patent/GB9115203D0/en active Pending
-
1992
- 1992-07-03 HU HU9202230A patent/HU221199B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 DE DE69233476T patent/DE69233476T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-13 AT AT92111874T patent/ATE288433T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 EP EP92111874A patent/EP0523585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-13 KR KR1019920012410A patent/KR100249581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 GB GB9214816A patent/GB2257703B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-13 ES ES92111874T patent/ES2237746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-14 PL PL92295277A patent/PL172176B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 JP JP4186615A patent/JP2619589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-16 TW TW081105629A patent/TW216794B/zh active
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,943 patent/US5608055A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-14 HK HK42496A patent/HK42496A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001163888A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-06-19 | Otsuka Chem Co Ltd | セファロスポリン結晶 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0523585B1 (en) | 2005-02-02 |
HU9202230D0 (en) | 1992-10-28 |
PL172176B1 (pl) | 1997-08-29 |
GB9115203D0 (en) | 1991-08-28 |
HU221199B1 (en) | 2002-08-28 |
KR930002356A (ko) | 1993-02-23 |
DE69233476T2 (de) | 2005-12-29 |
PL295277A1 (en) | 1993-04-05 |
KR100249581B1 (ko) | 2000-04-01 |
US5608055A (en) | 1997-03-04 |
EP0523585A3 (en) | 1993-03-03 |
DE69233476D1 (de) | 2005-03-10 |
JP2619589B2 (ja) | 1997-06-11 |
ATE288433T1 (de) | 2005-02-15 |
GB9214816D0 (en) | 1992-08-26 |
HK42496A (en) | 1996-03-22 |
TW216794B (ja) | 1993-12-01 |
GB2257703A (en) | 1993-01-20 |
GB2257703B (en) | 1995-04-05 |
EP0523585A2 (en) | 1993-01-20 |
HUT61767A (en) | 1993-03-01 |
ES2237746T3 (es) | 2005-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4008246A (en) | Aminothiazole derivatives | |
KR930007417B1 (ko) | 신규 β락탐 항생물질의 제조 방법 | |
EP0034760B1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPH0567632B2 (ja) | ||
JP2619589B2 (ja) | ベータラクタム製造に関する改良法 | |
JPS5857386A (ja) | セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類 | |
US5840885A (en) | Processes for the production of 6-α-aminoacyl-penicillin and 7-.alpha. | |
EP1068211B1 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
JP2693189B2 (ja) | N,n’−カルボニル−ビス−(4−エチル−2,3−ジオキソ)−ピペラジン、その製造方法およびその使用 | |
KR100789156B1 (ko) | 세팔로스포린 중간체 | |
JPH0553798B2 (ja) | ||
US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
JPH06345774A (ja) | 反応性有機酸誘導体からセファロスポリン化合物の製造方法 | |
HUT77102A (hu) | Szililező eljárás | |
JP2662176B2 (ja) | 3−ビニルセファロスポリンの製造法 | |
CA1122972A (en) | Cephalosporin compounds | |
JPH0733776A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 | |
EP0953569A1 (en) | Preparation of beta-lactam antibiotics in the presence of urea or amide | |
MXPA00010538A (en) | PREPARATION OF&bgr;-LACTAM ANTIBIOTICS IN THE PRESENCE OF UREA OR AMIDE | |
GB2053893A (en) | Process for The Manufacture of 7-(oximinoacetamido)-Cephem Compounds | |
NO792231L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephemforbindelser |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080311 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090311 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100311 Year of fee payment: 13 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |