KR930007417B1 - 신규 β락탐 항생물질의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신규 β락탐 항생물질의 제조 방법
본 발명은 신규 β-락탐 항생물질, 더욱 구체적으로는 신규 페니실린계 및 세팔로스포린계 항생 물질 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
지금까지는, β-락탐계 항생물질이 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 항균 작용을 갖고 있고, 실제로 이들 중 대부분의 화합물이 이러한 항균 작용의 목적으로 사용되어 왔다는 사실이 공지되어 있다. 이들중, 세번째로 발견된 세팔로스포린계 항생물질이라 불리우는 화합물은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖으며, 특히 임상 분야에서 매우 중요하다.
그러나, 상기한 화합물 중 몇 종류의 화합물은 실제로 사용되어 왔지만, 이들 모두가 녹농균에 대해서는 항생 작용이 좋지 못하였다. 또한, 이들 중 일부는 녹농균 이외의 그람 음성균에 대해서는 항생 작용이 매우 유효하나, 그람 양성균에 대해서는 저조하다는 결점을 갖고 있다.
위와 같은 결점을 극복하기 위하여, 본 발명자들은 상당히 넓은 범위에 걸쳐서 강력한 항균 작용을 갖는 화합물에 관하여 집중적으로 연구한 결과, 하기 일반식(I)의 화합물이 녹농균, 영균 및 기타 병원균을 포함한 그람 음성균 및 그람 양성균에 대하여 강력한 항균 작용을 가짐을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(I)의 β-락탐 화합물 또는 제약학적으로 하용되는 그의 염으로 이루어진다.
Figure kpo00001
상기 식중, A는 식
Figure kpo00002
(여기에서, R6는 수소원자 또는 저급 알킬기임)이고, R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 보호기이고, R3는 수소원자 또는 메톡시기이고, X는 수소 원자, 히드록실기, 보호된 히드록실기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 또는 니트로기이고, n는 1 또는 2이고,
Y는 식
Figure kpo00003
이고, 단, 카르복실기에 결합된 탄소 원자는 질소 원자와 결합하고, [여기에서, M은 수소원자, 보호기 또는 인체내에서 쉽게 가수 분해될 수 있는 기이고, R7는 수소원자, 메틸기, 저급 알콕시메틸기 또는 일반식 -CH2-T[여기에서, T는 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 4급 암모늄, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭고리 또는 일반식 -S-R8(여기에서, R8는 아실기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로 시클릭 고리임)의 기임]의 기]
R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 서로 결합하여 추가로 직접 결합을 형성하고, Z는 직접 결합이거나, 또는 R4와 R5가 수소 원자인 경우에는 카르보닐기이거나, 또는 R4와 R5가 서로 결합하여 추가로 직접 결합을 형성하는 경우에는 일반식 -O-B-(여기에서, 산소 원자는 질소 원자와 결합하고, B는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌기임)의 기이다.
또한, 상기 일반식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 유기 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
이하, 상기 일반식(I)에서 간략하게 나타낸 각 기들을 보다 자세히 설명한다.
A의 설명
A는
Figure kpo00004
(여기에서, R6는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)이다. 상기한 저급 알킬기란 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 iso-프로필기 등과 같이 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C3알킬기를 의미한다.
R1의 설명
보호기로서는 포르밀기, 트리틸기, 클로로아세틸기, tert.-부톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시 카르보닐기 등을 들 수 있다.
R2의 설명
보호기로서는 아세틸기, 포르피오닐기등과 같은 저급 아실기 또는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등과 같은 저급 알콕시 카르보닐기를 들 수 있다.
R3의 설명
R3는 수소 원자 또는 메톡시기이다
R4및 R5의 설명
R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 서로 결합하여 추가의 직접 결합을 형성하는데, 즉 상기 일반식중 C와 N가 이중결합으로 결합된다(C=N).
X의 설명
X의 정의에서, 보호된 히드록실기로는 상기 R2에서 설명한 것과 같은 아실옥시기 등을 들 수 있다. 또한, 저급 알콕시기란, 예를들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-부톡시기 등과 같은 C1-C6알콕시기를 의미한다.
Y의 설명
Y의 정의에서, R7는 수소원자, 메틸기, 저급 알콕시메틸기 또는 일반식 -CH2-T의 기이다.
상기에서, 저급 알콕시메틸기는 예를 들면, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, n-프로폭시메틸기, iso-프로폭시메틸기, n-부톡시메틸기 등과 같은 탄소 원자수 2 내지 7의 알콕시메틸기이다.
또한, T는 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 4급 암모늄, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리 또는 일반식 -S-R8(여기에서, R8는 아실기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리임)의 기이다.
상기에서, 아실옥시기로는 아세톡시기, 프로피오닐옥시기 등이 바람직하다.
4급 암모늄으로는, 피리딘, 임의로 치환된 피리딘(예를 들면, 2-메틸 피리딘, 3-메틸피리딘, 4-에틸피리딘, 2, 3-디메틸 피리딘, 4-아미노피리딘, 3-시아노피리딘, 니코틴산아미드, 이소니코틴산 아미드, 3-피리딘 술폰산, 4-피리딘에탄술폰산, 3-히드록시피리딘, 4-히드록시피리딘, 니코틴산, 이소니코틴산, 5, 6, 7, 8-테트라히드로이소 퀴놀린, 5, 6, 7, 8-테트라히드로퀴놀린 등), 방향족 시클릭 질소화합물 (예, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등), 또는 지방족 3급 아민 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등)으로 부터 유도되는 것이 바람직하다.
상기 -S-R8에서, R8의 정의중 아실기로는 아세틸기, 프로피오닐기, 푸로일기 등이 바람직하다.
또한, T 또는 R8의 정의중, 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로시클릭기란, 고리내에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로시클릭 화합물 모두를 의미하고, 이화합물들의 헤테로 고리는 임의로 치환제를 가질 수도 있다. 이러한 화합물의 예로는 테트라졸릴기, 트리아졸릴기 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 테트라졸로 [1,5-b]피리다지닐기, 피리딜기, N-메틸피리딜기, S-트리아졸로[1,5-a]피리미딜기, 1-옥시도피리딜기, N-카르바모일메틸피리딜기, 2-메틸-5-옥소-6-히드록시-2,5-디히드로-1,2,4-트리아지닐기, 4-메틸-5-옥소-6-히드록시-4,5-디히드록시-1,2,4-트리아지닐기 등을 들 수 있고, 이들 모두는 저급 알킬기, 저급 일콕시기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 술폭시메틸기, 술폭시에틸기, 디-저급-알킬아미노에틸기, 카르복시기, 아미노기, 아세틸아미노기, 히드록시에틸기 등에 의해 치환될 수 있다.
-COOM에서, M이 보호기인 경우에, M으로는 디페닐메틸기, t-부틸기, p-니트로벤질기, 트리메틸실릴기 등을 들 수 있고, M이 인체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기인 경우에, M으로는 아세톡시메틸기, α-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, α-에톡시카르보닐옥시메틸기, α-메톡시카르 보닐옥시메틸기, α-메톡시카르보닐옥시에틸기, α-에톡시카르보닐옥시 에틸기, 1-인다닐기, 프탈리딜기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸기 등을 들 수 있다.
Z의 설명
Z가 직접 결합인 경우, 일반식 (I)에서 Z에 결합된 N원자와 C원자는 서로 직겁 결합된다.
B의 설명
B는 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭알킬렌기이며, 예를 들면 다음과 같은 알킬렌기가 적합하다 :
즉,
Figure kpo00005
본 발명에 의한 β-락탐 화합물의 제약적으로 허용되는 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등과 같은 알칼리토금속염, 암모늄염, 디이소프로필아민, 벤질아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페라진 등과 같은 유기 염기 부가염, 아세트산, 프름산, 말레산 푸마르산, 메탄술폰산, P-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산 부가염, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 목적인 신규 β-락탐 화합물 및 그의 유도체는 다음에 개략적으로 기재한 3종류의 방법으로 제조할 수 있다.
제 1 방법
표제 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고, 필요한 경우, 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00006
(일반식에 나타낸 기호들은 상기 정의한 바와 같음)
이 방법에서, 출발 물질로 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 신규 화합물로서, 이 화합물의 제조 방법 중 한 방법을 다음 반응식으로 나타냈다.
반응식 (a) :
Figure kpo00007
(일반식에서 나타낸 기호들은 상기 정의한 바와 같음).
반응식 (b) :
Figure kpo00008
(여기에서, R9는 저급 알킬기 또는 아릴기이고, 기타 기호들은 상기 정의한 바와 같음).
제 2 방법
표제 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)중 어느 한 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
(여기에서, m는 0 또는 1이고, 기타 기호들은 상기 정의한 바와 같음).
이 방법에서, 출발 물질인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 신규 화합물로서, 이 화합물의 제조 예를 다음 반응식으로 나타냈다.
Figure kpo00011
(여기에서, R10는 보호기이고, 기타 기호들은 상기 정의한 바와 같음).
제 3 방법
하기 일반식(I')의 화합물은 하기 일반식(V)의 화합물을 3급 아민 또는 R8-SH(여기에서, R8은 상기 정의한 바와 같음.)와 반응시키고, 필요한 경우, 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00012
(여기에서, T1은 4급 암모늄 또는 -S-R8(여기에서, R8은 상기 정의한 바와 같음)이고, J는 할로겐 원자 또는 아세톡시기이고, 기타 기호들은 상기 정의한 바와 같음).
이하, 본 발명에 의한 신규 β-락탐 항생물질의 제조 방법을 더욱 구체적으로 설명한다.
제 1 방법
일반식(II)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 일반적으로, 일반식(Ⅲ)의 화합물로서 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응성 유도체를 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응성 유도체로는, 예를 들면, 산할라이드, 혼합산 무수물, 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 또한, 상기 반응성 유도체로서 유리 카르복실산을 사용할 수도 있는데, 이 경우에는 적합한 축합제를 사용하는 것이 바람직할 수도 있다. 이러한 축합체로는, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-카르보닐디이미다졸, 염화시아누르, 빌스마이어(Vilsmeier)시약 등을 사용할 수 있다. 이와 같은 반응은 페니실린 화학, 세팔로스포린 화학 및 펩티드 화학 분야에서 공지되어 있다.
통상적으로, 이 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 행한다. 이 반응에 의해 얻은 일반식(I)의 화합물은 분리, 정제 등과 같은 당업계에 공지된 방법으로 처리할 수도 있다.
제 2 방법
일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키는 경우, 이 반응은 두 화합물을 물, 메탄올 또는 에탄올 중에서 10 내지 50℃의 온도에서 반응시키고, 반응의 완결점은 박층 크로마토그래피로 확인한다. 이 경우, 반응 시간은 약 0.5 내지 48시간이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 경우에는, 이 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산 할라이드, 혼합산 무수물 또는 활성 에스테르의 형태로서 반응시키거나, 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-카르보닐디이미다졸. 염화시아누르, 빌스마이어 시약 등과 같은 적합한 축합제를 사용하여 반응시킬 수 있다. 이 반응은 약 -10 내지 20℃에서 약 0.5 내지 2시간 동안 행할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시키는 경우에는, 이 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 또는 이들 용매의 혼합물중에서, 약 0 내지 50℃의 온도에서 행하는 것이 용이하다. 이 반응의 완결점은 박층 크로마토그래피에 의해 확인해야 한다. 이 경우, 반응 시간은 약 0.5 내지 6시간이다.
이와 같이 하여 얻은 일반식(I)의 화합물은 공지된 방법으로 용이하게 분리시키고 정제시킬 수 있다.
제 3 방법
일반식(Ⅴ)의 화합물을 3급 아민과 반응 시키는 경우에 있어서, 일반식(V)의 -COOM이 유리 카르복실산 또는 그의 염인 경우에는, 반응은 물 중에서 행하고, 필요한 경우에는 촉매를 사용한다. 촉매로는 예를 들면, 티오시안산 칼륨, 티오시안산 나트륨, 브롬화 칼륨, 브롬화 나트륨 등을 사용할 수 있다. 이 반응은 20 내지 80°의 온도에서 행하고, 반응의 완결점은 박층 크로마토그래피에 의해 확인한다. 반응 시간은 약 1 내지 24시간이다.
일반식(V)의 -COOM이 에스테르이고, J가 할로겐 원자인 경우에는, 반응은 유기 용매중에서 3급 아민을 접촉시켜 행한다. 그러나, 이중 결합의 일부분이 이동되어 이성질체가 발생하게 된다.
일반식(V)의 화합물을 R8-SH(여기에서, R8는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시키는 경우에 있어서, 일반식(V)의 -COOM이 유리 카르복실산 또는 그의 염인 경우에는, 물이나 또는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 등과 같은 수용성 유기 용매 중에서 이들을 접촉시켜 행한다. 이 반응은 중성 pH 부근에서 행하는 것이 바람직하며, 이 반응계는 알칼리 수산화물, 알칼리 탄산염, 알칼리 탄산수소염, 알칼리 인산이수소염, 알칼리 인산일수소염 등과 같은 알칼리 화합물을 적합하게 첨가하여, 중성 부근에서 유지할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 70℃이다. 반응의 완결점은 박층 크로마토그래피에 의해 확인한다. 반응 시간은 약 1 내지 24시간이다. 이와 같이 하여 얻은 일반식(I')의 화합물은 반응 혼합물 중에서 수용성 알칼리 염으로서 용해되므로, Diaion HP-20[상표명, Mitsubishi Kasei Co. 제품] Amberlite XAD ∥[상표명, Rohm ＆ aHass, Co. 제품]등과 같은 흡착 수지를 사용하여 흡착, 분리 및 정제시킬 수 있다.
본 발명에서, 상기 3종류의 방법에 의해 얻은 일반식(I)의 화합물은 필요한 경우, 제약학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 또는 일반식(I)의 화합물이 유리 카르복실산을 갖는 경우에는 인체에서 쉽게 가수분해되는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 의해 얻은 일반식(I)의 화합물은 높은 항균작용을 가지며, 또한 유효 투여량에서 독성을 가지 않으므로(마우스에 대해 정맥내 주사로 투여했을때, LC50치가 5g/㎏ 이상임), 의약품으로서 유효한 화합물이다. 예를 들면, 본 발명에 의한 화합물은 녹농균을 포함한 그람 음성균 및 그람 양성균과 같은 광범위한 병원균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 의한 β-락탐 화합물은 상기 병원균에 기인하여 발생하는 사람 또는 동물의 질병을 예방 또는 치료함에 있어서, 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 β-락탐 화합물은 여러가지 투여 방법에 의해 사람 또는 동물에게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
또한, 상기 유도체들은 단독으로 사용하거나 또는 보조제, 액상 희석제, 결합제, 윤활제, 보습제 등과 함께 제제하여 예를 들면, 정제, 과립제, 당의정, 분말제, 캡슐제, 겔제, 건조 시럽제, 시럽제, 앰플제, 현탁액제, 액상제, 에멀션제, 연고제, 페이스트제, 크리임제, 좌약 등과 같은 일반적인 의약 조성물 형태로 사용한다.
또한, 기타 제제할 수 있는 첨가제로서는 용해 지연제, 흡수 촉진제, 계면 활성제 등을 들 수 있다. 여하튼, 제약학적으로 허용되는 제제물이라면 어떠한 형태라도 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 β-락탐 화합물은 단독으로 또는 상이한 2종 이상의 유도체의 혼합물로 사용할 수 있고, 화합물의 양은 의약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하기로는 0.5 내지 95중량%이다.
본 발명에 의한 의약 조성물은 유효 성분으로서, 상기한 신규 β-락탐 화합물 또는 그의 혼합물 이외에, 기타 제약적으로 유효한 화합물을 제제할 수 있다.
본 발명에 의한 신규 β-락탐 화합물의 1일 투여량은 환자 개개인, 동물의 종류, 이들의 체중 및 치료상태에 따라 좌우되지만, 일반적으로 체중 1㎏에 대해 1 내지 1000㎎, 바람직하기로는 약 10 내지 800㎎이다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[참조예 1]
Figure kpo00013
메탄올 40ml을 냉각시킨 후, 여기에 옥시염화인 1.53g(10mmole)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물에 7-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 3.4g(4.62mmole)을 첨가한 다음, 빙냉 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 400ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜서 표제 화합물 2.91g을 얻었다.
(수율 : 83.7%)
구조식
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[참조예 2 내지 7]
상기 참조예 1과 동일한 방법으로 행하여 상기 일반식으로 나타내는 화합물들의 2염산염을 얻었다. 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
Figure kpo00016
[표 1]
Figure kpo00017
[참조예 8]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산·2염산염의 합성
트리플루오로아세트산 24ml와 아니솔 6ml로 이루어진 빙냉시킨 혼합물에 상기 참조예 1에서 얻은 화합물 2.45g(3.25mmole)을 첨가한 후, 빙냉 하에서 30분 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 500ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜서 표제 화합물 1.81g을 얻었다(수율 : 95%).
구조식
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[참조예 9 내지 11]
상기 참조예 8과 동일한 방법으로 행하여 하기 일반식으로 나타낸 2염산염을 참조예 3,4 및 5에서 얻은 화합물로 부터 각각 합성하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00020
[실시예 1]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
상기 참조예 8에서 얻은 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산·2염산염 0.88g(1.5mmole)과 3,4-디히드록시벤즈알데히드 0.249g(1.8mmole)을 메탄올 10ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻는 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 200ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.85g을 얻었다.(수율 : 84.6%)
구조식
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예 2]
Figure kpo00023
(I) 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]-3-[(메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 에스테르·2염산염 0.485g(0.6mmole)과 3,4-디히드록시벤즈알데히드 0.10g(0.72mmole)을 메탄올 10ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테를 0.51g얻었다.(수율 : 95.2%).
(II) 트리플루오로아세트산 4ml와 아니솔 1ml로 이루어진 빙냉시킨 혼합물에 상기 디페닐메틸 에스테르 0.28g(0.314mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 100ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜서 표제 화합물을 0.22g얻었다(수율 : 98%).
융접 : 131-136℃(분해)
구조식
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 3 내지 33]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 행하여, 하기식으로 표시되는 β-락탐 화합물의 염산염을 제조했다. 그 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
Figure kpo00026
[표 3]
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[실시예 34]
Figure kpo00032
상기 참조예 23에서 얻은 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[1-(3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일)에톡시이미노]아세트아미도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염 0.5g을 물 30ml중에 현탁시킨 후, 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 이 현탁액을 약 pH 7.5에서 용해시켰다.
이것을 여과시킨 후, 여액을 물로 충전시킨 100ml용 HP 20컬럼에 의해 흡착시키고, 물 및 20% 메탄올-물 용액으로 세척시켰다. 이어서, 표제 화합물을 50% 에탄올-물 용액에 의해 용출시키고, 메탄올을 증발시킨 후, 동결 건조시켜 표제 화합물 0.2g을 얻었다.
구조식
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예 35]
Figure kpo00035
상기 참조예 9에서 얻은 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·2염산염 0.35g(0.53mmole)을 염화메틸렌 3ml중에 현탁시킨 후, N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 1.35g(6.66mmole)을 첨가하여 이 현탁액을 용해시켰다. 이 혼합물에 3,4-디아세톡시벤조산 클로라이드 0.136g(0.53mmole)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 200ml 중에 붓고, 여기에 소량의 메탄얼을 교반하에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물 0.42g을 얻었다.(수율=94.1%)
구조식
Figure kpo00036
Figure kpo00037
[실시예 36]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
(I) 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르·염산염 0.566g(0.7mmole)을 염화메틸렌 5ml 중에 현탁시키고, 여기에 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미도 1.25g(6.15mmole)을 첨가하여 용액을 만들었다. 이 용액에 3,4-디아세톡시벤조산 클로라이드 0.2g(0.78mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 에테르 200ml중에 붓고, 여기에 소량의 메탄올을 교반 하에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르 0.68g을 얻었다(수율=97.9%)
(II) 트리플루오로아세트산 6ml와 아니솔 1.5ml로 이루어진 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 상기 디페닐메틸 에스테르 0.68g(0.685mmole)을 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉 하에서 30분 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척시킨 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.54g을 얻었다(수율 : 95.4%).
구조식
Figure kpo00038
Figure kpo00039
[실시예 37 내지 46]
상기 실시예 36과 동일한 방법으로 행하여, 하기 일반식으로 표시되는 β-락탐 화합물의 염산염을 합성했다. 그 결과를 하기 표 4에 나타냈다.
Figure kpo00040
[표 4]
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[실시예 47]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산암모늄의 합성
상기 실시예 37에서 얻은 7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염 0.4g(0.505mmole)을 메탄올 10ml중에 용해시키고, 여기에 25% 암모니아 수용액 0.15ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.
이와 같이 하여 얻은 혼합물에 에테르 20ml를 첨가한 후, 생성된 침전물을 여과에의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.31g을 얻었다(수율 : 86.7%).
구조식
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[실시예 48]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-((3,4-디아세톡시벤조일)카르바모일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
상기 참조예 9에서 얻은 7-{2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도}-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·2염산염 0.257g(0.39mmole)을 염화메틸렌 2ml중에 현탁시키고, 여기에 N,O-비스(트라메틸실릴)아세트아미드 1g을 첨가하여 용액을 만들었다. 이 용액에 3,4-디아세톡시벤조일이소시아네이트 0.22g(0.84mmole)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 100ml중에 붓고, 여기에 소량의 메탄올을 교반하에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물 0.33g을 얻었다(수율 : 86.4%).
융점 : 73-76℃(분해).
구조식
Figure kpo00045
Figure kpo00046
[실시예 49]
Figure kpo00047
상기 실시예 48과 동일한 방법으로 행하되, 참조예 10에서 얻은 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·2염산염0.387g(0.6mmole), 염화메틸렌 4ml, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 1g(4.9mmole)과 3,4-디아세톡시벤조일이소시아네이트 0.332g(1.26mmole)를 사용하여, 표제 화합물 0.49g을 얻었다(수율 : 93.7%).
구조식
Figure kpo00048
Figure kpo00049
[실시예 50]
Figure kpo00050
7-{2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-((3,4-디아세톡시벤조일)카르바모일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 암모늄의 합성
상기 실시예 49에서 얻은 7-{2-[2-아미노-1, 3-티아졸-4-일]-2-[3-((3, 4-디아세톡시벤조일)카르바모일)가르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·2염산염 0.41g(0.47mmole)을 메탄올 10ml중에 용해시키고, 여기에 25% 암모니아 수용액 0.3ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻은 용액에 3,4-디아세톡시벤조일이소시아네이트 0.22g(0.84mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물에 에테르 20ml를 첨가한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.26g을 얻었다(수율 : 70.3%).
구조식
Figure kpo00051
Figure kpo00052
[실시예 51]
7-{2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,5-디아세톡시벤조일)카르바모일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
(I) 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르·2염산염 0.486g(0.6mmole)을 염화메틸렌 4ml중에 현탁시키고, 여기에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미도 1g(4.9mmole)을 첨가하여 용액을 만들었다. 이 용액에 3,5-디아세톡시 벤조일이소시아네이트 0.33g(1.25mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 150ml중에 붓고, 여기에 소량의 메탄올을 교반하에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르 0.59g을 얻었다(수율 : 94.8%).
(II) 트리플루오로아세트산 6ml와 아니솔 1.5ml로 이루어진 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 상기 디페닐메틸 에스테르 0.59g을 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.48g을 얻었다(수율 : 96.6%).
구조식
Figure kpo00053
Figure kpo00054
[참조예 12]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일]메톡시이미노아세트산·염산염의 합성
빙냉시킨 메탄올 50ml중에 옥시염화인 5.21g(34mmole)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물에 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아디아졸-4-일)-2-(3-포리밀카르바조일)메톡시 아미노아세트산 5.4g(17.1mmole)을 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 400ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 2-(2-아미노-1,3-티아디아졸-4-일)-2-카르바조일 메톡시 이미노아세트산·염산염 4.28g을 얻었다(수율 : 75.4%).
Figure kpo00055
메탄올 40ml중에 상기 2염산염 2.325g(7mmole)을 용해시키고, 여기에 3,4-디히드록시벤즈알데히드 0.967g(7mmole)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다.
이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 400ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 2.20g을 얻었다(수율 : 75.6%).
구조식
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[실시예 52]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
상기 참조예 12에서 얻은 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일]메톡시이미노아세트산·염산염 0.93g(2.24mmole)과 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 11.1g(2.24mmole)을 DMF 10ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 DCC 0.598g(2.9mmole)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 여액에 동량의 클로로포름을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 400ml에 적가시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 조생성물 2.36g을 얻었다. 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 30g, 용출제 : 클로로포름-메탄올-포름산(3 : 1 : 1)]에 의해 정제시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르를 1.13g(수율 : 56.4%) 얻었다. 트리플루오로아세트산 8ml와 아니솔 2ml의 혼합물을 빙냉시키고, 위에서 얻은 디페닐메틸 에스테르 1.13g(1.26mmole)을 이 혼합물에 첨가한 후, 30분 동안 교반시켰다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.89g을 담황색 분말로서 얻었다(수율 : 97.0%). 이 화합물의 물리적 특성은 상기 실시예 16의 화합물과 동일하였다.
[참조예 13]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트산·염산염의 합성
염화메틸렌 50ml중에 2-2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트산 tert-부틸 에스테르 6.12g(19.4mmole)을 현탁시키고, 이 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 20.8g(102.3mmole)을 첨가하여 용액을 만들었다. 빙냉시킨 용액에 3,4-디아세톡시벤조산클로라이드 5.467g(21.3mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 800ml중에 부은 후, 소량의 메탄올을 교반하에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트산 tert-부틸 에스테르·염산염 10.2g을 얻었다(수율 : 98.2%).
Figure kpo00058
메탄올 100ml중에 상기 염산염 5.69g(10.6mmole)을 용해시키고, 여기에 25% 암모니아 수용액 4.2ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 30% THF-아세트산에틸 200ml중에 용해시키고, 이 용액을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 여과시킨 후, 용매를 증류 시켰다. 생성된 오일상 생성물을 트리플루오로아세트산 200ml중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이러서, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 400ml에 적가 시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염 3.9g을 얻었다. 빙냉시킨 메탄올 20ml에 옥시염화인 3.1g(20mmole)을 첨가하고, 여기에 상기에서 얻은 트리플루오로아세트산염 3.9g을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 400ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 3.4g을 얻었다(수율 : 74.3%).
융점 : 157-159℃(분해).
구조식
Figure kpo00059
Figure kpo00060
[참조예 14 내지 22]
상기 참조예 13과 동일한 방법으로 행하여, 하기 일반식으로 표시되는 화합물의 염산염을 제조하였다. 그 결과를 표 5에 나타냈다.
Figure kpo00061
[표 5]
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[실시예 53]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
(I) 상기 참조예 13에서 얻은 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트산·염산염 1.295g(3mmole)과 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 1.49g(3mmole)을 DMF 10ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 DCC 0.825g(4mmole)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 여액에 동량의 클로로포름을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 400ml에 적가시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르 2.68g을 얻었다(수율 : 98.1%).
(II) 트리플루오로아세트산 4ml와 아니솔 1ml의 혼합물을 빙냉시키고, 이 혼합물에 상기에서 얻은 디페닐메틸 에스테르 0.3g(0.33mmole)을 첨가한 후, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 80ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.24g을 얻었다(수율 : 97.7%). 이 화합물의 물리적 특성은 상기 실시예 47에서 얻은 화합물과 동일하였다.
[실시예 54 내지 84]
상기 실시예 53과 동일한 방법으로 행하여 하기 일반식으로 표시되는 β-락탐 화합물의 염산염을 제조했다. 그 결과를 하기 표 6에 나타냈다.
Figure kpo00064
[표 6]
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
[참조예 23]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{1-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]에톡시이미노}아세트산·염산염의 합성
염화 메틸렌 10ml중에 2-2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(1-카르바조일메톡시이미노)아세트산 tert-부틸 에테르 0.659g(2mmole)을 현탁시킨 후, 이 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 2.5g(12.3mmole)을 첨가하여 용액을 만들었다. 빙냉시킨 이 용액에 3,4-디아세톡시벤조산 클로라이드 0.565g(2.2mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 150ml중에 부은 후, 소량의 메탄올을 교반하에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 2-2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{1-[3-(3,4-이다세톡시벤조일)카르바조일]에톡시이미노}아세트산 tert-부틸 에스테르·염산염 1.05g을 얻었다(수율 : 98.0%).
Figure kpo00070
메탄올 25ml중에 상기 염산염 1.05g(1.96mmole)을 용해시키고, 여기에 25% 암모니아 수용액 0.96ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 30% THF-아세트산에틸 100ml중에 용해시키고, 무수황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 다음, 여과시키고, 용매를 증류시켰다. 생성된 오일상 생성물을 트리플루오로아세트산 5ml중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반 시켰다. 이어서, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 100ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염 0.8g을 얻었다. 빙냉시킨 메탄올 5ml에 옥시염화인 0.77g(5mmole)을 첨가하고, 여기에 상기에서 얻은 트리플루오로아세트산 염 0.8g을 첨가한 후, 이 혼합물을 10분동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 100ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.55g을 얻었다(수율 : 62.9%). 융점 : 157-159℃(분해).
Figure kpo00071
Figure kpo00072
[실시예 85]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[1-(3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일)에톡시이미노]아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
(I) 상기 참조예 23에서 얻은 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{1-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]에톡시이미노 아세트산·염산염0.5g(1.12mmole)과 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 0.556g(1.12mmole)을 DMF 5ml중에 용해 시키고, 이 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 DCC 0.276g(1.34mmole)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 여액에 동량의 클로로포름을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 200ml에 적가시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르 1.01g을 얻었다(수율 : 97.5%).
(II) 트리플루오로아세트산 4ml와 아니솔 1ml이 혼합물을 빙냉시키고, 이 혼합물에 상기에서 얻은 디페닐메틸 에스테르 0.3g(0.32mmole)을 첨가한 후, 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 80ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.2g을 얻었다(수율 : 82.4%). 융점 : 191-197℃(분해).
Figure kpo00073
Figure kpo00074
[참조예 24]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{1-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]-1-메틸에톡시이미노}아세트산·염산염의 합성
염화 메틸렌 10ml중에 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(1-카르바조일-1-메틸에톡시이미노)아세트산 tert-부틸 에스테르 0.7g(1.74mmole)을 현탁시키고, 이 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 2.16g(10.6mmole)을 첨가하여 용액을 만들었다. 빙냉시킨 이 용액에 3,4-디아세톡시벤조산 클로라이드 0.488g(1.9mmole)을 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 150ml중에 붓고, 이 혼합물에 소량의 메탄올을 교반하에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{1-[3-((3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일]-1-메틸에톡시이미노}아세트산 tert-부틸 에스테르·염산염 0.96g을 얻었다(수율 : 97.9%).
Figure kpo00075
메탄올 25ml중에 상기 염산염 0.96g(1.7mmole)을 용해시킨 후, 여기에 25% 암모니아 수용액 1ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 30% THF-아세트산에틸 100ml중에 용해시키고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 다음, 여과시키고, 용매를 증류시켰다. 생성된 오일상 생성물을 트리플루오로아세트산 10ml중에 용해시킨 후, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 200ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제화합물의 트리플루오로아세트산 염 0.88g을 얻었다. 빙냉시킨 메탄올 10ml에 옥시염화인 0.77g(5mmole)을 첨가하고, 여기에 상기에서 얻은 트리플루오로아세트산 염 0.88g을 첨가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.63g을 얻었다(수율 : 80.6%).
Figure kpo00076
Figure kpo00077
[참조예 25]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(2-히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노 아세트산·염산염의 합성
DMF 20ml중에 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일 메톡시이미노아세트산 3.15g(10mmole), 살리실산 1.66g(12mmole) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1.62g(12mmole)을 용해시켰다. 빙냉시킨 이 용액에 DCC 2.48g(12mmole)을 첨가하고, 냉각조를 제거한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 아세트산에틸 200ml중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 포화 염수로 세척했다. 이어서, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 15ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 500ml에 적가시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 얻었다. 빙냉시킨 메탄올 30ml에 옥시염화인 2.25g(14.7mmole)을 첨가하고, 계속해서 위에서 얻은 트리플루오로아세트산 염을 첨가하여, 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 1400ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 4.02g을 얻었다(수율 : 96.7%).
구조식
Figure kpo00078
Figure kpo00079
[실시예 86]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[1-(3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일)-1-메틸에톡시이미노]아세트아미도}-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
(I) 상기 참조예 24에서 얻은 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{1-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]-1-메틸에톡시이미노}아세트산·염산염0.63g(1.37mmole)과 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 0.68g(1.37mmole)을 DMF 7ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 DCC 0.351g(1.7mmole)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 여액에 동량의 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 200ml에 적가시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르 0.94g을 얻었다(수율 : 73.1%).
(II) 트리플루오로아세트산 6ml와 아니솔 1.5ml의 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 위에서 얻은 디페닐메틸 에스테르 0.94g(1mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.7g을 얻었다(수율 : 90.6%).
구조식
Figure kpo00080
Figure kpo00081
[실시예 87]
Figure kpo00082
DMF 40ml중에 7-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-3-포르밀카르바조일)메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산나트륨 6.309g(9.5mmole)을 용해시키고, 이 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 1-요오드디에틸카르보네이트 4.88g(20mmole)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 아세트산에틸 700ml를 첨가하고, 이 혼합물을 물, 포화 염수의 순으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 5%-10% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제시켰다. 빙냉시킨 메탄올 30ml에 옥시염화인 0.92g(6mmole)을 첨가하고, 이어서 생성물을 컬럼을 통하여 정제시킨 후, 이 혼합물을 빙냉 하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 800ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조시켰다. 생성물을 염화 메틸렌 30ml중에 용해시키고, 빙냉시킨 후, 여기에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 25ml(10mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 3,4-디아세톡시벤조산클로라이드 0.9g(3.5mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 800ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 3.07g을 얻었다(수율 : 35.5%).
구조식
Figure kpo00083
Figure kpo00084
[실시예 88]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일)메톡시이미노아세트아미도}-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실산 베타인의 합성
염화 메틸렌 70ml중에 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트산·염산염 2.159g(5mmole)을 현탁시키고, 이 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 트리에틸아민 3.49g(25mmole)과 트리메틸클로로실란(TMCS) 2.54ml(20mmole)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켜서 용액을 만들었다. 이 혼합물을 -40℃까지 냉각시킨 후, 여기에 DMF 0.38ml와 트리클로로메틸클로로포르메이트(TCF) 0.55g(2.8mmole)을 계속해서 첨가했다. 이어서, 이 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안, -15℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, -35℃로 다시 냉각시켰다.
상기 혼합물에, 7-아미노-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실산 베타인 염산염 1.826g(5mmole), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 2.55ml(10.4mmole) 및 염화 메틸렌 20ml를 혼합시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜서 얻은 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 염 함유 냉각조로 냉각시키면서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 빙냉시킨 물 200ml중에 붓고, 충분히 교반시켰다. 용매를 증류시킨 후, 침전물을 여과에 의해 제거했다. 물로 충전시킨 500ml용 HP-20 컬럼에 여액을 붓고, 부착시킨 후, 물로 세척하고, 50% 메탄올-물에 의해 용출시켰다. 표제 화합물을 함유하는 분획물을 농축시킨 후, 이 농축물을 동결건조시켜서 표제 화합물 0.3g을 얻었다
구조식
Figure kpo00085
Figure kpo00086
[실시예 89]
상기 실시예 88과 동일한 방법으로 행하여, 하기 일반식의 화합물을 얻었다. 7-{2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[1-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]에톡시이미노]아세트아미도}-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실산 베타인, 수율 : 24.6%
구조식
Figure kpo00087
Figure kpo00088
[실시예 90]
7-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-(3-카르복시피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실산 베타인의 합성
7-{2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 1.679g(2.5mmole), 니코틴산 1.616g(13mmole), 요오드화나트륨 4.5g(30mmole), 인산 0.086ml, 물 1.5ml 및 아세토니트릴 5ml로 이루어진 혼합물을 65 내지 75℃의 반응조중에서 9시간 동안 교반시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거했다. 여액을 아세톤 450ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 0.79g을 얻었다(수율 : 44.3%).
구조식
Figure kpo00089
Figure kpo00090
[실시예 91 및 92]
상기 실시예 90과 동일한 방법으로 행하여, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조했다. 그 결과를 하기 표 7에 나타냈다.
Figure kpo00091
[표 7]
Figure kpo00092
[참조예 26]
6-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메톡시이미노아세트아미도]페니실란산·2염산염의 합성
빙냉시킨 DMF 10ml에 옥시염화인 1.23g(8mmole)을 교반하에 첨가하고, 40℃에서 30분 동안 계속해서 교반시켰다. 이 혼합물을 -30℃까지 냉각시킨 후, 여기에 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)메톡시이미노아세트산 1.262g(4mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 6-아미노페니실란산(6-APA) 0.952g(4.4mmole), 염화메틸렌 20ml 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 1.79g(8.8mmole)로 이루어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, -40℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 상기에서 얻은 혼합물을 냉각하에 5분에 걸쳐서 첨가한 후, 이 혼합물을 -40℃에서 3시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 빙냉시킨 물 100ml에 적가시키고, 동시에 여기에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조절했다. 염화메틸렌층을 분리시킨 후, 수성층을 염화메틸렌으로 세척하고, 2N-염산을 사용해서 pH 5로 조절한 다음, 수성층 중에 용해된 염화메틸렌을 증류시켰다. 남아 있는 수성층을 2N-염산을 사용해서 pH 2로 조절하고, 염으로 포화시켰다. 이어서, 수성층을 THF 100ml를 사용해서 추출시킨 후, 추출물을 무수황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 오일상 잔류물에 물 50ml와 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 이것을 pH7에서 용해시킨 후, 이 용액을 HP-20 100ml로 충전시킨 컬럼에 부착시키고, 물로 세척하고, 50% 메탄올-물을 사용해서 증류시켰다. 용출제로부터 메탄올을 증류시킨 후, 생성된 수용액을 동결 건조시켜서 분말을 얻었다. 빙냉시킨 메탄올 5ml에 오기염화인 0.28g(183mmole)을 첨가하고, 여기에 상기에서 얻은 분말을 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 0.57g을 얻었다(수율 : 26.9%). 융점 : 178-185℃(분해).
구조식
Figure kpo00093
Figure kpo00094
[실시예 93]
6-{2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}페니실란산·2염산염의 합성
상기 참조예 26에서 얻은 6-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일메틸메톡시이미노아세트아미도]페니실란산·2염산염 0.4g(0.754mmole)과 3,4-디히드록시벤즈알데히드 0.11g(0.8mmole)을 메탄올 5ml중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 150ml중에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 담황색 분말로서 표제 화합물 0.4g을 얻었다(수율 : 86.4%), 융점 : 177-183°(분해).
구조식
Figure kpo00095
Figure kpo00096
[실시예 94]
6-{2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일]-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메톡시이미노아세트아미도}페니실란산나트륨의 합성
염화 메틸렌 200ml 중에 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일]메틸에톡시이미노아세트산·염산염5.8g(13.43mmole)을 현탁시키고, 이 현탁액을 빙냉시킨 후, 여기에 트리에틸아민 9.4ml(67.15mmole)와 TMCS 6.82ml를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 -40℃까지 냉각시킨 후, DMF 1ml와 트리클로로메틸클로로포르메이트 0.97ml(8.06mmole)을 계속해서 첨가하고, 이 혼합물을 -15 내지 -20℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, -40℃까지 다시 냉각시켰다. 이와 같이하여 얻은 혼합물에, 6-APA 3.244g(15mmole), 염화메틸렌 100ml 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 6.1g(30mmole)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜서 얻은 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 염함유 냉각조로 냉각시키면서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 빙냉시킨 물 200ml 중에 부으면서 5% 탄산수소나트륨 수용액을 사용해서 pH를 약 2로 조절하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 물, 에테르의 순으로 세척한 후, 건조시켰다. 상기에서 얻은 조 생성물을 DMF 30ml 중에 용해시킨 후, 여기에 2-에틸헥산산 나트륨 2.5g을 첨가하고, 이 혼합물을 교반시켰다. 이것을 여과시킨 후, 여액을 10% 메탄올-에테르 혼합물 800ml에 적가시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 10% 메탄올-에테르, 에테르의 순으로 세척한 후, 건조시켰다. 이 생성물을 물 100ml 중에 용해시켰다. 용액을 여과시킨 후, 여액을 HP-20 400ml로 충진시킨 컬럼에 부착시키고, 물로 세척한 다음, 20% 메탄올-물로 용출시켰다. 표제 화합물을 함유하는 분획물을 농축시키고, 동결 건조시켜서 표제 혼합물 2.12g을 얻었다(수율 : 25.68%).
구조식
Figure kpo00097
Figure kpo00098
[참조예 27]
2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트산에틸 에스테르의 합성
N,N-디메틸 포름아미드 70ml 중에 N,N'-카르보닐디이미다졸 6.44g(0.1014mole)을 현탁시킨 현탁액을 0℃를 유지하면서 빙냉하에 교반시키고, 이 혼합물에 t-부틸카르바제이트 13.40g(0.1014mole)을 20℃의 온도를 유지하면서 소량씩 첨가하였다. 모두 첨가한 후, 혼합물을 빙냉하에서 2시간 더 교반시키고, 여기에 DMF 25ml 중에 2-아미노-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트산 에틸 에스테르 15.5g(67.6mmole)을 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐서 첨가한 후, 빙냉하에서 30분 동안, 실온에서 15시간 동안 계속해서 교반시켰다.
이 혼합물을 물 800ml 중에 붓고, 2N 염산을 사용해서 pH 4로 중화시킨 후, 클로로포름 200ml를 사용해서 5회 추출시켰다. 이와 같이하여 얻은 추출물을 물 300ml로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 생성된 무정형 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가해서 분쇄시키고, 여과시켜서 담황색 결정으로서 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트산 에틸 에스테르 19.4g(수율 : 74%)을 얻었다. 융점 : 85℃(분해).
구조식
Figure kpo00099
Figure kpo00100
[참조예 28]
2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트산의 합성
상기 참조예 27에서 얻은 화합물 8.3g(21.42mmole)을 0.5M NaOH 수용액 85.6ml 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 아세트산 에틸 150ml를 첨가하고, 여기에 2N HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 3으로 조절한 후, 수성층을 아세트산에틸 100ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 이와 같이하여 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시킨 후, 잔류물에 에테르를 첨가해서 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜서 백색 결정으로서 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트산 6.99g(수율 : 91%)을 얻었다. 융점 : 121℃(분해).
구조식
Figure kpo00101
Figure kpo00102
[참조예 29]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트산 에틸 에스테르·염산염의 합성
메탄올 20ml에 옥시염화인 0.96g(10.3mmole)을 빙냉하에 첨가하여, 이 혼합물을 교반시키고, 온도를 0℃로 유지시켰다. 이 혼합물에 상기 참조예 27에서 얻은 생성물 2.00g(5.16mmole)을 소량씩 분할해서 첨가했다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 교반시키면서 에테르 200ml 중에 부은 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서 염산염으로서 백색 결정인 표제 화합물 1.80g을 얻었다(수율 : 88%).
구조식
Figure kpo00103
Figure kpo00104
[참조예 30]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트산의 합성
상기 참조예 29에서 얻은 생성물 0.75g(1.89mmole)에 1N NaOH 수용액 5.7ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 20ml로 희석시킨 후, 2N 염산을 사용해서 중화시키고, pH를 3으로 조절한 다음, 염을 첨가하여 포화시키고, 테트라히드로푸란 25ml를 사용해서 2회 추출시켰다. 이 추출물을 포화 염수 15ml로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시킨 후, 증발시켜서 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 에테르를 첨가하여 분말 상태로 만들어서 표제 화합물 0.35g을 얻었다(수율 : 56%). 융점 : 123℃(분해).
구조식:
Figure kpo00105
Figure kpo00106
[참조예 31]
6-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트아미도]페니실란산의 합성
상기 참조예 28에서 얻은 화합물 2.00g(5.565mmole)과 1-히드록시벤조트리아졸 0.752g(5.565mmole)의 혼합물을 THF 40ml중에 용해시킨 후, 이 용액을 -10℃까지 빙냉시키고, 여기서 DCC 1.15g(5.565mmole)을 한번에 첨가했다. 이 혼합물을 -10 내지 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다.
상기 반응 과정을 진행시키는 동안, 6-APA 1.20g(5.565mmole)을 현탁시킨 염화 메틸렌 현탁액 50ml에 트리에틸아민 1.94ml(13.9mmole)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 교반시켜 용액을 만들었다. 이 용액을 상기에서 제조한 혼합물에 5분에 걸쳐서 적가시키고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 여과시킨 후, 잔류물을 소량의 THF로 세척했다. 여액을 모아서, 증발시킨 후, 잔류물을 2% 탄산수소나트륨 수용액 100ml와 아세트산에틸 70ml 사이에 분배시키고, 2% 탄산수소나트륨 수용액 30ml를 사용해서 유기층으로부터 추가로 추출시켰다. 수성층을 모아서, 2N 염산으로 중화시키면서, pH를 3.5로 조절했다. 이 혼합물을 아세트산에틸 100ml를 사용해서 2회 추출시킨 후, 이 추출물을 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 증발시켰다. 일부가 결정화된 잔류물에 에테르 100ml와 이소프로필 에테르 100ml의 혼합 용액을 첨가한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하여 1-히드록시 벤조트리아졸을 함유하는 조 결정 1.82g을 얻었다. 이 생성물을 용출제로서 클로로포름-메탄올-포름산(50 : 5 : 2)을 사용해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 Merck, 50g)에 의해 정제시켜서 표제 화합물의 모노포름산염을 백색 결정으로서 0.860g 얻었다(수율 : 25.6%). 융점 : 194℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00107
Figure kpo00108
[참조예 32]
6-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일아미노아세트아미도]페니실란산·트리플루오로아세트산 염의 합성
상기 참조예 31에서 얻은 생성물 0.800g(1.44mmole)에 아니솔 1ml와 트리플루오로아세트산 5ml을 계속해서 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 100ml에 교반시키면서 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 트리플루오로아세트산 염인 표제 화합물 0.814g을 얻었다(수율 : 99.3%). 융점 : 119℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00109
Figure kpo00110
[실시예 95]
6-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일아미노}아세트아미도]페니실란산의 합성
메탄올 3ml 중에 상기 참조예 32의 화합물 300ml를 용해시키고, 여기에 3,4-디히드록시벤즈알데히드 109㎎(0.787mmole)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 교반시키면서 에테르 60ml에 첨가한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 목적 화합물을 백색 분말로서 174㎎(수율 : 57.4%)을 얻었다. 융점 : 158℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00111
Figure kpo00112
[실시예 96]
6-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일아미노)아세트아미도]페니실란산·염산염의 합성
메탄올 3ml 중에 옥시염화인 0.20ml(2.15mmole)을 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 상기 실시예 92의 화합물 130㎎(0.225mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 교반시키면서 에테르 50ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 95㎎(수율 : 72.0%)을 얻었다. 융점 : 163℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00113
Figure kpo00114
[참조예 33]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트아미도]세팔로스포란산디페닐메틸 에스테르의 합성
DMF 3ml 중의 상기 참조예 30에 의한 화합물 300㎎(0.905mmole)과 7-ACA 디페닐메틸 에스테르 397㎎(0.905mmole)을 빙냉하에서 교반시키고, 이 혼합물에 DCC 205㎎(0.996mmole)을 첨가한 후, 동일한 온도에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 아세트산에틸 소량을 첨가한 후, 이 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 아세트산에틸로 세척했다. 여액과 세척액을 모아서, 이것을 에테르 150ml로 세척했다. 여액과 세척액을 모아서, 이것을 에테르 150ml에 교반하에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 표제 화합물 342㎎을 엷은 오렌지색 분말로서 얻었다(수율 : 50.3%).
구조식 :
Figure kpo00115
Figure kpo00116
[참조예 34]
7-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 합성
상기 참조예 28에 의한 화합물 670㎎(1.86mmole)과 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 952㎎(1.86mmole)의 혼합물을 함유하는 DMF 용액 4ml 중에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 390㎎(1.89mmole)을 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 아세트산에틸 5ml를 첨가하여 5분 동안 교반시킨 후, 여과시켜서 불용성 물질을 제거한 다음, 잔류물을 소량의 동일한 용매로 세척하였다. 여액과 세척액을 모아서, 이것을 교반시키면서 에테르 170ml에 적가시킨 후, 석출된 고상물을 여과에 의해 모으고, 진공시켜서 표제 화합물을 백색 분말로서 1.39g(수율 : 88%) 얻었다. 융점 : 150℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00117
Figure kpo00118
[참조예 35 내지 39]
상기 참조예 34와 동일한 방법으로 행하여, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조했다. 그 결과를 하기 표 8에 나타냈다.
Figure kpo00119
Figure kpo00120
[참조예 40]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐카르바조일아미노)아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르·염산염의 합성
메틴올 15ml를 빙냉시켜서 온도를 5℃로 유지시킨 후, 여기에 옥시염화인 0.73ml(7.82mmole)을 첨가하여, 이 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 상기 참조예 34에 의한 화합물 3.33g(3.91mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 1.5시간 더 교반시켰다. 이 혼합물을 교반시키면서 에테르 200ml에 첨가한 후, 석출된 고상물을 여과에 의해 모으고, 잔류물을 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 분말로서 3.30g(수율 : 98%)을 얻었다.
융점 : 119℃(분해)
구조식 :
Figure kpo00121
Figure kpo00122
[참조예 41 내지 45]
상기 참조예 40과 동일한 방법으로 참조예 35 내지 39에 의한 화합물을 처리하여, 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조했다.
그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
Figure kpo00123
[참조예 46]
7-[2-(2-아미노-1,3,4-티아졸-4-일)-2-카르바조일아미노아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·2염산염의 합성
트리플루오로아세트산 15ml와 아니솔 3ml을 0℃까지 빙냉시킨 후, 이 혼합물에 상기 참조예 40에 의한 화합물 3.00g(3.49mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 진한 염산 1ml을 첨가한 후, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1분 동안 교반시키고, 이것을 에테르 250ml에 첨가한 다음, 혼합물을 10분 더 교반시켰다. 석출된 고상물을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 2염산염인 표제 화합물을 담황색 고상물로서 2.15g(수율 : 98%) 얻었다.
구조식 :
Figure kpo00124
Figure kpo00125
[참조예 47 내지 52]
상기 참조예 46과 동일한 방법으로, 참조예 33 및 41 내지 45에 의한 화합물을 처리하여 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조했다. 그 결과를 하기 표 10에 나타냈다.
Figure kpo00126
Figure kpo00127
[실시예 97]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일아미노]아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
상기 참조예 46에서 얻은 화합물 200㎎(0.317mmole)을 함유하는 메탄올 용액 3ml에 3,4-디히드록시벤즈알데히드 50㎎(0.362mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 교반시키면서 에테르 70ml에 적가시킨 후, 석출된 고상물을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 분말로서 195㎎(수율 : 86%) 얻었다.
구조식 :
Figure kpo00128
Figure kpo00129
[실시예 98 내지 113]
상기 실시예 97과 동일한 방법으로 행하여, 하기 일반식으로 표시하는 β-락탐 화합물의 염산염을 제조했다. 그 결과를 하기 표 11에 나타냈다.
Figure kpo00130
[표 11]
Figure kpo00131
Figure kpo00132
Figure kpo00133
Figure kpo00134
[실시예 114]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일아미노]아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
무수 THF 6ml중에 3,4-다아세톡시벤조산 143㎎(0.60mmole)과 1-히드록시벤조트리아졸 81㎎(0.60mmole)을 용해시키고, 이 혼합물을 빙냉시켜서 온도를 0℃로 유지시킨 후, 여기서 DCC 136㎎(0.66mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 25분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0℃로 빙냉시킨 후, 참조예 46에서 얻은 화합물 315㎎(0.500mmole)을 DMF 4ml와 트리에틸아민 0.14ml중에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 5분에 걸쳐서 적가시켰다. 이어서, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물에 THF 25ml를 첨가하여 5분동안 교반시킨 후, 여과시켜서 불용성 물질을 제거했다. 여액을 교반시키면서 에테르 150ml에 첨가하고, 10분 동안 교반시킨 후, 석출된 고상물을 여과에 의해 모았다. 염화 메틸렌 및 에테르를 각각 25ml씩 사용하여 이 잔류물을 2회 세척하고, 진공 건조 시켜서 표제 화합물을 백색 분말로서 304㎎(수율 : 75%)얻었다. 융점 : 123℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00135
Figure kpo00136
[실시예 115]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일아미노}아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성
무수 염화 메틸렌 4ml중에 상기 참조예 46에서 얻은 화합물 400㎎(0.634mmole)을 현탁시키고, 이 혼합물에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 1.75ml(7.17mmole)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켜서 투명한 용액을 얻었다. 이 용액에 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드 202㎎(0.789mmole)을 실온에서 교반하여 첨가한 후, 동일한 조건에서 45분 동안 계속해서 교반시켰다.
이 혼합물을 에테르 100ml에 첨가하고, 여기에 메탄올 10ml를 교반하에 첨가하여 고상물을 석출시켰다. 10분 후, 이 침전물을 여과에 의해 모으고, 잔류물을 에테르로 세척한 다음, 진공 건조시켜서 표제 화합물 427㎎(수율 : 83%)을 얻었다. 이 화합물은 TLC 및 NMR 분석 결과로 부터 상기 실시예 109에서 얻은 화합물과 동일하다.
[실시예 116 내지 119]
상기 실시예 115와 동일한 방법으로, 하기 일반식으로 표시되는 β-락탐 화합물의 염산염을 제조한다.
그 결과를 하기 표 12에 나타냈다.
Figure kpo00137
[표 12]
Figure kpo00138
[실시예 120]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일아미노}아세트아미도]-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 합성
상기 실시예 109에서 얻은 화합물 385㎎(0.474mmole)을 함유하는 메탄올 용액 3ml중에 25% 암모니아 수용액 0.38ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 100ml에 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 석출된 고상물을 여과에 의해 모은 후, 잔류물을 진공 건조시켜서 조 분말 406㎎을 얻었다. 이 분말을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 20g, 용출제 : CHCl3-MeOH-HCOOH 50 : 20 : 6)에 의해 정제시켜서 표제 화합물의 모노포름산염 115㎎(수율 : 32%)을 얻었다.
융점 : 193℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00139
Figure kpo00140
[참조예 53]
2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-에톡살릴아미노아세트산 tert-부틸 에스테르의 합성.
염화메틸렌 100ml중에 2-아미노-2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르 5.5g(21.4mmole)을 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 2.165g(21.4mmole)을 첨가했다. 이어서, 이 혼합물을 -45℃까지 냉각시키고, 염화메틸렌 10ml중에 클로로옥살산에틸 2.92g(21.4mmole)을 용해시킨 용액을 10분에 걸쳐서 적가시켰다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘을 사용해서 건조시키고, 용매를 증발시켜서 오일상 표제 화합물 7.5g을 얻었다(수율 : 98%).
구조식 :
Figure kpo00141
Figure kpo00142
[참조예 54]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일카르보닐아미노아세트산 tert-부틸 에스테르의 합성
에탄올 30ml중에 상기 참조예 53에서 얻은 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-에톡살릴아미노아세트산 tert-부틸 에스테르 7.5g(21.0mmole)을 용해시키고, 여기에 히드라진 수화물 2.53g(50mmole)을 첨가한후, 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이것을 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 모으고, 에탄올로 세척한 다음, 건조시켜서 표제 화합물 5.42g을 얻었다(수율 : 81.8%).
구조식 :
Figure kpo00143
Figure kpo00144
[참조예 55]
2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)카르보닐아미노아세트산 tert-부틸 에스테르의 합성
무수 아세트산 3ml와 포름산 1.3ml의 혼합 용액을 55℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 방치하여 냉각시키고, 여기에 상기 참조예 54에서 얻은 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일카르보닐 아미노아세트산 tert-부틸 에스테르2.73g(8.66mmole)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 디이소프로필 에테르 100ml에 첨가하여 분말을 얻고, 이 분말을 여과에 의해 모은 후, 건조시켜서 표제 화합물 3.15g을 얻었다(수율 : 97.9%).
구조식 :
Figure kpo00145
Figure kpo00146
[참조예 56]
2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)카르보닐아미노아세트산의 합성
트리플루오로아세트산 20ml 중에 상기 참조예 55에서 얻은 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)카르보닐 아미노아세트산 tert-부틸 에스테르 3.91g(10.5mmole)을 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 250ml에 적가시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜서 표제 화합물 3.21g을 얻었다(수율 : 97.0%).
구조식 :
Figure kpo00147
Figure kpo00148
[참조예 57]
7-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)카르보닐아미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 합성
상기 참조예 56에서 얻은 2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)카르보닐아미노아세트산 3.1g(9.8mmole)과 7-아미노-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 4.867g(9.8mmole)을 DMF 30ml중에 용해시키고, 이 혼합물에 DCC 2.476g(12mmole)을 빙냉하에서 교반하면서 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉하에 30분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 여과시킨 후, 여액에 동량의 클로로포름을 첨가하고, 이 혼합물을 격렬히 교반 시키면서 에테르 700ml에 적가시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 표제 화합물 5.49g을 얻었다(수율 : 70.6%).
구조식 :
Figure kpo00149
Figure kpo00150
[참조예 58]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일카르보닐아미노아세트 아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르·2염산염의 합성
메탄올 100ml를 빙냉시키고, 여기에 옥시염화인 2.15g을 교반하에 적가했다. 이 혼합물에 상기 참조예 57에서 얻은 7-[2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(3-포르밀카르바조일)카르보닐아미노아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 5.49g(6.91mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에서 3시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 격력히 교반시키면서 에테르 700ml에 적가시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모은 다음, 에테르로 세척하고, 건조시켜서 표제화합물 3.75g을 얻었다(수율 : 66.9%).
구조식 :
Figure kpo00151
Figure kpo00152
[실시예 121]
7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{3-(3,4-디히드록시벤질리덴)카르바조일카르보닐아미노}아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산·염산염의 합성.
메탄올 20ml중에 상기 참조예 58에서 얻은 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일카르보닐아미노 아세트아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 2 염산염0.81g(1mmole)을 용해시키고, 여기에 3,4-디히드록시벤즈 알데히드 0.138g(1mmole)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 격력히 교반시키면서 에테르 250ml에 적가시키고, 침전물을 여과에 의해 모은 다음, 에테르로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르 0.78g을 얻었다(수율 : 87.2%).
트리플루오로아세트산 4ml와 아니솔 1ml의 혼합용액을 빙냉시킨 후, 여기에 상기에서 얻은 디페닐메틸 에스테르 0.47g(0.525mmole)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 빙냉하에 교반시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 에테르 100ml에 적가시킨 후, 침전물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜서 표제 화합물 0.375g을 얻었다(수율 : 98.1%).
융점 : 240℃(분해)
구조식 :
Figure kpo00153
Figure kpo00154
[참조예 59]
2-(2-포르밀아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일아미노아세트산 에틸에스테르·트리플루오로아세트산염의 합성
트리플루오로아세트산 30ml와 아니솔 10ml의 혼합물을 빙냉시킨 후, 여기에 상기 참조예 27의 화합물 3.87g(10mmole)을 교반하에 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 100ml와 디이소프로필 에테르 150ml의 혼합 용액에 교반하에 적가한 후, 석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 결정으로서 3.82g(수율 : 95.2%)얻었다.
구조식 :
Figure kpo00155
Figure kpo00156
[참조예 60]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-카르바조일아미노아세트산 에틸에스테르·2염산염의 합성
에탄올 30ml중에 옥시염화인 1.77ml(19.04mmole)을 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 여기에 상기 참조예 59에 의한 화합물 3.82g(9.52mmole)을 동일한 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 500ml에 교반하에 적가시킨 후, 석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 건조시켜서 2염산염으로서 표제 화합물 2.45g(수율 : 77.6%)을 얻었다.
구조식 :
Figure kpo00157
융점 : 155℃(분해)
Figure kpo00158
[참조예 61]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일아미노]아세트산 에틸에스테르·염산염의 합성
상기 참조예 60에 의한 화합물 2.45g(7.37mmole)을 염화메틸렌 40ml중에 현탁시킨 후, 여기에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 9.01ml(36.85mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켜서 출발 물질을 완전히 용해시켰다. 이 혼합물에 3,4-디아세톡시벤조일 클로라이드의 결정 2.10g(8.18mmole)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 디이소프로필 에테르 400ml에 첨가한 후, 여기에 메탄올 20ml를 교반하에 첨가하자마자, 백색 결정이 침전되었다. 이 결정을 여과에 의해 모으고, 진공 건조시켜서 아세트아미드를 함유하는 표제 화합물을 6.02g 얻었다. 이 화합물을 더 이상 건조시키지 않고 다음 반응에 사용했다.
구조식 :
Figure kpo00159
Figure kpo00160
[참조예 62]
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디히드록시벤조일)카르바조일아미노]아세트산의 합성
상기 참조예 61에서 얻은 아세트아미드를 함유하는 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)카르바조일아미노]아세트산 에틸에스테르·염산염의 결정 6.02g을 1N NaOH 수용액 37ml중에 분산시키고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이와 같이 교반시키는 동안, 결정은 완전히 용해되었다. 이 혼합물에 2N 염산을 교반하에 첨가하고, 이 혼합물의 pH를 3.5로 조절했다. 이것을 10분 더 교반시킨 후, 석출된 결정을 여과에 의해 모으고, 잔류물을 물로 충분히 세척한 다음, 오산화인을 사용해서 진공 건조시켜서 표제 화합물을 담황색 결정으로서 1.36g(수율 : 50.2%)얻었다.
융점 : 197℃(분해).
구조식
Figure kpo00161
Figure kpo00162
[실시예 122]
Figure kpo00163
상기 참조예 62에서 얻은 화화물 1.00g(2.72mmole)과 7-아미노-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 1.39g(2.72mmole)의 혼합물을 무수 디메틸포름 아미드 9ml중에 용해시키고, 여기에 DCC 0.67g(3.27mmole)을 빙냉하에 교반시키면서 첨가한 후, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 소량의 디메틸포름아미드로 세척한 후, 여액과 세척액을 모아서, 이것을 에테르 250ml에 교반하에 적가시켰다. 이것을 10분 동안 교반시킨 후, 석출된 고상물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 충분히 세척한 후, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 담황색 분말로서 1.96g(수율 : 84%) 얻었다. 융점 : 150℃(분해).
구조식 :
Figure kpo00164
Figure kpo00165
[실시예 123]
Figure kpo00166
상기 실시예 117에 의한 화합물 300㎎(0.349mmole)에 아니솔 1ml와 트리플루오로아세트산 5ml를 계속해서 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 100ml에 교반하에 적가시킨 후, 석출된 고상물을 여과에 의해 모으고, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 담황색 분말로서 디플루오로 아세트산염인 표제 화합물을 295㎎(수율 : 91.7%) 얻었다. 이 화합물을 확인한 결과, NMR 데이타는 상기 실시예 115에서 얻은 화합물과 일치했다.
[참조예 63]
본 발명에 의해 얻은 화합물의 최소 억제 농도(MIC)를 일본국 화학 요법회(Japanese Chemotherapy Association)의 표준 방법에 의해 측정했다. 그 결과를 하기 표 13 및 14에 나타냈다.
하기 표 13에서, 비교 화합물로서 세포탁심(cepotaxim, CTX로 약칭함), 세파졸린(cephazoline, CAZ로 약칭함), 세포티암(cephothiam, CTM로 약칭함) 및 라타목시세프(latamoxiceph, LMOX로 약칭함)을 사용했다.
[표 13]
Figure kpo00167
Figure kpo00168
[표 14]
Figure kpo00169

Claims (47)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고, 보호기를 제거하거나 또는 제거하지 않는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 β-락탐 화합물 또느 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00170
    상기 식중, A는 식
    Figure kpo00171
    (여기에서, R6는 수소원자 또는 저급 알킬기임)로 나타내는 것이고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 보호기이며, R3는 수소원자 또는 메톡시기이고, X는 수소원자, 히드록실기, 보호된 히드록실기, 할로겐 원자, 저급알콕시기 또는 니트로기이며, n은 1 또는 2이고, Y는 식
    Figure kpo00172
    [여기서, M은 수소원자, 보호기 또는 인체 내에서 쉽게 가수 분해될 수 있는 기이고, R7은 수소 원자, 메틸기 저급 알콕시메틸기 또는 일반식 -CH2T{여기에서, T는 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 4급 암모늄, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리 또는 일반식 -S-R8(여기서, R8은 아실기 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리임)의 기임}의 기임]으로 나타내는 것인데, 다만 카르복실기에 의해 결합된 탄소 원자는 질소 원자에 결합되고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 서로 결합하여 추가의 직접 결합을 형성하고, Z는 직접 결합이거나, 또는 R4와 R5가 수소 원자인 경우에는 카르보닐기이거나, 또는 R4와 R5가 서로 결합하여 추가의 직접 결합을 형성하는 경우에는 일반식 -O-B-(여기에서, 산소 원자는 질소 원자에 결합되고, B는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌기임)의 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물이 다음의 반응식에 의하여 제조되는 것인 방법.
    Figure kpo00173
    Figure kpo00174
    상기 식중, 기호들은 상기 제1항에서 정의한 바와같다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식(I')의 화합물인 것인 방법.
    Figure kpo00175
    상기 식중, T1은 4급 암모늄 또는 -S-R8(여기에서 R8은 상기 제1항에서 정의한 바와 같음)이고, 나머지 기호들은 상기 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R6의 저급 알킬기가 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R6의 보호기가 포르밀기, 트리틸기, 클로로아세틸기, t-부톡시카르보닐기 및 2,2,2-트리클로로 에톡시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R2의 보호기가 저급 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 X의 보호된 히드록실기가 저급 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 X의 저급 알콕시기가 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시기인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 M의 보호기가 디페닐메틸기, t-부틸기, p-니트로벤질기 및 트리메틸실릴기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 인체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기 M이 아세톡시메틸기, α-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, α-에톡시카르보닐옥시메틸기,α-메톡시카르보닐옥시메틸기,α-메톡시카르보닐옥시메틸기,α-에톡시카르보닐옥시에틸기, 1-인다닐기, 프탈리딜기 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R7의 저급 알콕시메틸기가 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시메틸기인 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 T의 4급 암모늄이 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 4-에틸피리딘, 2,3-디메틸피리딘, 4-아미노피리딘, 3-시아노피리딘, 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, 3-피리딘 술폰산, 4-피리딘 에탄술폰산, 3-히드록시피리딘, 4-히드록시피리딘, 니코틴산, 이소니코틴산, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히도로퀴놀린, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 및 N-메틸모르폴린으로부터 유도되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리가 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리가 치환되거나 또는 치환되지 않은 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐기, 피리딜기, N-메틸피리딜기, S-트리아졸로[1,5-a]피리미딜기, 1-옥시도피리딜기, N-카르바모일메틸피리딜기, 2-메틸-5-옥소-6-히드록시-2,5-디히드록시-1,2,4-트리아지닐기, 4-메틸-5-옥소-6-히드록시-4,5-디히드록시-1,2,4-트리아지닐기인 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 헤테로시클릭 고리의 치환체가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 술폭시메틸기, 술폭시에틸기, 디-저급-알킬아미노 에틸기, 카르복시기, 아미노기, 아세틸아미노기 및 히드록시에틸기로 이루어진 군 종에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 β-락탐 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속염, 알칼리토금속염, 암모늄염, 유기 염기 부가염, 유기 산 부가염, 무기 산 부가염인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 β-락탐 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 나트륨염, 칼륨염, 마스네슘염, 칼슘염; 디이소프로필 아민, 벤질아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페라진 부가염 ; 아세트산, 포름산, 말레산, 프마르산, 메탄술포산, p-툴로엔술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산 부가염인 것인 방법.
  18. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물 중 어느 하나의 화합물과 반응시키고, 보호기를 제거하거나 또는 제거하지 않는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 β-락탐 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00176
    상기 식중, A는 식
    Figure kpo00177
    (여기에서, R6는 수소원자 또는 저급 알킬기임)로 나타내는 것이고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 보호기이며, R3는 수소원자 또는 메톡시기이고, X는 수소원자, 히드록실기, 보호된 히드록실기, 할로겐 원자 저급알콕시기 또는 니트로기이고, n은 1 또는 2이며, Y는 식
    Figure kpo00178
    [여기에서, M은 수소원자, 보호기 또는 인체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기이고, R7은 수소 원자, 메틸기 저급 알콕시메틸기 또는 일반식 -CH2T{여기에서, T는 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 4급 암모늄, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리 또는 일반식 -S-R8(여기에서, R8은 아실기 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리임)의 기임}의 기임]으로 나타내는 기인데, 다만 카르복실기에 의해 결합된 탄소 원자는 질소 원자에 결합되고, R4및 R5는 수소 원자이거나, 또는 서로 결합하여 추가의 직접 결합을 형성하고, Z는 직접 결합이거나, 또는 R4와 R5가 수소 원자인 경우에는 카르보닐기이거나, 또는 R4와 R5가 서로 결합하여 추가의 직접 결합을 형성하는 경우에는 일반식 -O-B-(여기에서, 산소 원자는 질소 원자에 결합되고, B는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌기임)의 기이며, m은 0 또는 1이다.
  19. 하기 일반식(V)의 화합물을 3급 아민 또는 R8-SH(여기서, R8은 아실기 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리임)와 반응시키고, 보호기를 제거하거나 또는 제거하지 않는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 β-락탐 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00179
    상기 식중, A는 식
    Figure kpo00180
    (여기에서, R6는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)로 나타내는 기이고, R1및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 보호기이며, R3는 수소 원자 또는 메톡시기이고, X는 수소원자, 히드록실기, 보호된 히드록실기, 할로겐 원자, 저급알콕시기 또는 니트로기이며, n은 1 또는 2이고, Y는 식
    Figure kpo00181
    [여기서, M은 수소원자, 보호기 또는 인체 내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기이고, R7은 수소 원자, 메틸기 저급 알콕시메틸기 또는 일반식 -CH2T{여기에서, T는 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 4급 암모늄, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리 또는 일반식 -S-R8(여기에서, R8은 상기 정의한 바와 동일함)의 기임}의 기임]으로 나타내는 기인데, 다만 카르복실기에 의해 결합된 탄소 원자는 질소 원자에 결합되고, R4및 R5는 각각 수소 원자이거나, 또는 서로 결합하여 추가의 직접 결합을 형성하고, Z는 직접 결합이거나, 또는 R4와 R5가 수소 원자인 경우에는 카르보닐기이거나, 또는 R4와 R5가 서로 결합하여 추가의 직접 결합을 형성하는 경우에는 일반식 -O-B-(여기에서, 수소 원자는 질소 원자에 결합되고, B는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌기임)의 기이며, J는 할로겐 원자 또는 아세톡시기이다.
  20. 제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물이 다음의 반응식에 의하여 제조되는 것인 방법.
    Figure kpo00182
    상기 식중, R9은 저급 알킬기 또는 아릴기이고, 나머지 기호들은 상기 제 1항에서 정의한 바와같다.
  21. 제18항에 있어서, 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물이 다음의 반응식에 의하여 제조되는 것인 방법.
    Figure kpo00183
    식중, R10은 보호기이고, 나머지 기호들은 상기 제18항에서 정의한 바와같다.
  22. 제18항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식(I')의 화합물인 것인 방법.
    Figure kpo00184
    상기 식중, T1은 4급 암모늄 또는 -S-R8(여기에서, R8은 상기 제18항에서 정의한 바와같음)이고, 나머지 기호들은 상기 제18항에서 정의한 바와같다.
  23. 제19항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식(I')의 화합물인 것인 방법.
    Figure kpo00185
    상기 식중, T1은 4급 암모늄 또는 -S-R8(여기에서, R8은 상기 제19항에서 정의한 바와 같음)이고, 나머지 기호들은 상기 제19항에서 정의한 바와같다.
  24. 제18항에 있어서, 상기 R6의 저급 알킬기가 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 것인 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 R6의 저급 알킬기가 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 것인 방법.
  26. 제18항에 있어서, 상기 R1의 보호기가 포르밀기, 트리틸기, 클로로아세틸기, t-부톡시카르보닐기 및 2,2,2-트리클로로 에톡시카르보닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  27. 제19항에 있어서, 상기 R1의 보호기가 포르밀기, 트리틸기, 클로로아세틸기, t-부톡시카르보닐기 및 2,2,2-트리클로로 에톡시카르보닐기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  28. 제18항에 있어서, 상기 R2의 보호기가 저급 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 것인 방법.
  29. 제19항에 있어서, 상기 R2의 보호기가 저급 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 것인 방법.
  30. 제18항에 있어서, 상기 X의 보호된 히드록실기가 저급 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 것인 방법.
  31. 제19항에 있어서, 상기 X의 보호된 히드록실기가 저급 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 것인 방법.
  32. 제18항에 있어서, 상기 X의 저급 알콕시기가 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시기인 것인 방법.
  33. 제19항에 있어서, 상기 X의 저급 알콕시기가 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시기인 것인 방법.
  34. 제18항에 있어서, 상기 M의 보호기가 디페닐메틸기, t-부틸기, p-니트로벤질기 및 트리메틸실릴기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  35. 제19항에 있어서, 상기 M의 디페닐메틸기, t-부틸기, p-니트로벤질기 및 트리메틸실릴기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  36. 제18항에 있어서, 인체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기 M이 아세톡시메틸기, α-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, α-에톡시카르보닐옥시메틸기,α-메톡시카르보닐옥시메틸기,α-메톡시카르보닐옥시에틸기,α-에톡시카르보닐옥시에틸기, 1-인다닐기, 프탈리딜기 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  37. 제19항에 있어서, 인체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 기 M이 아세톡시메틸기, α-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, α-에톡시카르보닐옥시메틸기,α-메톡시카르보닐옥시메틸기,α-메톡시카르보닐옥시에틸기,α-에톡시카르보닐옥시에틸기, 1-인다닐기, 프탈리딜기 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  38. 제18항에 있어서, 상기 R7의 저급 알콕시메틸기가 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시메틸기인 것인 방법.
  39. 제19항에 있어서, 상기 R7의 저급 알콕시메틸기가 탄소 원자수 1 내지 6의 알콕시메틸기인 것인 방법.
  40. 제18항에 있어서, 상기 T의 4급 암모늄이 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 4-에틸피리딘, 2,3-디메틸피리딘, 4-아미노피리딘, 3-시아노피리딘, 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, 3-피리딘 술폰산, 4-피리딘 에탄술폰산, 3-히드록시피리딘, 4-히드록시피리딘, 니코틴산, 이소니코틴산, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 및 N-메틸모르폴린으로부터 유도되는 것인 방법.
  41. 제19항에 있어서, 상기 T의 4급 암모늄이 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 4-에틸피리딘, 2,3-디메틸피리딘, 4-아미노피리딘, 3-시아노피리딘, 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, 3-피리딘 술폰산, 4-피리딘 에탄술폰산, 3-히드록시피리딘, 4-히드록시피리딘, 니코틴산, 이소니코틴산, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히도로퀴놀린, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 및 N-메틸모르폴린으로부터 유도되는 것인 방법.
  42. 제18항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리가 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 것인 방법.
  43. 제19항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 치환되거나 또는 치환되지 않는 헤테로시클릭 고리가 고리 중에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 것인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리가 치환되거나 또는 치환되지 않은 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐기, 피리딜기, N-메틸피리딜기, S-트리아졸로[1,5-a]피리미딜기, 1-옥시도피리딜기, N-카르바모일메틸피리딜기, 2-메틸-5-옥소-6-히드록시-2,5-디히드록시-1,2,4-트리아지닐기, 4-메틸-5-옥소-6-히드록시-4,5-디히드록시-1,2-4-트리아지닐기인 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리가 치환되거나 또는 치환되지 않은 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐기, 피리딜기, N-메틸피리딜기, S-트리아졸로[1,5-a]피리미딜기, 1-옥시도피리딜기, N-카르바모일메틸피리딜기, 2-메틸-5-옥소-6-히드록시-2,5-디히드록시-1,2,4-트리아지닐기, 4-메틸-5-옥소-6-히드록시-4,5-디히드록시-1,2,4-트리아지닐기인 것인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 헤테로시클릭 고리의 치환체가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 술폭시메틸기, 술폭시에틸기, 디-저급-알킬아미노 에틸기, 카르복시기, 아미노기, 아세틸아미노기 및 히드록시에틸기로 이루어진 군 종에서 선택되는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 T 또는 R8의 헤테로시클릭 고리의 치환체가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 술폭시메틸기, 술폭시에틸기, 디-저급-알킬아미노 에틸기, 카르복시기, 아미노기, 아세틸아미노기 및 히드록시에틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
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