HU202538B - Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU202538B
HU202538B HU86264A HU26486A HU202538B HU 202538 B HU202538 B HU 202538B HU 86264 A HU86264 A HU 86264A HU 26486 A HU26486 A HU 26486A HU 202538 B HU202538 B HU 202538B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
priority
Prior art date
Application number
HU86264A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41800A (en
Inventor
Shigeo Shimizu
Hiroyuki Takano
Fujio Yagihashi
Original Assignee
Nippon Pharma Dev Inst
Sankei Yakuhin Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Pharma Dev Inst, Sankei Yakuhin Kk filed Critical Nippon Pharma Dev Inst
Publication of HUT41800A publication Critical patent/HUT41800A/hu
Publication of HU202538B publication Critical patent/HU202538B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

R, és Rs jelentése azonosan hidrogénatom vagy együtt közvetlen kötést képeznek,
Z jelentése R< és Rs hidrogénatom jelentése esetén közvetlen kötés vagy karbonilcsoport,
R4 és Rs közvetlen kötés jelentése esetén -O-B,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos alkiléncsoport és az oxigénatom kapcsolódik a nitrogénatomhoz.
A fenti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antibakteriális hatással rendelkeznek, így gyógy5 szerkészítmények hatóanyagként bakteriális eredetű fertőzések megelőzésére és kezelésére használhatók.
A találmány tárgya eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, közelebbről új penicillin- és cefalosporin-származékok, valamint hatóanyagaként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy a béta-laktám antibiotikumok Grampozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben anti- 15 bakteriális hatást fejtenek ki, és számos fenti típusú vegyületet fenti tulajdonságuk miatt gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használnak is. A fenti vegyületek közül az úgynevezett harmadik generációs cefalosporinok széles antibakteriális spektrummal rendel- 20 keznek, így klinikai alkalmazásuk különösen értékes.
A gyakorlatban használt fenti vegyületek számos fajtájának közös jellemzője azonban, hogy Pseudomonas aeruginosa elleni aktivitásuk gyenge. Ezenkívül, noha bizonyos csoportjaik a Pseudomonas aeruginosa kivé- 25 telével hatásosak a Gram-negatív baktériumokkal szemben, ugyanakkor Gram-pozitív baktériumok elleni hatásuk kedvezőtlenül csökken.
Célunk olyan vegyületek előállítása volt, amelyek rendkívül széles hatásspektrummal rendelkeznek. Ku- 30 tatásaink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek Gram-negatív baktériumokkal - beleértve a Pseudomonas aeruginosát és a Serratia marcescenst, valamint egyéb patogén baktériumokat is szemben jelentős aktivitást mutatnak, és Gram-pozitív 35 baktériumok ellen is hatásosak.
A találmány szerinti eljárással előállított béta-laktám-származékok (I) általános képletében A jelentése -NHCO-, -NHCONHCO-,
-NHCOCH=CH- képletü, 40 vagy -N=C(Re)- általános képletü csoport, ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként formilcsoport, 45
R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy adott esetben 50 (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoport,
Y jelentése (a) képletü csoport, vagy (b) általános képletü csoport, ahol M jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként 55 (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy difenil-(l-4 szénatomos)-csoport, és
R7 jelentése metilcsoport, vagy -CH2T általános képletü csoport, ahol 60
T jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, a gyűrűben adott esetben karboxil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált kvatemer piridinium, karbamoil-oxi-csoport,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 65 tetrazolil-csoport, vagy
-S-R8 általános képletü csoport, ahol
Rg jelentése adott esetben a gyűrűben vagy gyűrűrendszerben trifluor-metü-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, karboxil-, 0x0-, karboxi-(l-4 szénatomos)alkü-, szulfo-(l-4 szénatomos)alkü-, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-(1-4 szénatomos)alkü- vagy 2-5 szénatomos alkenü-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, 3-4 nitrogénatomot, vagy 2 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú aromás vagy részlegesen hidrogénezett heterociklusos csoport vagy adott esetben 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú aromás heterociklusos csoporttal kondenzált pirimidingyúrű,
R, és R5 jelentése azonosan hidrogénatom, vagy együtt egy közvetlen kötést jelentenek,
Z jelentése közvetlen kötés, vagy
R4 és R} hidrogénatom jelentése mellett karbonücsoport, vagy és R5 együttes közvetlen kötés jelentése esetén
-O-B általános képletü csoport, ahol az oxigénatom kapcsolódik a nitrogénatomhoz, és
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá hidrátjainak és szerves szolvátjainak előáüítására is vonatkozik.
Az A jelentésére megadott -N=(R6)- általános képlett! csoportban mint említettük,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
A fenti alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos csoportot, például metil-, etil-, n- vagy izopropil-csoportot jelenthet
Az R[ jelentésére megadott védőcsoport formücsoportot jelent.
Az R2 jelentésére megadott védőcsoportra példakénti rövidszénláncú alkü-karbonil-csoportokat, például acetil-, propionilcsoportot említhetünk.
R4 és R5 jelentése vagy azonosan hidrogénatom, vagy együtt egy közvetlen kötést képeznek, azaz a szén- és a nitrogénatom az (I) általános képletben kettős kötéssel kapcsolódik egymáshoz (C=N).
Az X jelentésére megadott védett hidroxilcsoport alkil-karbonü-oxi-csoport lehet, amint azt az R2 jelentésénél már definiáltuk. Rövidszénláncú alkoxicsoport alatt 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi-,
HU 202 538 Β etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoportot stb. értünk.
Az Y jelentésére megadott (b) általános képletű csoportban
R7 jelentése hidrogénatom, metücsoport, vagy -CH2-T általános képletű csoport lehet.
T jelentése alkil-karbonil-oxi-csoport, karbamoil-oxi-csoport, kvatemer piridinium, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos csoport vagy -S-R, általános képletű csoport lehet, az utóbbi képletben Rg jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 5vagy 6-tagú heterociklusos csoport.
A fentiekben alkil-karbonil-oxi-csoport alatt előnyösen acetoxi-, propionil-oxi-csoportot, stb. értünk.
A kvatemer piridinium előnyösen piridinből, vagy adott esetben szubsztituált piridinekből, például nikotinamidból, izonikotinamidból, nikotinsavból, izonikotinsavból származhat.
A T jelentésére megadott heterociklusos csoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tetrazolilcsoport lehet.
Az Rg jelentésére megadott szubsztituált vagy szubsztituálatlan 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport alatt a gyűrűben 2-4 heteroatomot tartalmazó csoportokat értünk, amelyek a gyűrűben adott esetben szubsztituálva lehetnek. Példaként a tctrazolil-, triazolil-, tiadiazolü-, tetrazolo[l,5-b]piridazinü-, S-tiazolo[l,5-a]pirimidil-, 2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazinü-, 4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazinil-csoportot említhetjük, amelyek mindegyike például egy rövidszénláncú alkil-, karboxi-metü-, karboxi-etil-, szulfo-metil-, szulfo-etil-, di(rövidszénláncú)alkil-amiηο-etil-, karboxil-, hidroxi-etil-csoporttal vagy egyéb hasonló csoporttal lehet szubsztituálva.
M védőcsoport jelentése alatt (1-4 szénatomos)-alkoxi-kaibonü-oxi-(l-4 szénatomosjalkil- vagy difenil-(1-4 szénatomosjalkil-csoportot értünk. Előnyösek a hidrolizálódó csoportok, ezek például alfa-etoxi-karbonü-oxi-metil-, alfa-metoxi-karbonil-oxi-metil-, alfa-metoxi-karboml-oxi-etil-, alfa-etoxi-karbonü-oxi-etil-csoport vagy egyéb hasonló csoportok lehetnek.
Abban az esetben, ha Z közvetlen kötést jelent, a Z-hez kapcsolódó szén- és nitrogénatom egymáshoz közvetlenül kapcsolódik
A B jelentésére megadott egyenes vagy elágazó, szénláncú vagy ciklusos alkiléncsoportok 1-5 szénatomot tartalmazhatnak, például-CH^, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2Hs)-, -CH(C3H7>-, -<CH3)C(CH3>- vagy -C1MCH3)C(CH3)- képletű csoportok lehetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított béta-laktám-származékok gyógyászatilag elfogadható sói például alkálifémsók, így nátrium-, káliumsók stb; alkáliföldfémsók, így magnézium-, kalciumsók stb; ammóniumsók; szerves bázisokkal, így diizopropil-aminnal, benzil-aminnal, trietanol-aminnal, trietil-aminnal, N-metil-morfolinnal, piridinnel, piperazinnal stb. képzett sók; szerves savakkal, így ecetsavval, hangyasavval, maleinsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsawal stb. képzett sók, vagy szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, stb. képzett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű új béta-laktám-vegyületeket és származékaikat a találmány értelmében lényegében három eljárás szerint állíthatjuk elő.
Az a) eljárás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése a fenti - egy (ΠΙ) általános képletű karbonsavval - a képletben Rb R2, R4, R5, A, X, Z és n jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, majd szükséges esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
A fenti eljárás kiindulási anyagaként használt (ΙΠ) általános képletű vegyülitek szintén újak, és azokat például az 1. vagy 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlatok képleteiben R9 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti.
A b) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R3, R*, Rs, Z és Y jelentése a fenti - egy (Via), (VIb) vagy (VIc) általános képletű vegyülettel - a képletekben m értéke 0 vagy 1 és a többi szimbólum jelentése a fenti - reagáltatunk, és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A fenti eljárás kiindulási anyagaként használt (IV) általános képletű vegyületek szintén újak, és azokat például a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R10 jelentése védőcsoport és a többi szimbólum jelentése a fenti.
A c) eljárás értelmében az (Γ) általános képletű vegyületeket - a képletben Tj jelentése kvatemer piridinium vagy -S-R8 általános képletű csoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben J jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport, és a többi szimbólum jelentése a fenti - egy adott esetben szubsztituált piridinnel vagy egy Rg-SH általános képletű tiollal reagáltatunk, és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló a), b) és c) eljárást részleteiben alább ismertetjük.
a) eljárás
A (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót általában célszerűen úgy játszatjuk le, hogy a (III) általános képletű vegyületet reakcióképes származéka formájában használjuk. A reakcióképes származék például savhalogenid, vegyes savanhidrid, aktív észter vagy egyéb hasonló származék lehet. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületet szabad karbonsav formájában használjuk, a reakciót célszerűen kondenzálószer jelenlétében játszatjuk le. Kondenzálószerként például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, cianuronsavkloridot, Vilsmeier reagenst vagy egyéb hasonló reagenst használhatunk. A fenti reakciók a penicillin-, cefalosporin- és peptid-kémia területén egyaránt ismertek.
A reakciót rendszerint megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben, acetonban, vízben vagy a fenti oldószerek elegyeiben játszathatjuk le. A reakció befejeztével kezelésként a szokásos eljárásokat, például elválasztást, tisztítást stb. használjuk.
b) eljárás
A (IV) és (yia) általános képletű vegyületek közötti reakciót úgy játszatjuk le, hogy a vegyületeket vízben,
HU 202 538 Β metanolban vagy etanolban reagáltatjuk egymással, közel 10 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, és a reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapítjuk meg. A reakcióidő közel 0,5-48 óra.
Ha reaktánsként (VIb) általános képletű vegyületet használunk, a fenti vegyületet savhalogenidje, vegyes savahidridje vagy aktív észtere formájában használhatjuk, vagy kondenzálószert, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, cianuronsav-kloridot, Vilsmeier reagenst vagy egyéb hasonló szert használunk. A reakcióhőmérséklct közel -10 és 20 ‘C között lehet, a reakcióidő kb. 0,5-2 óra.
Ha reaktánsként (VIc) általános képletű vegyületet használunk, a reakció könnyen lejátszatható inért oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, diklór-metánban, kloroformban, acetonitrilben vagy ezek elegyeiben, közel 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapíthatjuk meg. A reakcióidő közel 0,5-ó óra.
A fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületeket könnyen elválaszthatjuk és tisztíthatjuk, ismert módon.
c) eljárás
Ha az (V) általános képletű vegyületet egy piridinnel reagáltatjuk, a reakciót abba az esetben, ha -COOM jelentése szabad karboxilcsoport vagy annak sója, vízben játszatjuk le, és szükséges esetben katalizátort használunk. Katalizátorként például kálium-tiocianátot, nátrium-tiocianátot, kálium-bromidot, nátrium-bromidot vagy egyéb hasonló vegyületet használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 20 és 80 ’C között lehet, a reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapíthatjuk meg. A reakcióidő közel 1-24 óra.
Abban az esetben, ha -COOM jelentése észtercsoport és J jelentése halogénatom, a reakciót úgy játszatjuk le, hogy a piridint szerves oldószerben reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel. Azonban a kettős kötések egy része átrendeződhet, így valószínűleg izomerek is keletkeznek a reakció során.
Az (V) általános képletű vegyület R8-SH általános képletű vegyülettel való reagáltatását úgy végezzük, hogy a fenti vegyületeket vízben, vagy vízoldható szerves oldószerben, például acetonban, metanolban, etanolban, izopropanolban, acetonitrilben stb. reagáltatjuk egymással, ha -COOM jelentése szabad karboxilcsoport vagy annak sója. A reakciót célszerűen közel semleges pH-η játszatjuk le, és a reakcióelegy pH-ját bázikus vegyületek - például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-dihidrogén-foszfát, alkálifém-monohidrogén-foszfát vagy egyéb hasonló bázis - megfelelő beadagolásával közel semleges pH-η tarthatjuk. A reakcióhőmérséklet közel 20 és 70 ’C között lehet A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapíthatjuk meg. A reakcióidő közel 1-24 óra. Mivel a fenti módon előállított (I’) általános képletű vegyület vízoldható alkálifém-sóként a reakcióelegyben oldott állapotban van, annak elválasztását és tisztítását adszorpciós eljárással, adszorpciós gyantán - például Diaion HP-20 (kereskedelmi név, gyártja Mitsubishi Kaséi Co.) Amberiite XAD II (kereskedelmi név, gyártja Rohm and Haas, Co.), vagy egyéb hasonló gyantán - végezhetjük.
A fenti a), b), vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk.
A (I© és (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1-3. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatással rendelkeznek, és a hatásos dózisokban nem toxikusak (LD» értékük egéren, intravénás alkalmazás esetén 5 g/kg). Fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, bakteriális fertőzések kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek kiváló antibakteriális hatékonyságot mutatnak számos patogén baktérium, így a Pseudomonas aeruginosát is beleértve Gram-negatív baktériumok és Gram-pozitív baktériumok ellen.
A találmány szerinti eljárással előállított béta-laklám-származékokat tehát a fenti mikroorganizmusok által okozott betegségek megelőzésére és kezelésére használhatjuk, az ember- és állatgyógyászat területén.
Az (I) általános képletű béta-laklám-vegyületeket orálisan vagy nem-orálisan, különféle adagolási módszerekkel adagolhatjuk ember- és állatgyógyászati célra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal - például cseppfolyós hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, nedvesítőszerekkel stb. - összekeverjük, és szokásos módon gyógyászati készítménnyé - például tablettává, granulává, cukor-bevonatos tablettává, porrá, kapszulává, géllé, száraz sziruppá, sziruppá, ampullává, szuszpenzióvá, folyadékká, emulzióvá, kenőccsé, pasztává, krémmé, kúppá stb. - formáljuk.
A fenti adalékanyagokon kívül például oldódást késleltető anyagokat, abszorpciót gyorsító anyagokat, felületaktív anyagokat stb. is tartalmazhatnak a készítmények. Bármely, gyógyászati szempontból elfogadható készítmény használható.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű béta-laktám-származékot tartalmazhatnak, közel 0,1-99,5%, előnyösen 0,5-95% mennyiségben, a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az © általános képletű béta-laktám hatóanyagon kívül más, gyógyászatilag hatásos vegyület(ek)et is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa a kezelendő alany fajától, testtömegétől, a kezelendő betegség súlyosságától függ, de általában 1 és 1000 mg/testtömeg kg, előnyösen 10 és 800 mg/testtömeg kg között változhat.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
7. referenciapélda
7-[2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid) előállítása [(1) képletű vegyület] ml jéghideg metanolhoz 1,53 g (10 mmól) fosz-47
HU 202 538 Β for-oxi-kloridot adunk, majd az elegyhez 3,4 g (4,62 mmól) 7-[2-(2-formil-amino-1,3-tiazol4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert adunk, és egy órán át jeges hűtés mellett keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 2,91 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 83,7%. ’H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
1,96 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,72-6,10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,33 (s, 10H).
2-7. referenciapélda
Az 1. referenciapélda szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (IVa) általános képletű vegyületeket is, di(hidrogén-klorid)-sójuk formájában.
8. referenciapélda
7-[2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid) előállítása [(2) képletű vegyület] ml trifluor-ecetsav és 6 ml anizol jéghideg oldatához 2,45 g (3,25 mmól) 1. referenciapélda szerint előállított vegyUletet adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés mellett 500 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kapott csapadékot leszűrjük és szárítjuk 1,81 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 95%.
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
2,03 (s, 3H), 3,72 (széles s, 2H),4,80(s,2H), 5,17 (d, 1H), 5,63-6,05 (m, 1H), 7,03 (s, 1H).
9-11. referenciapélda
A 8. referenciapélda szerinti eljárással állítjuk elő a 3., 4. illetve 5. referenciapélda szerint előállított kiindulási anyagokból a 2. táblázatban ismertetett (IVb) általános képletű vegyületeket, di(hidrogén-klorid)-sójuk formájában.
12. referenciapélda
2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoü-imino-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(3) képletű vegyület] ml metanolhoz 5,21 g (34 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, majd az elegyhez 5,4 g (17,1 mmól) 2-(2formil-a-mino-1,3-tiadiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük és a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 4,28 g 2-(2-amino-l,3-tiadiazol4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-ecetsav-di(hidK)gén-klorid)-ot kapunk, a hozam 75,4%.
’H-NMR-spektrum (de-DMSO + D2O) δ:
4,82 (s, 2H), 7,14 (s, 1H).
2,325 g (7 mmól) fenti di(hidrogén-klorid)-sót 40 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 0,97 g (7 mmól) dihidroxi-benzaldehidet, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.
Az elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil1. táblázat: (IVa) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Refe- rencia- példa száma B Z Hozam (%) Olvadáspont (’C) 'H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ
2. -CHj- (c) 79,5 150-156 (bomlás) 3,78 (széles s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,12-4,41 (m, 2H), 4,65 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,75-6,13 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,27 (s, 10H)
3. -CHr (d) 98,0 142-149 (bomlás) 2,65 (s, 3H), 3,80 (széles s, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,82 (s,-2H), 5,26 (d, 1H), 5,76-6.10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,40 (s, 10H)
4. -CHr- (e) 63,5 110-118 (bomlás) 3,75 (széles s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,27 d, 1H), 5,83-6,17 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,38 (s, 10H), 9,50 (s, 1H)
5. -CH- 1 ch3 (e) 80,8 1,45 (d, 3H), 3,75 (széles s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,87 (q, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,74-6,07 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,33 (s, 10H), 9,52 (s, 1H)
6. CHj 1 -τ- ι CH3 (e) 76,8 1,56 (s, 6H), 3,78 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,72-6,05 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (széles s, 10H), 9,56 (s, 1H)
7. -CHí- H 84,2 126-130 (bomlás) 2,12 (s, sH), 3,54 (széles s, 2H), 4,88 (széles s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,60-5,93 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,13-7,62 (s, 10H)
HU 202 538 Β
2. táblázat: (IVb) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referen- ciapélda száma B Z Hozam (%) Olvadáspont (C) 'H-NMR-spektrum (dé-DMSO) δ
9. -CH,- (d) 96 145-150 (bomlás) 2,70 (s, 3H), 3,74 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,65-5,98 (m, 1H), 7,08 (s, 1H)
10. -CH,- (e) 93 148-152 (bomlás) 3,74 (széles s), 4,38 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,85-6,16 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 9,55 (s, 1H)
11. -CH- 1 ch3 (e) 95 172-176 (bomlás) 1,48 (d, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,87 (q, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,65-6,06 (m, 1H), 7,10 (s, lH),9,65(s, 1H)
-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil- 20 -éterrel mossuk és szántjuk. 2,20 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 75,6%.
’H-NMR-spektrum (cVDMSO + D2O) δ:
4,82 (s, 2H), 6,85-7,15 (m, 4H), 7,88-8,22 (d,
1H). 25
13. referenciapélda
2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(4) képletű vegyűlet]
6,12 g (19,4 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-ecetsav-terc-butil-észtert 50 ml metilcn-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 20,8 g (102,3 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adva oldatot állítunk elő. A jéghideg oldathoz 5,467 g (21,3 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és az elegyet jeges hűtés mellett 2 órán át keverjük. A kapott elegyet 800 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 10,2 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-terc-butil-észter-hidrogén-kloridot kapunk, a hozam 98,2%.
’H-NMR-spektrum (cU-DMSO + D2O) δ:
1,54 (s, 9H), 2,28 (s, 6H), 4,82 (s, 2H), 7,10-8,00 (m,4H).
5,69 g (10,6 mmól) fenti módon előállított hidrogén-klorid-sót 100 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 4,2 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet koncentráljuk és a maradékot 200 ml 30%-os etil-acetátos tetrahidrofurán-oldatban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 20 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten órán át keverjük. Az elegyet ezután intenzív keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,9 g cím szerinti terméket kapunk, trifluor-ecetsavas sója formájában.
ml jéghideg metanolhoz 3,1 g (20 mmól) foszfor-oxi-klorídot adunk, hozzáadunk 3,9 g fenti módon előállított trifluor-ecetsavas sót és az elegyet 10 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben
400 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szántjuk. 3,4 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 74,3%. Olvadáspontja: 197-159 “C (bomlás közben).
’H-NMR-spektrum (de-DMSO + D2O) &
4,82 (s, 2H), 7,12-7,98 (m,4H).
14-22. referenciapélda
A 13. referenciapélda szerint eljárva állítjuk elő a 3. táblázatban ismertetett (IVc) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában.
23. referenciapélda
2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il )-2-{l-[3-(3,4-dihidroxibenzoil)-karbazoil]-etoxi-imino}-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(5) képletű vegyűlet]
0,659 g (2 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il(-2-(l-karbazoil-etoxi-imino)-ecetsav-terc-butil-észtert 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 2,5 g (12,3 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adva oldatot állítunk elő. A jéghideg oldathoz 0,565 g (2,2 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és az elegyet jeges hűtés mellett 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyet 150 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,05 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino)-ecetsav-terc-butil-észter-hidrogén-kloridot kapunk, a hozam 98,0%.
’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,53 (széles s, 12H), 2,28 (s, 6H), 4,82 (q, 1H), 7,02-7,88 (m,4H).
1,05 g (1,96 mmól) fenti hidrogén-klorid-sót 25 ml metanolban oldunk, majd az oldalhoz 0,96 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. A kapott elegyet koncentráljuk, és a maradékot 100 ml 30% tetrahidrofuránt tartalmazó etil-acetátban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 5 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kivált csapadékot szűrjük, dietil-étemel mossuk és szárítjuk. 0,8 g
-611
HU 202 538 Β
3. táblázat: (IVc).általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referenciapélda száma B 03 Hozam (%) ’H-NMR-spektrum (dé-DMSO) δ
14. -CHí- (g) 74,7 4,84 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,79 (d, 2H)
15. -CHr- (aa) 92,3 4,82 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 7/2.0 (s, 1H\
16. -CH- 1 ch3 (g) 82,3 1,54 (d, 3H), 4,89 (q, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,87 (d, 2H)
17. —CHj— (bb) 87,5 3,91 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,97-7,83 (m, 4H)
18. -CHj- (s) 79,0 3,88 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,23-7,42 (m, 3H)
19. -CHj- (h) 68,5 4,91 (s, 2H), 6,83-7,62 (m, 3H), 7,21 (s, 1H)
20. -CH- 1 CH3 (k) 84,5 1,54 (d, 3H), 4,29 (q, 1H), 6,78-7,63 (m, 4H)
21. ch3 1 -c- 1 CH3 (k) 87,8 1,63 (s, 6H), 6,87-7,65 (m, 4H)
22. CH3 (aa) 73,5 1,64 (s, 6H), 7,12 (s, 2H), 7,41 (s, 1H)
-CI
CH3 cím szerinti terméket kapunk, trifluor-ecetsavas sója formájában.
ml jéghideg metanolhoz 0,77 g (5 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk és az elegyhez 0,8 g fent kapott 40 trifluor-ecetsavas sót adunk, majd az elegyet 10 percen át keveijük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 100 ml dietil-éteibe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,55 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 62,9%. Olvadás- 45 pontja 157-159 *C (bomlás közben).
’H-NMR-spektrum (d«-DMSO + D2O) Ö:
1,46 (d, 3H), 4,85 (q, 1H), 6,70-7,43 (m, 4H).
24. referenciapélda
2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{ 1 -[3~(3,4^lihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(6) képletű vegyület]
0,7 g (1,74 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol4-il(-2-)l- 55 -karbazoil-1 -metil-etoxi-imino)-ecetsav-terc-butil-észteit 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd az anyagot 2,16 g (10,6 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával oldjuk. A jéghideg oldathoz 0,488 g (1,9 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot 60 adunk és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. A kapott elegyet 150 ml dietil-éterbe öntjük és az elegyhez keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,96 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- {1-(3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]- 1-metil-etoxi-iminoj-ecetsav-terc-butil-észter-hidrogén-kloridot kapunk, a hozam 97,9%.
Ή-NMR-spektnun (d«-DMSO) δ:
1,54 (s, 15H), 2,26 (s, 6H), 6,90-7,78 (m, 4H).
0,96 g (1,7 mmól) fenti hidrogén-klorid-sót 25 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 1 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. Az elegyet koncentráljuk, a maradékot 100 ml 30% tetrahidrofuránt tartalmazó etil-acetátban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos terméket 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 0,88 g cím szerinti terméket kapunk, trifluor-ecetsavas só formájában.
ml jéghideg metanolhoz 0,77 g (5 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyhez 0,88 g fenti trifluor-ecetsavas sót adunk, majd 10 percen át keveijük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,63 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 80,6%.
'H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
1,54 (s, 6H), 7,00-7,90 (m, 4H).
-713
HU 202 538 Β
25. referenciapélda
2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{[3-(2-hidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino}-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(7) képletü vegyület]
3,15 g (10 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(karbazoil-metoxi-imino)-ecetsavat, 1,66 g (12 mmól) szalicilsavat és 1,62 g (12 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 20 ml dimetil-formamidban oldunk. A jéghideg oldathoz 2,48 g (12 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet a hűtőfürdő eltávolítása után 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 15 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd intenzív keverés közben 500 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet trifluor-ecetsavas sója formájában kapjuk.
ml jéghideg metanolhoz 2,25 g (14,7 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, a fent kapott trifluor-ecetsavas só hozzáadása után az elegyet 10 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 1,4 1 dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éteirel mossuk és szárítjuk. 4,02 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 96,7%.
Ή-NMR-spektrum (de-DMSO) 5:
4,78 (s, 2H), 6,95-8,02 (m, 5H).
26. referenciapélda
6-[2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-penicillánsav-di(hidrogén-klorid) előállítása [(8) képletü vegyület] ml jéghideg dimetil-formamidhoz 1,23 g (8 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk keverés közben, és az elegyet 40 ’C-on 30 percen át keverjük. Az elegyet -3 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,262 g (4 mmól) 2-(2-formil-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-ecetsavat, és az elegyet -20 és -30’C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük.
0,952 g (4,4 mmól) 6-amino-penicillánsavat (6-APA), 20 ml metilén-kloridot és 1,79 g (8,8 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverünk, majd -40 C-ra hűtőnk. Az így kapott elegyhez 5 perc alatt hűtés közben hozzáadjuk a fentebb kapott elegyet, és -40 ’C-on 3 órán át keverjük. A kapott elegyet 100 ml jéghideg vízbe csepegtetjük, és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat egyidejű beadagolásával a pH-t 7-re állítjuk. A metilén-kloridot fázis elválasztása után a metilén-kloriddal mosott vizes fázis pH-ját 2 n hidrogén-klorid-oldattal 5-re állítjuk, és a vizes fázisban oldott metilén-kloridot kidesztilláljuk. A visszamaradt vizes fázis pH-ját 2 n hidrogén-klorid-oldattal 2-re állítjuk és sóval telítjük. A vizes fázist ezután 100 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml vizet adunk és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, amellyel pH 7 értéken oldjuk, majd az oldatot 100 ml ΗΡ-20-szal töltött oszlopra visszük, vízzel mossuk és 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt ledesztilláljuk, majd a maradék vizes oldatot liofilizáljuk, por alakú terméket kapunk.
ml jéghideg metanolhoz 0,28 g (1,83 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, majd hozzáadjuk a fent kapott port, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,57 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, a hozam 26,9%. Olvadáspontja 178-185 C (bomlás közben). 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,72 (széles s, 2H), 5,30-5,72 (m, 2H), 7,28 (s, 1H).
27. referenciapélda
2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter előállítása [(9) képletü vegyület]
6,44 g (0,1014 mól) Ν,Ν’-karbonil-diimidazol 70 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját jeges hűtés mellett keverjük, és a 0 ’C-ra hűtött elegyhez 13,40 g (0,1014 mól) terc-butil-karbazátot adunk, több kisebb részletben, miközben a hőmérsékletet 20 ’C-on tartjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet jeges hűtés alkalmazása mellett 2 órán át tovább keverjük, majd 15,5 g (67,6 mmól) 2-amino-2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etil-észter 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt, és a keverést jeges hűtés mellett 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 15 órán át folytatjuk.
A kapott elegyet 800 ml vízbe öntjük, 2 n hidrogén-klorid-oldattal pH-ját 4-re állítjuk és 5 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumokat 3 x 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott amorf maradékot diizopropil-éterrcl eldörzsöljük. 19,4 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga kristályok formájában, a hozam 74%. Olvadáspontja 85 ’C (bomlás közben).
Ή-NMR-spektrum (CDC1,) δ:
1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40 (9H, s), 4,19 (2H, q, J = 8 Hz), 5,60 (1H, d, J = 8 Hz) (D2O-val szinguletté alakul), 6,95 (1H, széles s, J = 8 Hz) (D2O-val eltűnik), 6,99 (1H, s), 7,56 (1H, széles s) (D2O-val eltűnik), 7,88 (1H, széles s) (D2O-val eltűnik), 8,58 (1H, s).
28. rcferenciapélda
2-(2-Formii-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav előállítása [(10) képletü vegyület]
8,3 g (21,2 mmól) 27. referenciapélda szerint előállított vegyületet 85,6 ml 0,5 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Az elegyhez 150 ml etil-acetátot adunk és pH-ját 2 n hidrogén-klorid-oldattal 3-ra állítjuk, majd a vizes fázist 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel cldör/.söljük, szűrjük és szárítjuk. 6,99 g cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában. Olvadáspontja 121 ’C (bomlás közben), a hozam 91%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13 + d«-DMSO) δ:
1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (9H, s), 4,07 (2H, q,
-815
HU 202 538 Β
J = 7 Hz), 5,48 (1H, d, J = 8 Hz) (D2O-val s-sé alakul), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz) (D2O-val eltűnik), 7,01 (1H, s), 7,82 (1H, s) (D2O-val eltűnik), 8,02 (1H, s) (Dp-val eltűnik), 8,45 (1H, s).
29. referenciapélda
2-(2-Formil-amino-l J-üazol-4-il)-2-l3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter-hidrogén-tíorid előállítása [(11) képletű vegyület] ml metanolhoz jeges hűtés mellett 0,96 g (103 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk és az elegyet keverés közben 0 *C-ra hűtjük. Az elegyhez több kisebb részletben 2,00 g (5,16 mmól) 27. referenciapélda szerint előállított terméket adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, 200 ml dietil-éterbe öntjük keverés közben, és a kivált csapadékot leszűrjük. 1,80 g cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, a hozam 88%.
Ή-NMR-spektrum (CDClj + de-DMSO) δ:
130 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40 (9H, s), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 5,34 (1H, d, J = 6 Hz) (D2O-val helyettesítve szinguletté alakul), 6,33 (1H, s).
rogén-karbonát-oldat és 70 ml etil-acetát között megosztjuk, és 30 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk a szerves fázist A vizes fázisokat egyesítjük, 2 n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, majd pH-ját 3,5-re állítjuk. Az elegyet 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A részben kristályos maradékhoz 100 ml dietil-éter és 100 ml diizopropil-éter elegyét adjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. 1,82 g, 1-hidroxi-benzotriazolt tartalmazó nyers kristályokat kapunk. A terméket 50 g szilikagéllel töltött oszlopon (Silicagel 60, Merck) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és hangyasav 50:5:2 arányú elegyével végezzük. 0,860 g cím szerinti terméket kapunk monohangyasav sója formájában, fehér, kristályos anyagként, a hozam 25,6%. Olvadáspontja 194 *C (bomlás közben).
Ή-NMR-spektrum (DCD13 + de-DMSO) &
1,45 (9H, s), 1,62 (mind 3H, s), 4,78 (7H, s), 5,56 (3H, s) (D2O-val helyettesítve változik), 7,04 (1H, s), 8,07 (1H, s) (HCOOH), 8,46 (1H, s).
30. referenciapélda
2-(l-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav előállítása [(12) képletű vegyület]
0,79 g (1,89 mmól) 29. referenciapélda szerint előállított vegyülethez 5,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, majd 2 n hidrogén-klorid-oldattal pH-ját 3-ra állítjuk, só hozzáadásával telítjük, és 2 x 25 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumokat 15 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk. 0,35 g cím szerinti terméket kapunk, por formájában, a hozam 56%. Olvadáspontja 123 ’C (bomlás közben). Ή-NMR-spektrum (de-DMSO) &
1,40 (9H, s), 5,09 (1H, d, J = 9 Hz) (D2O-val helyettesítve szinguletté alakul), 6,45 (1H, s).
31. referenciapélda
6-{2-(2-Formil-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[3-( terc-butoxi)-karbonil-karba2oil-amino]-acetamido}-penicillánsav előállítása [(13) képletű vegyület]
2,00 g (5,565 mmól) 28. referenciapélda szerint előállított vegyületet és 0,752 g (5,565 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, az elegyet jéggel -10 ’C-ra hűtjük, és egyszerre hozzáadunk 1,15 g (5,565 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet -10 és 0 ‘C közötti hőmérsékleten 3 órán át keverjük.
Ezalatt 50 ml metilén-kloridban 1,20 g (5,565 mmól) 6-APA-t szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1,94 ml (13,9 mmól) trietil-amint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg oldatot kapunk. A kapott oldatot 5 perc alatt becsepegtetjük az előzőek szerint előállított elegybe, és az elegyet 0 ’C-on 2 órán át keveijük.
A kapott elegyet leszűrjük, a maradékot kevés tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk, a maradékot 100 ml 2%-os vizes nátrium-hid32. referenciapélda
6-[2-(2-Formil-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-amino-acetamido]-penicillánsav-trifluor-ecetsavas-só előállítása [(14) képletű vegyület]
0,800 g (1,44 mmól) 31. referenciapélda szerint előállított vegyülethez egymás után 1 ml anizolt és 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át, majd szobahőmérsékleten újabb 1 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,814 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 99,3%. Olvadáspont 119 *C (bomlás közben).
Ή-NMR-spektrum (d^-DMSO) &
1,42 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,14 (1H, s), 5,00-5,80 (3H, s), 7,10 (1H, s), 8,42 (1H, s).
33. referenciapélda
7i{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-acetamido}-crfalosporánsav-difenil-metil-észter előállítása [(15) képletű vegyület]
300 mg (0,905 mmól) 30. referenciapélda szerint előállított vegyületet és 397 mg (0,905 mmól) 7-aminocefalosporánsav-difenil-metil-észtert (7-ACA-difenil-metil-észter) 3 ml dimetil-formamidban jeges hűtés mellett keverünk, az elegyhez 205 mg (0,996 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, a fenti hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten újabb 1 órán át keverjük. Az elegyhez kis mennyiségű etil-acetátot adunk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 342 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halvány narancsszínű por formájában, a hozam 50(3%. Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ:
1,41 (9H, s), 1,96 (3H, s), 335 (2H, m), 4,83 (2H, m), 5,65 (2H, m), 6,83 (1H, m), 6,91 (2H, s), 738 (10H, s).
-917
HU 202 538 Β
34. referenciapélda
7-{2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása [(16) képletű ve- 5 gyület]
670 mg (1,86 mmól) 28. referenciapélda szerint előállított vegyület és 952 mg (1,86 mmól) 7-amino-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 4 ml dimetil-formamiddal ké- 10 szült elegyéhez jeges hűtés mellett 390 mg (1,89 mmól) NN’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 5 ml etil-acetátot adunk, 5 percen át keverjük, majd az oldhatatlan anya- 15 gokat szűréssel eltávolítjuk és a maradékot kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és keverés közbhen 170 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 1,39 g cím szerinti terméket kapunk, 20 fehér por formájában, a hozam 88%. Olvadáspont 150 ’C (bomlás közben).
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ:
1,39 (9H, s), 2,62 (3H, s), 3,58 (2H, m), 4,25 (2H, m),4,87 (1H, m), 5,71 (2H, m), 6,91 (2H, s), 7,30 25 (10H, s), 8,47 (1H, s).
35-39. referenciapélda
A 24. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 4. táblázatban ismertetett (IVd) általános kép- 30 letű vegyületeket is.
40. referenciapélda
7-{2-(2-Amino-l 3-dazol-4-il)-2-l3-terc-butoxi)-kar- 35 boml-karbazoil-amino]-acetamido} -3-[ (2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefemÁ-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid) előállítása [(17) képletű vegyület] ml 5 ’C-ra hűtött metanolhoz 0,73 ml 40 (7,82 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk és az elegyet 5 percen át keverjük. A kapott elegyhez 3,33 g (3,91 mmól) 34. referenciapélda szerint előállított vegyületet adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,30 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, a hozam 98%. Olvadáspontja 119 ’C (bomlás közben).
1 H-NMR-spektrum (CDC13 + de-DMSO) δ:
1,41 (9H, s), 2Λ66 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,39 (2H, m), 5,15 (1H, m), 5,73 (2H, m), 6,96 (2H, s), 7,41 (10H, s).
41-45. referenciapélda
A 40. referenciapéldában leüt módon eljárva állítjuk elő az 5. táblázatban ismertetett (TVe) általános képletű vegyületeket is, a 35-39. referenciapélda szerint előállított vegyületek kezelésével.
46. referenciapélda
7-[2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-amino-acetamido ]-3-[(2-metil-l 3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metilJ-3-cefem-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid) előállítása [(18) képletű vegyület] ml trifluor-ecetsav és 3 ml anizol elegyét jéggel 0 ’C-ra hűtjük, az elegyhez 3,00 g (3,49 mmól) 40. referenciapélda szerint előállított vegyületet adunk, és a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyhez 1 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 percen át keverjük, 250 ml dietil-éterhez adjuk és 10 percen át tovább keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 2,15 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában, a hozam 98%.
’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
2,67 (3H, s), 3,68 (2H, m), 4,36 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,56 (2H, m), 6,70 (1H, s).
47-52. referenciapélda
A 33. és 41-45, referenciapéldák szerint előállított vegyületeket a 46. referenciapéldában leírtak szerint
4. táblázat* (IVd) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Referenciapélda száma T Hozam (%) 'H-NMR-spektrum (CDCb + (fe-DMSO) δ
35. (e) 98 1,37 (9H, s), 3,52 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,85 (1H, m), 5,60 (2H, m), 6,90 (2H, s), 7,30 (10H, s), 8,50 (1H, s)
36. (c) 93 1,38 (9H, s), 3,55 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,30 (2H, m), 4,85 (1H, m), 5,65 (2H, m), 6,91 (2H, s), 7,30 (10H, s), 8,50 (1H, s)
37. (cc) 99 1,38 (9H, s), 3,45 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,78 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,84 (3H, s), 7,31 (20H, s), 8,36 (1H, s)
38. (dd) 70 1,43 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,45 (2H, m), 4,07 (2H, m), 5,00 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,70 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,40 (10H, s), 8,51 (1H, s)
39.’ (ee) 79 1,36 (9H, s), 3,41 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,77 (1H, m), 5,65 (2H, m), 6,67 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,23 (20H, s), 8,34 (1H, s)
: NMR-spektrum CDCl3-ban mérve
-1019
HU 202 538 Β kezelve állítjuk elő a 6. táblázatban ismertetett (IVf) általános képletű vegyületeket.
53. referenciapélda
2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-etoxalil-amino- 5 -ecetsav-terc-butil-észter előállítása [(19) képletű vegyület]
5,5 g (21,4 mmól) 2-amino-2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-terc-butil-észtert 100 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 2,165 g (21,4 mmól) 10 trietil-amint adunk. Az elegyet -45 *C-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,92 g (21,4 mmól) etil-klór-oxalát 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában, a hozam 98%.
‘H-NMR-spektrum (DCD13) δ:
1,33 (3H, t), 1,44 (9H, s), 4,30 (2H, q), 5,53 (1H, d), 7,02 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,72 (1H, s).
J. táblázat: (IVe) általános képletü vegyületekfizikai állandói
Referen- Kiindulási ciapélda vegyület száma (referen- ciapélda száma) T Hozam (%) Olvadáspont (’C) 'H-NMR-spektrum (CDCb + <b-DMSO) δ (ppm)
41. 35. (c) 97 178 (bomlás közben) 1,40 (9H, s), 3,72 (2H, m), 4,38 (2H, m), 5,03 (1H, m), 5,66 (2H, m), 6,89 (2H, s), 7,30 (10H, s), 9,14 (1H, s)
42. 36. (c) 95 - -
43.* 37. (cc) 73 — 1,39 (9H, s), 3,40 (2H, m), 4,11 (2H, m), 4,86 (1H, m), 5,00 (2H, m), 5,60 (2H, m), 5,60 (2H, m), 6,34 (1H, s), 6,83 (2H,s), 7,25 (20H, s),
44. 38 (dd) 90 — 1,42 (9H, s), 3,29 (3H, s), 3,61 (2H, m), 4,05 (2H, m), 5,62 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,70 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,32 (10H, s)
45. 39. (ee) 90 - -
: NMR-spektmm CDClj-ban mérve
6. táblázat: (IVf) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Referen- ciapélda száma Kiindulási vegyület (referen- ciapélda száma) T Hozam (%) Olvadáspont (’C) 1 H-NMR-spektrum (dö-DMSO) δ (ppm)
47. 33. (e) 99,5 123 (bomlás) 3,70 (2H, m), 4,43 (2H, m), 5,08 (1H, m), 5,59 (2H, m), 6,77 (1H, s), 9,58 (1H, s)
48. 41. (c) 91 - 3,68 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,33 (2H, m), 5,06 (1H, m), 5,55 (2H, m), 6,60 (1H, s)
49. 42. (ff) 94 126 (bomlás) 3,66 (2H, m), 4,33 (2H, m), 5,08 (2H, m), 6,29 (2H, s), 5,64 (1H, m), 6,50 (1H, s)
50. 43. (dd) 99 127 (bomlás) 3,28 (1H, s), 3,62 (2H, m), 4,09 (2H, m), 5,07 (1H, m), 5,31 (1H, m), 5,65 (1H, m), 6,48 (1H, s)
51. 44. -OCOCHj 98 - 1,98 (3H, s), 4,73 (2H, m), 5,60 (2H, m), 6,04 (lH,m), 6,67 (lH,s)
52. 45. (gg) 85 - 3,15 (3H, s), 3,3-4,4 (4H, m), 5,02 (1H, m), 5,56 (2H,m), 6,76 (lH,s)
-1121
HU 202538 Β
54. referenciapélda
2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-karbonil-amino-ecetsav-terc-butil-észter előállítása [(20) képletű vegyület]
7,5 g (21,0 mmól) 2-(2-formil-amino- 1,3-tiazoM-il)-2-etoxalil-amino-ecetsav-terc-butil-észtert (melyet az 53. referenciapélda szerint állítunk elő) 30 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 2,53 g (50 mmól) hidrazin-hidrátot, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 5,42 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 81,8%.
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) 6:
1,48 (9H, s), 5,51 (1H, d), 6,98 (1H, s).
55. referenciapélda
2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsav-terc-butil-észter előállítása [(21) képletű vegyület] ml vízmentes ecetsav és 1,3 ml hangyasav elegyét 55 ’C-on 1 órán át keverjük, majd állás közben hűlni hagyjuk, és hozzáadunk 2,73 g (8,66 mmól) 54. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-karbonil-amino-ecetsav-terc-butil-észtert, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott elegyet 100 ml diizopropil-éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 3,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 97,9%. Ή-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
1,45 (9H, s), 5,55 (1H, d), 7,31 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,55 (1H, s).
56. referenciapélda
2-(2-Formil-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsav előállítása [(22) képletű vegyület]
3,91 g (10,5 mmól) 55. referenciapélda szerint előállított 2-(2-formil-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsavat 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük.
A kapott elegyet intenzív keverés közben 250 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,21 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 97,0%.
Ή-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
5,56 (1H, d), 7,34 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,53 (lH,s).
57. referenciapélda
7-[2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-acetamido]-3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása [(23) képletű vegyület]
3,1 g (9,8 mmól) 56. referenciapélda szerint előállított 2-(2-formil-amino- l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsavat és 4,867 g (9,8 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-drfenil-metil-észtert 30 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 2,476 g (12 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 30 percen át jeges hűtés mellett, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük.
A kapott elegyet szűrjük, a szűrlethez azonos térfo12 gatú kloroformot adunk és az elegyet intenzív keverés közben 700 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 5,49 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 70,6%. Ή-NMR-spektrum (cVDMSO) δ:
4.47 (2H, m), 5,13 (1H, d), 5,49-5,86 (2H, m), 7,38 (1H, széles s), 8,15 (1H, d), 8,54 (1H, s), 9,61 (1H, s).
58. referenciapélda
7-[2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-karbonil-atnino-acetamido]-3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észterdi(hidrogén-ldorid) előállítása [(24) képletű vegyület]
100 ml metanolt jéggel lehűtünk, és keverés közben hozzácsepegtetünk 2,15 g foszfor-oxi-kloridot. Az elegyhez 5,49 g (6,91 mmól) 57. referenciapélda szerint előállított 7-[2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert adunk és az elegyet jeges hűtés mellett 3 órán át keverjük.
A kapott elegyet leszűrjük, és a szűrletet intenzív keverés közben 700 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,75 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 66,9%.
Ή-NMR-spektrum (dé-DMSO) δ:
4.48 (2H, m), 5,15 (1H, d), 5,50-5,88 (2H, m), 7,36 (UH, széles s), 9,58 (1H, s).
59. referenciapélda
2-(2-Formil-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karba2oil-amino-ecetsav-etil-észter-trifluor-ecetsavas-só előállítása [(25) képletű vegyület] ml trifluor-ecetsav és 10 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 3,87 g (10 mmól) 27. referenciapélda szerint előállított vegyületet, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 100 ml dietil-éter és 150 ml diizopropil-éter elegyébe csepegtetjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,82 g (95,2%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában.
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 8 Hz), 5,43 (1H, d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, s), 8,49 (1H, s).
60. referenciapélda
2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-amino-ecetsav-etil-észter-di(hidrogén-klorid) előállítása [(26) képletű vegyület] ml jéggel hűtött etanolhoz 1,77 ml (19,04 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyet 5 percen át keverjük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 3,82 g (9,52 mmól) 59. referenciapélda szerint előállított vegyületet, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 500 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és szárítjuk. 2,45 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 77,6%. Olvadáspontja 155 ’C (bomlás közben). Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 4,15 (2H, q, J = 8 Hz), 3,46 (1H, d,J = 9Hz), 6,80 (lH,s).
-1223
HU 202 538 Β
61. referenciapélda
2-(2-Amino-l^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoU)-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter-hidrogén-klorid előállítása [(27) képletű vegyület]
2,45 g (737 mmól) 60. referenciapélda szerint előállított vegyületet 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 9,01 ml (36,85 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá és az elegyet addig keverjük, míg a kiindulási anyagok teljesen feloldódnak. Az elegyhez 2,10 g (8,18 mmól) kristályos 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 50 percen át keveijük. Az elegyhez 400 ml diizopropil-étert adunk, majd keverés közben 20 ml metanolt adunk hozzá, amelynek hatására azonnal fehér kristályok válnak ki az oldatból. A kristályokat leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 6,02 g acetamidot tartalmazó cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő reakcióban további szárítás nélkül használunk fel. Ή-NMR-spektrum (d^-DMSO) δ:
1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,82 (kb. 10H, s, az acetamid acetil-metil-protonjai), 3,29 (6H, s), 4,14 (2H, q, J = 8 Hz), 5,47 (1H, széles s, J = 8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz).
62. referenciapélda
2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-)3,4-dihidroxi-benzoil(-karbazoil-amino)-ecetsav előállítása [(28) képletű vegyület] ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban 6,02 gól. referenciapélda szerint előállított, kristályos, acetamidot tartalmazó 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4diacetoxi-benzoil)-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter-hidrogén-kloridot diszpeigálunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. A keverés közben a kristályok teljesen oldódnak. Az elegyhez keverés közben 2 n sósavoldatot adunk, és a pH-t 3,5-re állítjuk. Az elegyet további 10 percen át keveijük, majd a kivált kristályokat leszűrjük, a maradékot vízzel alaposan átmossuk, és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 136 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, a hozam 50,2%. Olvadáspont 197 ’C (bomlás közben).
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
4,48 (1H, s), 6,79 (2H, széles s, J = 9 Hz), 7,31 (3H,m).
1. példa
7-{2-(2-Amino-l ^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(29) képletű vegyület]
0,88 g (13 mmól) 8. referenciapélda szerinti 7-(2-(2-amino-13-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metíl-3-cefem-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid)-ot és 0,249 g (1,8 mmól) 3,4-dihidroxibenzaldehidet 10 ml metanolban oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés mellett 200 ml dietil-éteibe csepegtetjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,85 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 84,6%.
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
2,06 (s, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,80-6,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,857,30 (m,3H), 8,01 (d, 1H).
2. példa
7-(2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoiI]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(1-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(30) képletű vegyület] (I) 0,485 g (0,6 mmól) 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-dcfcnil-mctil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot és 0,10 g (0,72 mmól) 3,4-dihidroxi-bcnzaldehidet 10 ml metanolban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük.
A kapott elegyet intenzív keverés mellett 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, dietil-éteirel mossuk és szárítjuk. 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 95,2%.
(Π) 4 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol jéghideg elegyéhez 0,28 g (I) lépésben kapott difenil-metil-észtert adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés mellett 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kivált csapadékot leszűijük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,22 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 98%. Olvadáspontja 131-136 ’C (bomlás közben).
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
3,75 (széles s, 2H, m) 3,95 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 4,63 (széles s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,75-6,13 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,83-7,43 (m, 3H), 8,01 (d, 1H).
3-33. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 7. táblázatban ismertetett (la) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában.
34. példa
7-{{2-(2-Amino-l ^-tiazol-4-il)-2-{ 1-(3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoilJ-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó előállítása [(31) képletű vegyület]
0,5 g 23. példa szerint előállított 7-{{2-(2-amino- l,3-tiazol-4-il)-2-{ 1-(3-(3,4-dihidroxi-benizilidén)-karbazoilj-etoxi-amino} -acctamido)} -3-[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-kloridot 30 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpendált anyagot kb. 73 pH-η 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával oldjuk.
Az oldatot szűrjük, és a szűrletet 100 ml-es HP 20 oszlopon adszorbeáljuk, amelyet vízzel töltöttünk fel, és vízzel és 20%-os vizes metanololdattal mostunk. A cím szerinti terméket 50%-os vizes etanololdattal eluáljuk, és a metanol ledesztillálása után liofilizáljuk. 03 g cím szerinti terméket kapunk
-1325
HU 202 538 Β
7. táblázat: (la) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Példa száma B T Qi 02 Hozam (%) Olvadáspont (°C) ’H-NMR-spektrum (ds-DMSO) 5
3. -CH2- (d) (0 H 72,7 157-160 (bomlás) 2,86 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,84 (széles s, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,72-6,02 (m, 1H)
4. -ch2- (d) (g) H 80,3 128-135 (bomlás) 2,68 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,83 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,70-6,03 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 8,12 (d, 1H)
5. -ch2- (d) (h) Η 90,9 177-182 (bomlás) 2,68 (s, 3H), 3,70 (széles s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,78 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,68-6,02 (m, 1H), 6,62-7,32 (m, 4H), 8,45 (d, 1H)
6. -ch2- (d) (i) H 84,2 125-128 (bomlás) 2,68 (s, 3H), 3,71 (széles s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,79 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,66-6,00 (m, 1H),
7. -CH,- (d) (j) Η 78,6 125-130 (bomlás) 2,69 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,68-6,03 (m, 1H), 6,75-7,20 (m, 4H), 8,45 (d, 1H)
8.° -CH2- (d) 00 H 91,8 129-132 (bomlás) 2,69 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,80 (széles s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,68-6,06 (m, 1H), 6,85-7,46 (m, 4H), 8,13 (d, 1H)
9. -uh2- (d) (i) Η 73,0 148-157 (bomlás) 2,70 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,87 (széles s, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,70-6,05 (m, 1H), 6,80-7,73 (m, 4H), 8,47 (d, 1H)
10. -ch2- (d) (m) H 84,3 173-177 (bomlás) 2,69 (s, 3H), 3,68 (széles s, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,87 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,70-6,05 (m, 1H), 6,96-7,54 (m, 4H), 8,47 (m, 1H)
11. -ch2- (d) (n) H 73,4 105-110 (bomlás) 2,69 (s, 3H), 3,71 (s, 5H), 4,48 (m, 2H), 4,87 (széles s, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,70-5,98 (m, 1H), 6,82-7,25 (m, 4H), 8,53 (d, 1H)
12. -ch2- (d) (o) CH3 75,0 — 2,47 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,85 (széles s, 2H), 5,22 (d, 1H), 68-5,98 (m, 1H), 6,75-7,84 (m, 5H)
13. -CH,- (d) (0 CH3 93,8 115-118 (bomlás) 2,25 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,80 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,72-6,03 (m, 1H), 6,85-7,50 (m, 5H) ,
14. -CH,- (d) (g) CH3 86,3 110-117 (bomlás) 2,25 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,73 (széles s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,88 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,66-6,06 (m, 1H), 6,60-7,96 (m, 5H)
15. -ch2- (d) (q) ch3 94,9 168-172 (bomlás) 2,37 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,73 (széles s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,97 (széles s, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,63-6,03 (m, 1H), 6,30-7,56 (m, 3H)
16. -ch2- (e) 00 H 90,6 135-138 (bomlás) 3,76 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,86 (széles s, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,78-6,07 (m, 1H), 6,77-7,43 (m, 4H), 8,14 (d, 1H), 9,63 (s, 1H)
17.1’ -ch2- (e) (q) H 90,7 160-165 (bomlás) 3,75 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,88 (széles s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,70-6,03 (m, 1H), 6,30-7,50 (m, 3H), 8,32 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)
-1427
HU 202 538 Β
7. táblázat folytatása
Példa száma B T Qi 02 Hozam (%) Olvadáspont (*C) ’H-NMR-spektium (cfc-DMSO) δ
18. -CH2- (e) (o) CH3 94,0 103-107 (bomlás) 2,45 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,86 (széles s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,70-6,00 (m, 1H), 6,77-7,82 (m, 5H), 9,58 (s, 1H)
19. -ch2- (e) (0 CH3 94,0 105-108 (bomlás) 2,26 (s, 3H), 3,73 (széles s, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,82 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,72-6,00 (m, 5H), 5,87-7,49 (m, 5H), 9,54 (s, 1H)
20. -CH2- (e) (g) CHj 91,8 — 2,25 (s, 3H), 3,72 (széles s, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,88 (széles s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,70-6,04 (m, 1H), 6,60-7,94 (m, 5H), 9,54 (s, 1H)
21. -ch2- (e) (k) ch3 98,8 — 2,30 (s, 3H), 3,72 (széles s, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,84 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,68-6,00 (m, 1H), 6,75-7,40 (m, 4H), 9,56 (s, 1H)
22. —CHy- (e) (q) ch3 90,1 109-113 (bomlás) 2,37 (s, 3H), 3,73 (széles s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,94 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,70-6,03 (m, 1H), 6,27-7,55 (m, 3H), 9,52 (s, 1H)
23. -CH 1 CH3 (e) (k) H 84,2 1,56 (d, 3H), 3,75 (széles s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,90 (q, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,75-6,05 (m, 1H), 6,90-7,50 (m, 4H), 8,18 (d, 1H), 9,68 (s,lH)
24. -CH 1 CH3 (e) (q) H 94,2 173-179 (bomlás) 1,54 (d, 3H), 3,70 (széles s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,65-6,00 (m, 1H), 6,30-7,50 (, 3H), 8,45 (s, 1H), 9,52 (s, 1H)
25.» ch3 1 c 1 CH3 (e) (k) H 90,5 (bomlás) 1,55 (s, 6H), 3,72 (széles s, 2H), 4,42 (m, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,72-6,13 (m, 1H), 6,73-7,55 (m, 4H), 8,20 (m, 1H), 9,55 (s, 1H)
26.υ -CH,- (t) (q) ch3 85,6 2,35 (s, 3H), 3,65 (széles s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,88 (széles s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,53-5,98 (m, 1H), 6,28-7,48 (m, 3H)
27.1’ -CH2- H <k) H 96,6 192-195. (bomlás) 2,05 (s, 3H), 3,47 (széles s, 2H), 4,81 (széles s, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,60-5,93 (m, 1H), 6,67-7,45 (m, 4H),
28. -CH2- (c) <h) H 55,6 — 3,74 (széles s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,43 (széles s, 2H), 4,92 (széles, S, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,79-6,14 (m, 1H), 6,86-7,38 (m, 4H)
29. —CHj— (c) (i) H 59,4 — 3,74 (széles s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,42 (széles s, 2H), 4,93 (széles s, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,82-6,13 (m, 1H), 6,53-7,54 (m, 4H)
30. -ch2- (c) (k) CH3 61,3 2,28 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,48 (m, 2H), 4,99 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,72-6,14 (m, 1H), 6,98-7,78 (m,4H)
31. -ch2- (C) (r) H 65,3 3,82 (széles s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,42 (széles s, 2H), 4,90 (széles s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,73-6,14 (m, 1H), 6,63-7,42 (m, 3H)
-1529
HU 202 538 Β
7. táblázat folytatása
Példa száma B T Qi . Qz Hozam (%) Olvadáspont (°C) ’H-NMR-spektrum (dé-DMSO) δ
32. -CH- I ch3 (C) (s) H 93,0 - 1,55 (d, 3H), 3,81 (széles s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,45 (széles s, 2H), 5,01 (m, IH), 5,32 (d, IH), 5,74-6,18 (m, IH), 7,08-7,69 (m, 3H)
33. ch3 I -c- I ch3 (0 (r) H 39,0 1,63 (s, 6H), 3,80 (széles s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,42 (széles s, 2H), 5,33 (d, IH), 5,80-6,22 (m, IH), 6,62-7,33 (m, 3H)
1): ezekben a példákban a 2. példában leírtak szerint járunk el ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,52 (d, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 4,48 (m, 2H), 20 4,87 (m, IH), 5,18 (d, IH), 5,65-5,97 (m, IH), 6,83-7,52 (m,4H), 8,18 (s, IH), 9,60 (s, IH).
35. példa
7-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi- 25
-benzoií)-karbazoill-metoxi-imino-acetamido}-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-ldorid előállítása [(32) képletű vegyület]
0,35 g (0,53 mmól) 7-[2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2- 30
-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefcm-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid)-ot - melyet a 9. referenciapélda szerint állítottunk elő - 3 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpendált anyagot 1,35 g (6,66 mmól) 35 N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával oldjuk; Az elegyhez 0,136 g (0,53 mmól) 3,4-diacetoxi-benzocsav-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hoz- 40 zá. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,42 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 94,1%. ‘H-NMR-spektrum (dé-DMSO) &
2,32 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,72 (széles s, 2H),4,42 (m, 2H), 4,73 (széles s, 2H), 5,17 (d, IH), 5,68- 45 6,02 (m, IH), 6,68-8,08 (m, 4H).
36. példa
7-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acelamido}-3-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-kloridelőállítása [(33) képletű vegyület] (I) 5 ml metilén-kloridban 0,566 g (0,7 mmól) 7-[2-(2-amino-l,3-tiazoM-il)-2-karbazoil-rnctoxi-imino- 55 -acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot szuszpendálunk és a szuszpendált anyagot 1,25 g (6,15 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával oldjuk. Az oldathoz 0,2 g 60 (0,78 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kapott csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 65
0,68 g cím szerinti terméket kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 97,9%.
(II) 6 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és 0,68 g (0,685 mmól) (I) lépésben kapott észtert adunk hozzá, majd az elegyet 30 percen át jeges hűtés meUett keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,54 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 95,4%. ’H-NMR-spcktrum (d«-DMSO) &
2,32 (s, 6H), 3,70-4,10 (m, 5H), 4,35 (m, 2H), 4,86 (széles s, 2H), 5,52 (d, IH), 5,65-6,03 (m, IH), 7,05-8,17 (m,4H).
37-46. példa
A 36. példa szerint eljárva állítjuk elő a 8. táblázatban ismertetett (Ib) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában.
47. példa
7-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoá-imino-acetamido}-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metd]-3-cefem-4-karbonsav-ammóniumsó előállítása [(34) képletű vegyület]
0,4 g (0,505 mmól) 37. példa szerint előállított 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-iI)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(1,3,4-tiadiazoI-2-iI)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-kloridot 10 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,15 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.
Az elegyhez 20 ml dietil-étert adunk és a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,31 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 86,7%. ‘H-NMR-spektrum (<VDMSO) δ:
3,82 (széles s, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,83 (széles s, 2H), 5,30 (d, IH), 5,80-6,10 (m, IH), 6,80-8,15 (m,4H), 9,60 (s, IH).
48. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{3-[(3,4-diacetoxi-benzoil )-karbamoil]-karbazoil} -metoxi-imino-acetamido}} -3-[ (5-medl-l ,3,4-dadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(35) képletű vegyület] ml metilén-kloridban 0,257 g (0,39 mmól) 9. referenciapélda szerint előállított 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol16
-1631
HU 202 538 Β
8. táblázat: (Ib) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Példa száma B T 03 Hozam (%) 'H-NMR-spektrum (dé-DMSO) δ
37. -CHj- (e) (u) 98,3 2,32 (s, 6H), 3,73 (széles s, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,75 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,70-6,05 (m, 1H), 6,70-8,10 (m, 4H), 9,60 (s, 1H)
38. -CHr (c) (V) 94,6 2,28 (s, 6H), 3,69-4,03 (m, 5H), 4,32 (m, 2H), 4,82 (széles s, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,70-5,93 (m, 1H), 6,87-7,78 (m, 4H)
39. -CHr (e) (V) 96,6 2,30 (s, 6H), 3,76 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,83 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,70-6,02 (m, 1H), 6,86-7,73 (m, 4H), 9,56 (s, 1H)
40. -CH^ (e) (w) 99,5 2,33 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,85 (széles s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,68-5,97 (m, 1H), 6,80-7,78 (m, 4H)
41. -CH- 1 CHj (e) (tt) 95,0 1,46 (d, 3H), 225 (s, 6H), 3,82 (széles s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,83 (q, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,76-6,20 (m, 1H), 6,70-7,43 (m, 4H), 9,64 (s, 1H)
42. -CHr (c) W 43,8 2,35 (s, 9H), 3,78 (széles s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,84 (széles s, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,74-6,14 (m, 1H), 728-8,14 (m, 3H)
43. -CHj- (c) (y) 52,3 2,38 (s, 6H), 3,81 (széles s, 2H), 4,01 (széles s, 6H), 4,42 (m, 2H), 4,92 (széles s, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,76-6,14 (m, 1H), 727-823 (m, 3H)
44. -CH- 1 CH3 (C) (z) 54,6 1,52 (d, 3H), 2,33 (s, 6H), 3,81 (széles s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,42 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,83-6,22 (m, 1H), 722-8,03 (m, 3H)
45. CH3 1 -C- 1 ch3 (C) (z) 47,3 1,53 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 3,82 (széles s, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,41 (m, 2H), 531 (d, 1H), 5,81-623 (m, 1H), 728-8.07 (m, 3H),
46. CHj (c) (x) 61,3 1,54 (s, 6H), 2,33 (s, 9H), 3,81 (széles s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,41
I (m, 2H), 5,33 (d, 1H), 5,82-6,20 (m, 1H), 7,21-8,13 (m, 3H)
-CI
-CH,
-4-Íl)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(5-me- 45 til-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem^-karlxxisav-di(hidrogén-klorid)-ot szuszpendálunk, és 1 g N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával elősegítjük az anyag oldódását. A kapott oldathoz 0,22 g (0,84 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-izocianátot adunk 50 és az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük.
A kapott elegyet 100 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben hozzáadunk egy kevés metanolt. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.
0,33 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 84,6%. 55 Olvadáspontja 73-76 ’C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
2,34 (s,6H),2,71 (s, 3H),3,74 (széles s,2H), 4,43 (m, 2H), 4,82 (széles s, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,685,98 (m, 1H), 7,08-8,06 (m, 4H). 60
49. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{3-[(3,4-diacetoxibenzoil)-karbamoil]-karbazoil}-metoxi-imino-acetamido}} -3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem- 65
-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(36) képletű vegyület]
0,387 g (0,6 mmól) 10. referenciapélda szerint előállított 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid)-ból, ml metilén-kloridból, 1 g (4,9 mmól) N,O-bisz(trimetíl-szilil)-acetamidból és 0,332 g (1,26 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-izocianátból kiindulva, a 48. referenciapéldában leírtak szerint 0,49 g cím szerinti vegyűletet állítunk elő, a hozam 93,7%.
'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
2,24 (s, 6H), 3,65 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,70 (széles s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,58-5,95 (m, 1H), 7,05-8,13 (m, 4H), 9,53 (s, 1H).
50. példa
7-{{2-(2-Amino-13-tiazol-4-il)-2-{3-[(3,4-dihídro-benzoil)-karbamoilj-karbazoil]-etoxi-imino-acetamido}}-3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem17
-1733
HU 202 538 Β
-4-karbonsav-ammóniumsó előállítása [(37) képletű vegyület]
0,41 g (0,47 mmól) 49. példa szerint előállított 7-[[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{3-[(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbamoil]-karbazoil}-metoxi-imino-acetamido]} -3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-kloridot 10 ml metanolban oldunk, és 0,3 ml 25%-os vizes ammóniaoldat hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott oldathoz 0,22 g (0,84 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A kapott elegyhez 20 ml dietil-étert adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,26 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 70,3%.
'H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
3,64 (széles s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,70 (széles s, 2H), 5,12 (d, IH), 5,60-5,90 (m, IH), 6,75-7,70 (m,4H),9,50 (s, IH).
51. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{3-[(3,5-diacetoxi-benzoil)-karbamoil]-karbazoil}-metoxi-imino-acetatmdo}}-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-melil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-fdorid előállítása [(38) képletű vegyület] (I) 0,486 g (0,6 mmól) 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot 4 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és 1 g (4,9 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk az anyag oldódásának elősegítésére a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz 0,33 g (1,25 mmól) 3,5-diacetoxi-benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet 150 ml dietil-éterbe öntjük, és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,59 g cím szerinti difenil-metil-észteit kapunk, szabad bázis formájában, a hozam 94,8%.
(II) 6 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, hozzáadunk 0,59 g (I) lépésben kapott difenil-metil-észtert, és az elegyet 30 percen át jeges hűtés mellett keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szántjuk. 0,48 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 96,6%. ^-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
2,30 (s, 6H), 3,74 (széles s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,80 (széles s, 2H), 5,20 (d, IH), 5,63-6,00 (m, IH), 6,98-7,92 (m, 4H), 9,56 (s, IH).
52. példa
7-(2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása
0,93 g (2,24 mmól) 12. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-kloridot és 1,11 g (2,24 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-m etil-észtert 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd 0,598 g (2,9 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és szobahőmérsék18 létén 1 órán átkeveijük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú kloroformot adunk és az elegyet intenzíven keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szántjuk. 2,36 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és hangyasav 3:1:1 arányú elegyével végezzük. 1,13 g cím szerinti vegyületnek megfelelő difenil-metil-észtert kapunk, a hozam 56,4%.
ml trifluor-ecetsav és 2 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és az elegyhez 1,13 g (1,26 mmól) fent kapott difenil-metil-észter származékot adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,89 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 97,0%. A tennék fizikai állandói azonosak aló. példa szerint előállított termékével.
53. példa
7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása (I) 1,295 g (3 mmól) 13. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-kloridot és 1,49 g (3 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metíl]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd 0,825 g (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú kloroformot adunk, és az elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 2,68 g cím szerinti vegyületnek megfelelő difenil-metil-észtert kapunk, a hozam, 98,1%.
(II) 4 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és az elegyhez 0,3 g (0,33 mmól) fenti lépésben előállított difenil-metil-észtert adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 80 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,24 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 97,7%. A termék fizikai állandói azonosak a 47. példa szerint előállított tennék állandóival.
54-84. példa
Az 53. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
9. táblázatban ismertetett (Ib) általános képletű β-laktám-származékokat is, hidrogén-klorid sójuk formájában.
85. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-(3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoill-etoxi-imino} -acetamido} )-3-((13, 4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(39) képletű vegyület] (I) 0,5 g (1,12 mmól) 23. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- {l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino]ecetsav-hidrogén-kloridot és 0,556 g (1,12 mmól) 7-amino-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbon-1835
HU 202 538 Β
9. táblázat: (Ib) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Példa száma B T 03 Hozam (%) Ή-NMR-spekteum (de-DMSO) δ
54. -CHy- (d) (g) 80,6 2,68 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4 50 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,54-5,88 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,87 (d, 2H)
55. -CHr (c) (o) 71,5 3,63 (széles s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,80 (széles s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,55-5,99 (m, 1H), 6,75-8,15 (m, 5H)
56. -CHz- -oocch3 (k) 90,0 2,00 (s, 3H), 3,52 (széles s, 2H), 4,73 (széles s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,52-5,81 (m, 1H), 6,79-7,53 (m, 4H),
57. -CHz- -OOCNHj (k) 59,9 3,73 (széles s, 2H), 4,70 (széles s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,505,83 (m, 1H), 6,58-7,46 (m, 4H)
58. -CHz- (hh) (k) 61,2 3,80 (széles s, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,52-5,98 (m, 1H), 6,75-8,12 (m, 5H)
59. -CHr- (d) (k) 79,9 2,65 (s, 3H, m) 3,63 (széles s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,73 (széles s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,62-5,88 (m, 1H), 6,72-7,43 (m, 4H)
60. -CHy- (dd) (k) 77,6 3,25 (s, 3H), 3,58 (széles s, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,78 (széles s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,53-5,84 (m, 1H), 6,68-7,54 (m, 4H)
61. -CHr- (gg) (k) 36,5 3,58 (m, 5H), 4,31 (m, 2H), 4,66 (széles s, 2H), 5,07 (d, 1H), 5,51-5,91 (m, 1H), 6,74-7,60 (m,4H)
62. -CHr· (c) (k) 70,6 3,72 (széles s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,68 (széles s, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,53-5,88 (m, 1H), 6,75-7,58 (m, 4H)
63. —CHy- (ff) (k) 84,2 3,70 (s, 2H), 4,17-4,48 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,52-5,96 (m, 1H), 6,98-7,55 (m, 4H)
64. -CH^ (ü) (k) 63,0 3,68 (széles s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,62 (széles s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,26 (széles s, 2H), 5,48-5,90 (m, 1H), 6,70-7,44 (m,4H)
65. -CHr- (Ü) (k) 83,3 3,50 (m, 3H), 4,25-4,83 (m, 6H), 5,18 (d, 1H), 5,63-5,98 (m, 1H), 6,83-7,63 (m, 3H)
66. -CHz- (kk) (k) 69,7 3,70 (széles, s, 2H), 4,20-4,87 (m, 6H), 5,18-6,22 (m, 5H), • 6,68-7,43 (m,4H)
67. -CH2- (11) (k) 22,5 2,24 (s, 6H), 2,68 (m, 2H), 3,70 (széles s, 2H), 4,18-4,38 (m, 4H), 4,64 (széles s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,60-5,92 (m, 1H), 6,78-7,62 (m,4H)
68. -CHí- (d) (aa) 45,0 2,68 (s, 3H), 3,72 (széles s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,78 (széles s, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,68-6,03 (m, 1H), 6,91-7,28 (m, 3H)
69. -CH- 1 CHj (d) (g) 77,3 1,52 (d, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,53-5,88 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,84 (d,2H)
70. -CH- 1 CH3 -oocch3 (k) 73,3 1,43 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,53 (széles s, 2H), 4,76 (széles s, 2H), 4,90 (q, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,55-5,88 (m, 1H), 6,73-7,48 (m,4H)
71. -CHz- (c) (bb) 59,1 3,69 (széles s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,38 (m, 2H),
4,81 (széles s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,54-5,92 (m, 1H), 6,84-7,62 (m, 4H)
-1937
HU 202 538 Β
9. táblázat folytatása
Példa száma B T 03 Hozam (%) 1 H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ
72. -CHz- (C) (s) 55,9 3,72 (széles s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,41 (m, 2H), 4,87 (széles s, 2H), 5,28 (d, ÍH), 5,82-6,13 (m, ÍH), 7,17-7,33 (m, 3H)
73. -CHz- (C) (h) 54,1 3,78 (széles s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,47 (m, 2H), 4,88 (széles s, 2H), 5,29 (d, ÍH), 5,80-6,17 (m, ÍH), 6,92-7,71 (m,4H)
74. -CHj- (c) (aa) 34,7 3,76 (széles s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,89 (széles s, 2H), 5,23 (d, ÍH), 5,72-6,12 (m, ÍH), 6,89-7,32 (m, 3H) '
75. ch3 1 -c- 1 ch3 (C) (aa) 53,7 1,53 (s, 6H), 3,78 (széles s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,48 (m, 2H), 5,24 (d, ÍH), 5,74-6,18 (m, ÍH), 7,28 (s, 3H)
76. ch3 1 -c- 1 ch3 (c) (k) 59,4 1,52 (s, 6H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,22 (d, ÍH), 5,72-6,09 (m, ÍH), 6,89-7,72 (m, 4H)
77. ch3 1 -c- 1 ch3 (e) (k) 57,3 1,52 (s, 6H), 3,77 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 5,23 (d, ÍH), 5,70-6,12 (m, ÍH), 6,88-7,69 (m, 4H), 8,97 (s, ÍH)
78. CHj 1 -ο- ι ch3 (e) (aa) 52,8 1,52 (s, 6H), 3,76 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 5,22 (d, ÍH), 5,78-6,14 (m, ÍH), 6,93-7,30 (m, 3H), 8,99 (s, ÍH)
79. -CHr- (e) (k) 59,6 3,70 széles s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,67 (széles s, 2H), 5,16 (d, ÍH), 5,80-6,18 (m, ÍH), 6,97-7,76 (m, 4H), 8,97 (s, ÍH)
80. ch3 1 -C- 1 ch3 (mm) (k) 51,3 1,61 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 5,34 (d, ÍH), 5,75 (m,2H)
81. ch3 1 -c- 1 ch3 (d) (k) 63,4 1,58 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 4,51 (ABq, 2H), 5,28 (d, ÍH), 5,78-6,17 (m, ÍH), 6,81-7,63 (m, 4H)
82. ch3 1 -c- 1 CHj (kk) <k) 58,7 1,57 (s, 6H), 3,73 (széles s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,98-5,57 (m, 6H), 5,77-6,18 (m, ÍH), 6,79-7,61 (m, 4H)
83. ch3 1 -C- 1 ch3 (Ü) (k) 57,3 1,58 (s, 6H), 3,71 (széles s, 2H), 4,24-4,84 (m, 6H), 5,27 (d, ÍH), 5,76-6,20 (m, ÍH), 6,81-7,64 (m, 4H)
-2039
HU 202 538 Β
9. táblázat folytatása
Példa száma B T 03 Hozam (%) ’H-NMR-spektnim (dé-DMSO) δ
84. CH, I -c- | (gg) (k) 54,3 1,58 (s, 6H), 3,55-3,80 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,77-6,14 (m, 1H), 6,79-7,66 (m, 4H)
CH3
sav-difenil-metil-észtert 5 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet jéggel lehűtjük, és 0,276 g (1,34 mmól) diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatban kloroformot adunk és az elegyet intenzív keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,01 g cím szerinti vegyületet kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 97,5%.
(Π) 4 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és az elegyhez 0,3 g (0,32 mmól) fenti lépésben kapott difenil-metil-észtert adunk, majd 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 80 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,2 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 82,4%. Olvadáspontja 191-197 ’C.
’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,50 (d, 3H), 3,81 (széles s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 5,26 (q, 1H), 5,76-6,21 (m, 1H), 6,75-7,49 (m, 4H), 9,60 (s, 1H).
86. példa
7-{{2-(2-Amino-l 2-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-ben2oil)-karba2oil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(l 2,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(40) képletü vegyület] (I) 0,63 g (137 mmól) 24. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-etoxi-imino} -ecet sav-hidragén-kloridot és 0,68 g (1,37 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 7 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet jéggel lehűtjük, és 0,351 g (1,7 mmól) diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után szobahőmérsékleten 1,5 (kán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú kloroformot adunk és a kapott elegyet intenzív keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 73,1%.
(Π) 6 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és az elegyhez 0,94 g (1 mmól) fenti lépésben kapott difenil-metil-észtert adunk, majd 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 0,7 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 90,6%.
’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,58 (s, 6H), 3,80 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H),
5.23 (d, 1H), 5,74-6,15 (m, 1H), 6,80-7,82 (m, 4H), 9,58 (s, 1H).
87. példa
7-{2-(2-Amino-l 2-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiawl-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-1 -etoxi-karbonil-oxi-etil-észter előállítása [(41) képletü vegyület]
6,309 g (9,5 mmól) 7-[2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót 40 ml dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd hozzáadunk 4,88 g (20 mmól) 1-jód-dietil-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hozzáadunk 700 ml etil-acetátot, az elegyet vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5-től 10% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük.
ml jéghideg metanolhoz 0,92 g (6 mmól) foszforoxi-klorídot adunk, hozzáadjuk az oszlopkromatográfiásan tisztított fenti terméket, és az elegyet jeges hűtés mellett 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 800 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk.
A kapott terméket 30 ml metilén-kloridban oldjuk, jéggel lehűtjük, majd 25 ml (10 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá és az elegyet 10 percen át keverjük. Hozzáadunk 0,9 g (3,5 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoesav-kloridot, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. A kapott elegyet 800 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 35,5%. ’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1.24 (t, 3H), 1,53 (d, 3H), 2,28 (s, 6H), 3,72 (széles s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,75-6,14 (m, 1H), 6,78-8,18 (m, 4H).
88. példa
7-{2-(2-Amino-12-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-piridinium-metil-3-cefem-4-karbonsav-betain előállítása [(42) képletü vegyület]
2,159 g (5 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-kaíbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-klorídot 70 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd 3,49 g
-2141
HU 202 538 Β (25 mmól) trietil-amint és 2,54 ml (20 mmól) trimetil-klór-szilánt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, míg az anyag oldódik. Az oldatot 40 ‘C-ra hűtjük, és 0,38 ml dimetil-fonnamidot és 0,55 g (2,8 mmól) triklór-metil-klór-formiátot adunk 5 egymás után az oldathoz. Az elegyet -30 ’C-on 0,5 órán át, majd -15 ’C-on 3 órán át keverjük, és ismét -35 ’C-ra hűtjük.
Az elegyhez 1,826 g (5 mmól) 7-amino-3-piridinium-metil-3-cefem-4-karbonsav-betain-hidrogén-klorid- 10 ból, 2,55 ml (10,4 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidból és 20 ml metilén-kloridból álló, szobahőmérsékleten 1 órán át kevert oldatot adunk, és az elegyet sós-jeges fürdő alkalmazása mellett 1,5 órán át keverjük. Az elegyet 200 ml jéghideg vízbe öntjük, és alapo- 15 san összekeverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet 500 ml, vízzel duzzasztott HP-20 töltetű oszlopra visszük, vízzel mossuk és 50%-os metanol-víz eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizál- 20 juk. 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 8,9%. Ή-NMR-spektrum (cL-DMSO) δ:
3,72 (széles s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,74 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,68-6,04 (m, 1H), 6,78-7,42 (m,4H), 7,90-9,42 (m,5H). 25
89. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino}-acetatnido}}-3-pirid inium-metil-3-cefem-4-karbonsav-betain előállítása 30 [(43) képletű vegyület]
A 88. példában leírtak szerint eljárva 24,6% hozammal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a megfelelő kiindulási vegyületekből.
Ή-NMR-spektrum (d<,-DMSO) δ: 35
1,44 (d, 3H), 3,81 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H),
4,81 (q, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,72-6,13 (m, 1H), 6,70-7,44 (m, 4H), 7,92-9,53 (m, 5H).
90. példa
7-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-irmno-acetamido) -3-(3-karboxi-piridinium-metil)-3-cefem-4-karbonsav-betain előállítása [(44) képletű vegyület]
1,679 g (2,5 mmól) 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-acetoxi-metil-cefem-4-karbonsav,
1,616 g (13 mmól) nikotinsav, 4,5 g (30 mmól) nátrium-jodid, 0,086 ml foszforsav, 1,5 ml víz és 5 ml acetonitril elegyét 9 órán át 65-75 ’C-on keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet 450 ml acetonba csepegtetjük, a kivált csapadékot le40 szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,79 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 44,3%. Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
3,74 (széles s, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,76 (széles s, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,66-6,06 (m, 1H), 6,76-7,44 (m,4H), 7,96-9,06 (m,4H).
91. és 92. példa
A 90. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
10. táblázatban ismertetett (Ic) általános képletű vegyületeket is.
93. példa
6-{2-(2-Amino-l^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-penicillánsav-hidrogén-klorid előállítása [(45) képletű vegyület]
0,4 g (0,754 mmól) 26. referenciapélda szerint előállított 6-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-penicillánsav-di(hidrogén-klorid)-ot és 0,11 g (0,8 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet 5 ml metanolban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 (kán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,4 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 86,4%. Olvadáspontja 177— 183 ’C.
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,37 (s 3H), 1,59 (s, 3H), 4,13 (s, 1H), 4,73 (széles s, 2H), 5,22-5,52 (m, 2H), 6,82-7,34 (m, 4H), 8,07 (d, 1H).
94. példa
6-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-acetamido}-penicillánsav-nátriumsó előállítása [(46) képletű vegyület]
5,8 g (13,43 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-kaibazoil] -metoxi-imino-ecetsav-hidrogcn-kloridot 200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót jéggel lehűtjük, és 9,4 ml (67,15 mmól) trietil-amin és 6,82 ml trimetil-klór-szilán hozzáadása után 1 órán át keverjük. A kapott elegyet -40 ’C-ra hűtjük, 1 ml dimetil-formamidot, majd 9,07 ml (8,06 mmól) triklór-metil-klór-fonniátot adunk hozzá, és az elegyet -15 és -20 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán át kevcijük, majd ismét -40 ‘C-ra hűtjük.
Az elegyhez 3,244 g (15 mmól) 6-amino-penicillánsavból, 100 ml metilén-kloridból és 6,1 g (30 mmól) N,O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamidból álló, szobahőmérsékleten 1 órán át kevert oldatot adunk, és a kapott elegyet -20 ’C-on 1,5 órán át keveijük, majd jeges-sós
10. táblázat: (Ic) általános képletű. vegyületekfizikai állandói
Példa száma T Hozam (%) Ή-NMR-spektrum (dé-DMSO) δ
91. (nn) 61,1 3,75 (széles s, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,77 (széles s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,65-6,06 (m, 1H), 6,74-7,50 (m, 1H), 7,78-8,96 (m, 4H)
92. (oo) 15,2 3,76 (széles s, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,78 (széles s, 2H), 5,26 (d, 1H),
5,64-6,02 (m, 1H), 6,72-7,53 (m, 4H), 7,83-9,04 (m, 4H)
-2243
HU 202 538 Β fürdő alkalmazása mellett további 0,5 órán át keverjük.
Az elegy pH-ját 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közel 2-re állítjuk, és 200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket 30 ml 5 dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 2,5 g nátrium-2-etil-hcxanoátot, és az elegyet keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 800 ml 10% metanolt tartalmazó dietil-étcrbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 10% metanolt tartalmazó dietil-éterrel, majd dietil- 10 -éterrel mossuk, és szárítjuk. A kapott terméket 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot szűrjük, majd 400 ml HP-20szal töltött oszlopra visszük, vízzel mossuk és 20%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. 2,12 g cím sze- 15 rinti terméket kapunk, a hozam 25,68%.
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,52 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 5,48-5,72 (m, 2H), 6,81-7,58 (m, 4H). 20
95. példa
6-{2-(2-FormH-amino-l^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil-amino]-acetotnido}- 25 -penicillánsav előállítása [(47) képletű vegyület]
300 mg 32. referenciapélda szerint előállított vegyületet 3 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 109 mg (0,787 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 30 órán át keverjük. A kapott oldatot keverés közben 60 ml dietil-éterhez adjuk, és a kivált csapadékot szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. 174 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, a hozam 57,4%. Olvadáspontja: 158 *C (bomlás közben). Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
1,39 (3H, s) 1,53 (3H, s), 3,54 (1H, s), 4,8-5,9 (3H,m),6,78(lH,s),7,ll (2H,m),7,41 (lH,m), 7,72 (lH,s), 8,43 (lH,s).
96. példa
6- {2-(2-Amino-l^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil-amino)-acetamido}-penicillánsav-hidrogén-klorid előállítása [(48) képiéül vegyület] ml metanolhoz jegei hűtés mellett 0,20 ml (2,15 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyet 5 percen át keverjük. Az elegyhez ezután 130 mg (0,225 mmól) 92. példa szerint előállított vegyületet adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 50 ml dietiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 95 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, a hozam 72,0%. Olvadáspontja 163 ’C (bomlás közben).
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,55 (6H, s), 3,72 (1H, s), 5,0-5,9 (3H, m), 6,87 (3H, m), 7,16 (1H, m), 9,75 (1H, s).
97. példa
7- {2-(2-Amino-l^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tic-metil]-3-cefem-4-lcarbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(49) képletű vegyület]
200 mg (0,317 mmól) 46. referenciapélda szerint előállított vegyület 3 ml metanollal készült oldatához 50 mg (0,362 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 70 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, a hozam 86%. Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
2,67 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,37 (2H, m), 5,10 (1H, m), 5,62 (2H, m), 6,83 (3H, széles s), 7,14 (1H, széles s), 7,75 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=9 Hz).
98-113. példa
A 97. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
11. táblázat: (Id) általános képletü vegyületek fizikai állandói
Példa szám T Qi 02 Hozam (%) Olvadáspont (’C) 1 H-NMR-spektrum (dé-DMSO) Ö:
98. (e) (k) H 89,6 178 (bomlás) 3,64 (2H, m), 4,39 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,55 (2H, m), 6,6-8,5 (széles), deutérium 6,86 (3H, m), szubsztituálásával 7,24 (1H, d, J=8), 7,79 (1H, s), 9,31 (1H, d,J=8),9,47 (lH,s)
99. (c) (k) H 94,0 186 (bomlás) 3,72 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,34 (2H, m), 5,12 (1H, m), 5,68 (2H, m), 6,86 (1H, s), 6,7-7,5 (3H, m), 7,80 (lH,s)
100. (ff) (k) H 98,0 140 (bomlás) 3,65 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,01 (1H, m), 533 (2H, s), 5,60 (2H, m), 6,56 (1H, s), 6,87 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,82 (1H, s)
101. (dd) (k) H 88 186 (bomlás) 333 (3H, s), 3,68 (2H, m), 4,13 (2H, m), 5,14 (1H, m), 5,54 (2H, m), 6,60 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,83 (lH,s)
-2345
HU 202 538 Β
11. táblázat folytatása
Példa szám T Qi Q2 Hozam (%) Olvadáspont (’C) Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
102. -OCOCH3 H (k) 76 240 2,01 (3H, s), 3,48 (2H, m), 4,4-5,2 (3H, m), 5,2-5,9 (2H, m), 6,2-7,3 (4H, m), 7,60 (1H, s)
103. (e) (o) -CH3 83,0 171 2,32 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,46 (2H, m), 5,14 (1H,
(bomlás) m), 5,66 (2H, m), 6,84 (2H, m), 7,1-7,7 (3H, m), 9,64 (lH,s)
104. (e) (0 -CHj 85,0 167 2,19 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,47 (2H, m), 5,14 (1H, m),
(bomlás) 5,71 (2H, m), 6,90 (2H, m), 725 (3H, m), 9,62 (1H, s)
105. (e) (g) -CH3 84,0 167 2,19 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,48 (2H, m), 5,16 (1H,
(bomlás) m), 5,22 (2H, m), 6,86 (2H, d, J=8), 6,94 (1H, s), 7,71 (2H, d,J=8),9,65 (1H, s)
106. (e) (k) -CH3 86,0 173 2,11 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,38 (2H, m), 5,07 (1H, m),
(bomlás) 5,60 (2H, m), 6,79 (2H, m), 7,20 (2H, m) 9,51 (1H, s)
107. (e) 0) -CH3 87,0 170 2,26 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,46 (2H, m), 5,14 (1H,
(bomlás) m), 5,66 (2H, m), 6,6-72 (4H), 9,66 (1H, s)
108. (e) (i) -CH3 87,0 168 2,27 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,49 (2H, m), 5,16 (1H,
(bomlás) m), 5,67 (2H, m), 6,32 (2H, m), 6,78 (1H, s), 7,31 (1H, m), 9,57 (1H, s)
109. (e) (q) H 84,5 — 3,70 (2H, m), 4,47 (2H, m), 5,14 (1H, m), 5,69 (2H, m), 6,40 (1H, széles s), 6,88 (1H, s), 7,06 (1H, széles s), 8,17 (1H, s), 9,62 (1H, s)
110. (e) (q) -CH3 84,5 167 2,23 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,43 (2H, m), 5,10 (1H,
(bomlás) m), 5,64 (2H, m), 6,32 (1H, d, J=8 Hz), 6,78 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8), 9,57 (1H, s)
111. (e) H (1) 90,5 162 3,73 (2H, m), 4,48 (2H, m), 5,16 (1H, m), 5,74 (2H,
(bomlás) m), 6,94 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=10), 729 (dód, j= 10,2), 788 (1H, d, J=2), 8,27 (1H, s)
112. (gg) (k) H 70 - 3,57 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,17 (2H, m), 5,09 (1H, m), 5,59 (2H, m), 6,7-7,6 (4H, m), 7,72 (1H, s)
113. (t) (k) -CH3 86 - 2,15 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,38 (2H,
m), 5,10 (1H, m), 5,65 (2H, m), 6,6-7,5 (4H, m)
11. táblázatban ismertetett (Id) általános képletű vegyületek hidrogén-klorid-sóit is.
114. példa
7-(2-(3-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil-aminoJ-acetamido}-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-ií)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(50) képletű vegyűlet]
143 mg (0,60 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoesavat és 81 mg (0,60 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az elegyet jeges fürdővel 0 ’C-ra hűtjük, majd 136 mg (0,66 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a fenti hőmérsékleten 25 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet 0 ’C-ra hűtjük, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 315 mg (0,500 mmól)
46. referenciapélda szerint előállított vegyűlet 4 ml di- 65 metil-formamid és 0,14 ml trietil-amin elegyével készült oldatát. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük.
A kapott elegyhez 25 ml dimetil-formamidot adunk és 5 percen át keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet keverés közben 150 ml dietil-éterhez adjuk, és 10 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, 25 ml metilén-kloriddal és 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 304 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, a hozam 75%. Olvadáspontja 123 ’C (bomlás közben).
’H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
2,30 (6H, s), 2,67 (3H, s), 3,06 (2H, m), 4,24 (2H, m), 4,9-5,7 (3H, m), 6,41 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,70 (2H, m).
-2447
HU 202 538 Β
12. táblázat: (le) általános képletű vegyületekfizikai állandói
Példa száma T 03 Hozam (%) Olvadáspont (’C) 'H-NMR-spektrum (dó-DMSO) δ:
116. (e) (u) 89,5 117 (bomlás) 2,30 (6H, s), 3,70 (2H, m), 4,42 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,67 (2H, m), 6,78 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,77 (1H, m), 9,54 (lH,s)
117. (d) (v) 91,0 100 (bomlás) 2,28 (6H, s), 2,66 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,06 (1H, m), 5,57 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,18 (1H, széles s), 7,55 (2H, széles s)
118. (e) (V) 86,6 90 (bomlás) 2,29 (6H, s), 3,72 (2H, m), 4,44 (2H, m), 5,12 (1H, m), 5,63 (2H, m), 6,80 (1H, s), 1/22 (1H, m), 7,59 (2H, m), 9,58 (1H,S)
119’ (e) (P) 72,0 — 2,29 (6H, s), 3,68 (2H,m),4,42 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,63 (2H, m), 6,78 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,88 (2H, m), 9,56 (lH,s)
: savklorid helyett 3,4-diacetoxi-benzoil-izocianálot használunk.
115. példa
7-{2-(2-Amino-l ^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi- 25
-benzoil)-karbazoil-armno]-acetanüdo}-3-l(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása
400 mg (0,634 mmól) 46. referenciapélda szerint előállított vegyületet 4 ml metilén-kloridban szuszpen- 30 dálunk, hozzáadunk 1,75 ml (7,17 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kapott átlátszó oldathoz 202 mg (0,789 mmól) 3,4-di-acetoxi-benzoil-kloridot adunk szobahőmérsékleten, és a keverést a fenti körül- 35 mények között 45 percen át tovább folytatjuk.
A kapott elegyet 100 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben hozzáadunk 10 ml metanolt. A kivált csapadékot 10 perc múlva leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 427 mg cím szerinti vegyületet 40 kapunk, a hozam 83%. A fenti vegyület vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke és NMR-spektruma azonos a 109. példa szerinti vegyület megfelelő adataival.
116-119. példa 45
A115. példában leírtak szerint állítjuk elő a 12. táblázatban ismertetett (le) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában.
120. példa 50
7-{2-(2-Amino-l,3-tiazot-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-l(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefern-4-karbonsav előállítása [(51) képletű vegyület]
385 mg (0,474 mmól) 109. példa szerinti vegyület 55 3 ml metanollal készült oldatához 0,38 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A kapott elegyet 100 ml éterhez adjuk és 10 percen át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szántjuk. 406 mg por formájú 60 nyersterméket kapunk, amelyet 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást kloroform, metanol és hangyasav 50 : 20 : 6 arányú elegyével végezzük. 115 mg cím szerinti vegyületet ka65 púnk, monohangyasav só formájában, a hozam 32%. Olvadáspontja 193 ‘C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
2,68 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,41 (3H, m), 5,15 (1H, m), 5,57 (1H, m), 6,88 (1H, m), 7,343 (3H, m).
121. példa
7-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi•benzilidén)-karbazoil-karbonil-amino]-acetamido}-3-[(l ,3,4~tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(52) képletű vegyület]
0,81 g (1 mmól) 58. referenciapélda szerint előállított 7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-karbonil-amino-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot 20 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 0,138 g (1 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűijük, a szűrletet intenzív keverés közben 250 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk difenil-metil-észtere formájában, a hozam 87,2%.
ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol oldatát jéggel lehűtjük, majd hozzáadunk 0,47 g (0,525 mmól) fenti lépésben előállított difenil-metil-észtert, és az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keveijük. Az elegyet intenzív keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,375 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 98,1%.
Olvadáspontja 240 ’C (bomlás közben).
‘H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
4,50 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,55-5,87 (m, 2H), 6,70-7,55 (m, 4H), 8,48 (m, 1H), 9,61 (s, 1H).
122. példa
7-{2-(2-Amino-l ^-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi~benzoil)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-í(2-metil•l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása [(53) képletű vegyület]
-2549
HU 202 538 Β
1,00 g (2,72 mmól) 62. referenciapélda szerint előállított vegyületet és 1,39 g 7-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 9 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,674 g (3,27 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a maradékot kevés dimetil-formamiddal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és keverés közben 250 ml dietil-éterbe csepegtetjük. Az elegyet 10 percen át keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,96 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 84%.
Olvadáspont: 150 ’C (bomlás közben).
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
2,63 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,0-5,9 (3H, m), 6,92 (2H, m), 7,41 (13H, m).
123. példa
7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoil-amino]-acetamido} -3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-54l)-tio-metil]-3-cefem-44carbonsav-di( trifluor-ecelsav) előállítása
300 mg (0,349 mmól) 117. példa szerinti vegyülethez 1 ml anizolt, majd 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 295 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 91,7%. A vegyület szerkezetét NMR-spektruma alapján valószínűsítjük, amely összhangban van a 115. példa szerinti vegyület NMR-adataival.
124. példa
7-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-U)-2-l3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása
1,3 g 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido)-3-(acetoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat és 0,35 g 2-merkapto-l,3,4-tiadiazolt 50 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátot adva az elegyet pH 7 értéken oldattá alakítjuk. Az oldatát 50 ’C-on 10 órán keresztül keverjük, miközben a pH-t 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal állandó értéken tartjuk.
A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet ΗΡ-20-szal töltött oszlopra visszük, vízzel, amelynek segítségével a kívánt vegyületet a tölteten adszorbeáljuk, majd az oszlopot vízzel mossuk és metanol és víz elegyével eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, a metanolt ledesztilláljuk, a maradék pH-ját 2 n hidrogén-klorid-oldattal 2-re állítjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
3,80 (széles s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,81 (széles s,
2H), 5,28 (d, 1H), 5,79-6,10 (m, 1H), 6,79-8,13 (m,4H), 9,58 (s, 1H).
725. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása
A 124. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR-spektrum (φ-DMSO) δ:
1,58 (s, 6H), 3,81 (széles s, 2H), 4,41 (m, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,72-6,17 (m, 1H), 6,78-7,85 (m, 4h), 9,60 (s, 1H).
726. példa
7-{ {2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{7 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoilJ-l -metil-etoxi-imino )-acetamido}}-3-[ (2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]piridin-7-il)-tio-melil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid
I. 4,95 g (10 mmól) 2-(2-amino-l,3-liazol-4-il)-2- {1-(3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-iminoj-ecetsav-hidrokloridot és 7,55 g (10 mmól) 7-amino-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]piridin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 1,84 g (12 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 4 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 2,48 g (12 mmól) DCC-L A kapott keveréket ezután jéghűtés mellett 30 percen át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűijük, azonos mennyiségű kloroformot adunk hozzá, és az így kapott keveréket erőteljes keverés közben 2 liter éterbe öntjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 9,62 g kívánt difenil-metil-észtert nyerünk (78%).
II. 30 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 7,5 ml anizollal és jéghűtés mellett hozzáadunk 9,62 g fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a keveréket 30 percig keverjük. Ezután 500 ml éterhez adagoljuk erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 4,48 g cím szerinti terméket nyerünk.
Kitermelés: 67,4%.
'H-NMR-spektrum (d„-DMSO) δ:
1,57 (s, 6h), 2,52 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,78-6,15 (m, 1H), 6,85-7,68 (m, 5H).
4,28 g fentiek szerint nyert hidrokloridot 300 ml vízben szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót pH = =7-nél 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk, majd a pH értékét 2 n sósavval 5-re beállítjuk. Az így kapott keveréket ezután 300 ml HP-20 típusú gyantát tartalmazó oszlopra öntjük, vízzel feltöltjük, mossuk, majd a cím szerinti terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot liofilizáljuk, amikor is 3,1 g kívánt nátrium-sót nyerünk.
127-131. példa
A126. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket, amelyek fizikai állandóit a 4. táblázatban foglaltuk össze.
-2651
HU 202 538 Β
13. táblázat
Példa Kitermelés (%) 'Η-NMR-spektrum (d$-DMSO) 8:
127. 49,3 2,73 (s, 3H), 3,48 (broad s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,82-6,24 (m, 1H), 6,83-7,70 (m,5H)
128. 53,8 1,44 (d, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,78 (broad s, 2H), 4,62 (m, 2H), 5,38 (d, 1H), 4,94 (q, 1H), 5,80-6,26 (m, 1H), 6,78-7,46 (m, 5H)
129. 61,3 2,74 (s, 3H), 3,83 (broad s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 5,38 (d, 1H) 5,82-6,24 (m, 1H), 6,82-7,70 (m, 5H), 8,66 (s, 1H)
130. 63,5 1,46 (d, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,72 (broad s, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,96 (q, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,82-6/20 (m, 1H), 6,82-7,72 (m, 5H), 8,68 (s, 1H)
131. 59,3 1,62 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 5,38 (d, 1H), 5,79-6,17 (m, 1H), 6,84-7,68 (m, 5H), 8,68 (s, 1H)
127. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-iinino} -acetamido}} -3-[ (2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]-pirimidin-7-il)- 25 -tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid
128. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino-acetamido}} -3-[(2- 30
-karboxi-5-metil-s-triazolo-[lf-a]-pirimidin-7-il)-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid
129. példa
7-{{2-(2-Atmno-l,3-tiazol-4-il)-2-{[3-3,4-dihidroxi- 35
-benzoil)-karbazoilj-metoxi-imino} -acetamido}}-3-[(5-metil-s-triazolo[l^-a]pirimldin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid
130. példa 40
7-{ {2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{ 1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(5-metU-s-triazolo[lj-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroldorid
131. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(5-metil-s-triazolo[l^-a]-pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-ctfem-4-karbonsav-hidroklorid 50
132. példa
7-{{2~(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}} -3-[(3-karboxi-5 -metil-pirazolo[ 1 f-a]pirimidin- 55
-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid
I. 16 g (35 mmől) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-iI)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-iminoj-ecetsav-hidrokloridot, 31,6 g (42 mmól) 7-amino-3-[(3-karboxi-5-metil-pirazol[l,5-a]pirimidin- 60 -7-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 6,43 g (42 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 100 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk
8,7 g (42 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percig jéghűtés mellett, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és a kapott keveréket 8 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 41 g (98%) difenil-metilésztert nyerünk. «
II. 100 ml trifluor-ecetsavat és 30 ml anizolt elkeverünk, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 17,3 g (14,5 mmól) fenti difenil-metil-észtert, a keveréket 30 percig keverjük, majd cseppenként 2 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, és szárítjuk, amikor is 9,24 g cím szerinti terméket kapunk (74%).
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
1,62 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,83-6,23 (m, 1H), 6,92-7,68 (m, 5H), 8,78 (s, 1H).
8,5 g fenti hidroklorídot 500 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót pH = 7-nél 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat jelenlétében oldjuk, majd a pH-t 2 n sósavval 5-re beállítjuk. A reakciókeveréket ezután 300 ml vízzel elkevert HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük, vízzel mossuk, majd a kívánt terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt eltávolítjuk, a maradékot liofolizáljuk, amikor is 6,7 g kívánt nátriumsót nyerünk.
A132. példában leírtak szerint álhtjuk elő a következő vegyületeket:
133. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-eloxi-imino}-acetamid}}-3-[(3-karboxi-pirazolo[ 1 f-a]-pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid
Ή-NMR-spektrum (d<,-DMSO) δ:
1,58 (s, 6H), 3,82 (bs, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,38 (d, J=4 Hz, HÍ), 5,82-6,16 (m, 1H), 6,83-7,63 (m, 5H), 8,68-8,91 (m,2H).
-2753
HU 202 538 Β
134. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino} -acetamido}}-3-[(3-karboxi-5,6-dimetil-pirazolo[l ,5-aJpirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,60 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 5,19 (d, J=4 Hz, ÍH), 5,726,14 (m, ÍH), 6,82-7,63 (m, 4H), 8,67 (s, ÍH).
135. példa
7-{{2-(3-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino)-acetamido}}-3-[(5-karboxi-2-metil-s-triazolo[l )5-aJpirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroldorid előállítása
I. 5,52 g (12 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- {1-(3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imiho)-ecetsav-hidrokloridot és 11,5 g (15,2 mmól) 7-amino-3-[(5-karboxi-2-metil-s-triazol[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 2,3 g (15 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 40 ml MDF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 3,1 g (15 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percen át jéghűtés mellett, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük.
Ezután a reakciókeveréket szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és az így kapott keveréket 4 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 13,8 g cím szerinti terméket nyerünk (96%).
II. 30 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 10 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 3,26 g (2,7 mmól) fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a kapott keveréket 30 percig keverjük. Ezután 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 1,46 g cím szerinti vegyületet nyerünk (62,5%). ‘H-NMR-spektrum (ck-DMSO) δ:
1,60 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,81 (bs, 2H), 4,60 (bs, 2H), 5,34 (d, J=5 Hz, ÍH), 5,82-6,22 (m, ÍH) 6,83-7,60 (m, 4H) 7,93 (s, ÍH).
A135. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő.
136. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino)-acetamido}}-3-l( s-triazolo[l 3 -ajpirimidin-7-il )-lio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,60 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 5,38 (d, J=4 Hz, ÍH), 5,86-6,17 (m, ÍH), 6,78-7,66 (m, 5H), 8,22 (m, 2H).
137. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil}-l-metil-etoxi-imino}-acetamido} }-3-[(5,6-dimetil-s-triazolo[ 15-a]pirimidin-7-il)-tio-metilJ-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid ‘H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
1,62 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,73 (s,
2H), 4,43 (bs, 2H), 2,54 (d, J=4 Hz, ÍH), 5,766,11 (m, ÍH), 6,81-7,62 (m,4H), 8,72 (s, ÍH).
138. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-irnino}-acetarnido) }3-[2-(karboxi-s-triazolo[l 3-a]-pirimidinŐ7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid
139. példa
7-{ {2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{ 1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoilJ-l -metil-etoxi-imino}-acetamido}} -3-[(2-karboxi-5,6-dimetil-s-triazolo[ 1,5-aJpirimidin-7-il)-tío-melil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,63 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,45 (ns, 2H), 5,28 (d, J=5 Hz, ÍH), 5,306,21 (m, ÍH), 6,83-7,72 (m, 4H).
140. példa
7-(2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il )-2-(1 -karbazoil-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[(3-karboxi-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-i)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-dihidroklorid előállítása ml metanolt jéggel lehűtünk, és hozzáadunk
1,38 g (9 mmól) foszfor-oxi-kloridot, majd 3,25 g (3 mmól) 7-{2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-formil-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-[(3-karboxi-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, és a keveréket 1 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd cseppenként 500 ml éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk, amikor is 3,28 g cím szerinti vegyületet nyerünk (99%).
‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) δ:
1,60 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,37 (bs, 2H), 5,50 (d, J=5 Hz, ÍH), 5,92-6,38 (m, ÍH),
6.96- 7,96 (m, 22H), 8,98 (s, ÍH).
141. példa
7-[2-(2-Amino-1,3-iiazol-4-il)-2-(1 -karbazoil-1 -metil-eloxi-imino)-acelamido]-3-[(karboxi-5-metil-pirazolo[l 3-aJpirimidin-7-il)-tio-metilJ-3-cefem-4-karbonsav-dihidroklorid ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 7 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 3,28 g (3 mmól) 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(l-karbazoil-l-metil-etoxi-imino)-acctamido]-3-[(3-karboxi-5-metil-pirazolo-[l,5-a)pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-dihidrokloridot, majd 30 percen át keverjük. A rcakciókeveréket ezután cseppenként 500 ml éterbe öntjük, erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 2,25 g cím szerinti vegyületet nyerünk (98%).
Ή-NMR-spektrum (fo-DMSO) &
1,58 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,45 (bs, 2H), 5,32 (d, J=5 Hz, ÍH). 5,75-6,12 (m, ÍH),
6.96- 7,48 (m, 2H), 8,58 (s, ÍH).
142. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(l-(3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino) -acetami28
-2855
HU 202 538 Β do}}-3-[(3-karboxi-5-metil-pirazolo-[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása
2,4 g (3,14 mmól) 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(l-karbazoil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[(3-karboxi-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-iI)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridot 30 ml metilén-kloridban szuszpcndálunk, hozzáadunk 6,39 g (31,4 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és 30 percen át keverjük. A kapott oldatot ezután jéggel lehűtjük, keverés közben hozzáadunk 0,9 (3,5 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoesav-kloridot, és 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 500 ml éterbe öntjük, keverés közben hozzáadunk kevés metanolt, majd a kiváló csapadékot szüljük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott kristályos anyagot 5% nátrium-hidrogén-kaibonátot tartalmazó vizes oldatban oldjuk keverés közben, majd a pH értékét 2 n sósavval 2-re beállítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 2,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk (88%).
’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 5:
1,57 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,83 (bs, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,926.23 (m, 1H), 7,10-8,18 (m, 5H), 8,70 (s, 1H).
A142. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő.
143. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-őenzoü)-karbazoilj-l-metil-etoa-imino}-acetamido}}3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[] ő-ajpirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav ’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) &
1,64 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 5,44 (d, J=5 Hz, 1H), 5,856.24 (m, 1H), 6,84-7,71 (m, 5H).
144. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-itnino}-acetamido}}-3-[(2-karboxi-s-triazolo[l fi-a]pirimdin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav ’H-NMR-spektrum (ds-DMSO) 8:
1,60 (s, 6H), 2,35 (s, 6H), 3,82 (s, 2H), 4,57 (bs, 2H), 5,39 (d, J=5 Hz, 1H), 5,86-6,23 (m, 1H), 6,80-7,74 (m, 5H), 8,92 (d, J=4 Hz, 1H).
145. példa
7-{ {2-(2-Amino-l ^-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino} -acetamido}}-3-[3-karboxi-5,6-dimetil-pirazolo[lő-a]pirimidin-7-il)-tio-metilJ-3-cefem-4-karbonsav Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:
1,62 (s, 6H), 2,34 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,21 (d, J=5 Hz, 1H), 5,74-6,18 (m, 1H), 6,81-7,65 (m, 4H), 8,66 (s, 1H).
146. példa
7-{{l-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{1 -[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(5-metil-2-trifluor-metil-s-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav ’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:
1,64 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 4,58 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,866,20 (m, 1H), 6,82-7,77 (m, 5H).
147. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil )-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino}-acetanúdo}}-3-[(2,5-dimetil-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-8-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karboQsav Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:
1,63 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 5,44 (d, J=5 Hz, 1H), 5,86-6,20 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,88-7,43 (m, 5H).
148. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[ (5-metil-pirazolo[l^-a]-pirirmdin-8-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav
Ή-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:
1,58 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,54 (bs, 2H), 5,44 (d, J=5 Hz, 1H), 5,886,20(m, 1H),6,74 (d,J=2Hz, 1H), 6,96-7,66 (m, 5H), 8,37 (d, J=2 Hz, 1H).
149. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}}-3-[(3-karboxi-5-metil-pirazolo[l^-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó előállítása
200 ml vízben 2,5 g (2,7 mmól) 7-{ {2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- {1 -[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil] -1 -metil-etoxi-imino} -acetamido}} -3-[(3-karboxi-5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsavat szuszpcndálunk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldat adagolásával pH = = 6-nál oldatot képezünk. A kapott anyagot ezután 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra öntjük, vízzel mossuk, és a kívánt terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt elpárologtatjuk, az anyagot lioíilizáljuk, amikor is 1,69 g cím szerinti terméket nyerünk (67%).
’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:
1,62 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 5,42 (d, J=5 Hz, 1H), 5,886,23 (m, 1H), 6,98-7,99 (m, 5H), 8,68 (s, 1H).
A131. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő 150., 152. és 153. számú vegyületeket, valamint a 135. példában leírtak szerint a 151. példa szerinti vegyületeket.
150. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetami· do}}-3-[(3-karboxi-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav ’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:
1,58 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,62 (bs, 2H), 5,44 (d, J=5 Hz, 1H), 5,85-6,18 (m, 1H), 6,85-7,63 (m, 6H), 8,72 (s, 1H).
-2957
HU 202 538 Β
151. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(5-metil-3-trifluor-metil-s-triazolo[l 5-a]pirimidin-7-il)-lio-metil]-3-cefem-4-karbonsav 5 ’H-NMR-spektrum (tb-DMSO) δ:
1.63 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 3,82 (s, 2H9,4,58 (bs, 2H), 5,40 (d, J=5 Hz, 1H), 5,90-6,22 (m, 1H), 6,84-7,78 (m, 5H).
151. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino} -acetamido}}-3-[(2-karboxi-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav 15 ’H-NMR-spektrum (de-DMSO) δ:
1,58 (s, 6H), 3,82 (bs, 2H), 4,53 (bs, 2H), 5,38 (d,
J=5 Hz, 1H), 5,88-6,22 (m, 1H), 6,78-7,76 (m, 5H), 8,93 (d, J=4 Hz, 1H).
752. példa
7-{ {2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{ 1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(2,5-dimetil-pirazolo[ 15-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav 25 ’H-NMR-spektrum (cU-DMSO) δ:
1.64 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 5,47 (d, J=5 Hz, 1H), 5,886,18 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,87-7,58 (m, 5H).
153. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-liazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(5-melil-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-7-il)-lio-metil]-3-cefem-4-karbonsav 35 ’H-NMR (d«-DMSO)6:
1,52 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H), 5,42 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,92-6,24 (m, 1H), 6,74 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,94-7,64 (m, 5H), 8,37 (d, J= 2 Hz, 1H). 40
754. példa
7-{{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzil )-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino} -acetamido} }-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)- 45 -tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása
5,76 g 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxil-amido)-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsavat és 4,57 g l-(2-amino-oxi-2-metil-propionil)-2-(3,4-dihidroxi-benzoil)- 50 -hidrazin-hidrokloridot 80 ml dimetil-acetamidban oldunk, majd 24 óra elteltével az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 250 ml vizet adunk keverés közben, a kiváló csapadékot elválasztjuk, egymást követően vízzel, acetonnal majd éterrel 55 mossuk és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott termék 7-{ {2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2- {1 - [3-(3,4-dihidroxi-benzil)-karbazoil] -1 -metil-etoxi-imino] -acetamido]} -3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazoIo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4- 60 -karbonsav. 2,07 g fenti anyagot 20 ml dimetil-formamid és 20 ml etanol elegyében oldunk, hozzáadunk 3 ml acetonos 2 n nátrium-2-etil-caproátot, és a kiváló dinátríum-sót etanollal, majd n-hexánnal mossuk és vákuumban 30 ’C hőmérsékleten szárítjuk. 65
Elemanalízis: C Számított: 42,71
Mért: 43,55
Η N S
3,12 17,67 11,03%
3,24 18,08 10,71%.
l-(2-Amino-oxi-2-metil-propionil)-2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-hidrokloridot állítunk elő a következőképpen:
1. 2-Metil-2-(ftálimido-oxi)-propionsav-allil-észter 1 liter metilén-kloridban feloldunk 58 g allil-alkoholtés 316 g piridint, majd cseppenként hozzáadunk jéghűtés mellett 236 g a-bróm-izovajsavat. 1,5 óra elteltével a kapott keveréket 1 liter 3 n sósavhoz adagoljuk, a szerves fázist elválasztjuk és egymást követően 1 liter 0,5 n sósavval, 0,5 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 1 liter, 146,8 gN-hidroxi-ftálimidet, 165,8 g kálium-karbonátot és 20 g kálium-jodidot tartalmazó DMSO szuszpenzióhoz adagoljuk, a keveréket 4 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 6 liter vízbe öntjük. A terméket 3 liter etil-acetáttal extraháljuk, 2 x 0,5-0,5 liter nátrium-klorid oldattal mossuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot 0,6 liter terc-butil-metil-éterből és 1,5 liter hexánból kikristályosítjuk.
Op.: 51-53 ’C.
2. 2-Metil-2-(ftálimido-oxi)-propionsav
187,6 g előző lépés szerint nyert allil-észtert 1,5 liter acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 1 g palládium(II)-acetátot, 6,5 ml trietil-foszfitot és 62,4 g N-metil-pirrolidint. A kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 0,5 liter víz és 0,5 liter etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázis pH-ját 3-4 közötti értékre beállítjuk 3 n sósav adagolásával, majd lehűtjük és a terméket szűréssel elválasztjuk.
Op.: 133-135 ’C.
3. 2-Metil-2-(ftálimido-oxi)-propionsav-2-benztiazolil-tiol-észter
148,2 g trifenil-foszfint és 187,9 g bisz-(benztiazol-2-il)-diszulfidot 2 liter metilén-kloridban 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd 0-5 ’C hőmérsékletre lehűljük és hozzáadunk 98 g előző, 2. lépés szerint előállított savat, és a keveréket ezen a hőmérsékleten további 3 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot ezután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 1 liter etil-acetátból átkristályosítjuk, szűrjük, majd a kristályokat ismételten 1 liter izopropanolban szuszpendáljuk, leszivatjuk és szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 170-172 ’C.
4. 3,4-Dihidroxi-benzoesav-metil-észter
180 g 3,4-dihidroxi-benzoesavat elkeverünk 360 ml diklór-etánnal, 142 ml metanollal és 18 g p-toluolszulfonsawal, és a víz folyamatos ledesztillálása közben addig melegítjük, amíg a desztillátum tiszta lesz. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 1,5 liter dietil-éterrel elkeverjük, 1 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd kétszer 0,4 liter vizes nátrium-klorid oldattal is átmossuk. Ezután ismételten betöményítjük, a maradékot 3 liter toluolból átkristályosítva nyerjük a terméket Op.: 136-137 ’C.
-3059
HU 202 538 Β
5. 3,4-Dihidroxi-benzohidrazid
120 g 3,4-dihidroxi-benzoesav-metil-észtert 340 ml metanollal és 340 ml hidrazin-hidráttal 3 napon át szobahőmérsékleten kezelünk. Ezután 340 ml vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ez- 5 után a maradékhoz ismételten vizet adunk, és az elpárologtatást még kétszer megismételjük. A kapott terméket 340 ml vízből átkristályosítva nyerjük a kívánt anyagot.
Op.: 260 *C (bomlik).
Elemanalízis a C7H8N2O3 képletü vegyületre: 10
Számított C% = 50,00, H% = 4,80, N% = 16,66;
Mért C% = 49,70, H% = 4,87, N% = 16,40.
6. l-(3,4-Dihidroxi-benzoil)-2-[2-metil-(2-ftálimido-oxi)-propionil]-hidrazin 15
23,2 g 3,4-díhidroxi-benzhidiazidot elkeverünk 1 liter metilén-kloriddal, és hozzáadunk 56,1 g bisz(trimelszilify-acetamidot, és a keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 55 g 2-metil-2-(ftálimido-oxi)- 20 -propionsav-2-benztiazoI-tiol-észtert, és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 0,5 liter etanollal felforraljuk, és néhány percen át vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 0,5 liter etanolból át- 25 kristályosítva nyerjük a kívánt terméket Op.: 233-235 ’C.
Elemanalízis a C19H17N3O7 képletü vegyületre:
Számított C% = 57,14, H% = 4,29, N% = 10,52;
Mért C% = 57,11, H% = 4,41, N% = 10,49. 30
7. l-[2-(Amino-oxi)-2-metil-propionil]-2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-hidroklorid
46,7 g l-(3,4-dihidroxi-benzoil)-2-[2-metil-(2-ftálimido-oxi)-propionil] -hidrazint 400 ml etanolban szusz- 35 pendálunk, hozzáadunk 5,85 g hidrazin-hidrátot és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a viszszamaradó anyagot ismételten 120 ml etanollal elkeverjük, és hozzáadunk 23,4 ml 5 n etanolos sósavat, majd 40 csepegtetve 0,5 liter dietil-étert. A kapott kristályos anyagot 140 ml etanolból való átkristályosítással tisztítjuk.
Op.: 198-201 ’C (bomlik).
Elemanalízis a C\ ιΗ15Ν305.Ηο1.€2Η50Η képletü vegyü- 45 ’ létre:
Számított: C% = 44,39, H% = 6,30, N% = 11,95, Cl% = 10,08;
Mért: C% = 43,91, H% = 6,28, N% = 12,04, Q% = 10,01.
7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxil-amido)-3-[(2-kar- 50 boxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő a következőképpen:
g 7-amino-cefalosporánsavat és 20 g 7-merkapto-5-metil-s-triazolo[l,5-a]-pirimidin-2-karbonsavat 24 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 120 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid oldatot, és a kapott keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 600 ml vizet adagolunk hozzá. Ezuátn a pH érteket vizes ammónia oldattal 2-re beállítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, és egymást követően vízzel, tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk és vákuumban 40 ‘C hőmérsékleten beszárítjuk. Ily módon 7-amino-3-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk.
Elemanalízis:
Számított: C% = 42,65, H% = 3,34, N% = 19,89, S% = 15,18; Mért: C% = 41,94, H% = 3,67, N% = 20,64, S% = 15,10.
29,5 g 7-amino-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]-pirimidin-7-iI)-tio-metil-3-cefem-4-karix)nsavat 700 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 50,4 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és 90 percen át keverjük. A kapott oldatot ezután 5 ’C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 5-(2-benztiazolil)2-amino-tio-4-tiazol-glioxilátot és a reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután körülbelül 100 ml térfogatra betöményítjük, hozzáadunk 500 ml metanolt és a kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon nyerjük a 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxil-amido)-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsavat.
Elemanalízis:
Számított C% = 41,66, H% = 2,80, N% = 19,43, S% = 16,68; Mért: C% = 41,87, H% = 2,87, N% = 19,24, S% = 16,51.
755. példa
7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(2,3-dihidroxi-benzil)-karbazoil)-J-metil-etoxi-imino}-acetamido}}-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-aJpirimidin-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása
0,69 g l-(2-ammo-oxi-2-metil-propionil)-2-(2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-hidrokloridot 15 ml N,N-dimetil-acetamidban oldott 1,0 g 7-(2-amino-l,3-tiazol-4-il-glioxil-amido)-3-[(2-kaiboxi-5-metil-s-triazoto[l,5-a]pirimidin-7-iI)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsavhoz adagolunk, majd 24 óra elteltével az oldószert vákuumban 30 ’C hőmérsékleten eltávolítjuk. Ezután a visszamaradó anyaghoz 15 ml vizet adunk, és a kiváló nyers74. táblázat (I) általános képletü vegyületek antibakteriális hatása
Mikroorganizmus törzs Minimális gátló koncentráció (pg/ml)
2. példa vegyülete 59. példa vegyülete 62. példa CTX vegyülete CAZ LMOX CTM
S. taphylococcus aureus TAS AKI 1,56 1,56 1,56 1,56 12,5 3,13 0,39
Saureus 209P JC-1 0,78 0,39 0,39 0,39 0,78 3,13 02
Saureus ATCC 25923 0,78 0,78 0,39 0,78 12,5 3,13 0,39
Saureus Smith 3,13 0,78 3,13 3,13 6,25 6,25 0,39
Staphylococcus epidermidis ATCC 14990 0,78 0,39 0,39 0,78 6,25 6,25 0,39
Streptococcus faccalis IFO 3826 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,39 0,39 0,39 0,39 6,25 3,13 0,39 31
-3161
HU 202 538 Β
14. táblázat folytatása
Mikroorganizmus törzs Minimális gátló koncentráció (pg/ml)
2. példa vegyülete 59. példa vegyülete 62. példa vegyülete CTX CAZ LMOX CTM
Salmonella anatum 677-69 0,05 0,025 0,025 0,1 0,78 0,1 0,2
Salmonella newport 563 0,05 0,05 0,05 0,1 0,78 0,1 0,39
Salmonella paratyphi A 144-12-93 0,05 0,025 0,025 0,2 1,56 0,2 0,39
Sparatyphi B 0,025 0,012 0,012 0,1 0,78 0,05 0,2
Sparatyphi C 33-76 0,012 0,012 0,012 <0,006 0,1 0,025 0,05
Salmonella typhi 1099-77 <0,006 <0,006 <0,006 0,1 0,39 0,05 0,1
Salmonella typhimurium ATCC 13311 0,05 0,1 0,025 0,05 0,39 0,05 0,1
Styphimurium IFO 12529 0,39 0,1 0,05 0,2 0,78 0,1 0,2
Shigella boyadii CDC+2064-59 0,78 0,39 0,39 0,39 6,25 3,13 0,39
Shigella, dysenteriae 4379-60 0,025 0,05 0,025 0,012 0,2 0,05 0,05
Shigella flexneri 2a CDC+4807-62 0,1 0,2 0,1 0,025 0,2 0,1 0,1
Sfelxneri Y NCTC+9730 0,78 0,78 0,78 0,05 0,39 3,13 0,78
Shigella sonnei SH 72-415 0,05 0,05 0,05 0,05 0,39 0,1 0,2
Echerichia coli ATCC 25922 0,2 0,1 0,2 0,1 0,39 0,2 0,2
Ecoli NIHJ JC-2 0,39 0,39 0,78 0,1 0,78 0,2 0,2
Citrobacter freundii IFO 12681 0,39 0,78 0,39 0,1 0,39 0,1 3,13
Serrotia marcescens IFO 12648 0,39 0,39 0,39 0,2 0,39 0,2 6,25
Ehterobacter cloacae ATCC 13047 3,13 1,56 3,13 3,13 3,13 0,78 50
Klebsiella pneumoniae ATCC 27736 0,025 0,012 0,012 0,1 0,78 0,05 0,1
Protens mirabilis IFO 3849 0,2 0,39 0,39 0,05 0,2 0,1 0,78
Protens rettgeri ATCC 14505 0,39 0,78 1,56 0,1 0,39 0,1 3,13
Protens vulgáris ATCC 6380 0,2 0,39 0,39 0,05 0,2 0,2 >100
P. vulgáris ATCC 6398 0,05 0,05 0,05 <0,006 0,1 0,2 >100
Psendomonas aeruginosa ATCC 9721 0,2 0,1 0,1 3,13 1,56 3,13 >100
Psendomonas cepacia ATCC 25416 0,78 0,39 0,78 0,78 6,25 6,25 0,39
Psendomonas maltophilia ATCC 13637 1,56 0,78 1,56 50 12,5 25 >100
Psendomonas putida ATCC 12633 1,56 0,78 1,56 50 12,5 25 >100
Psendomonas fluorescens ATCC 13525 12,5 12,5 12,5 25 3,13
terméket 10 ml metanol és 0,5 ml trietil-amin elegyében oldjuk. Ezután a kapott anyaghoz 1,75 ml 1 n vizes nátrium-2-etil-kaproátot adagolunk etil-acetát jelenlé- 40 tcben, és a kiváló nátrium-sót 10 ml vízben oldjuk.
Az oldathoz ezután 2,3 ml vizes 1 n sósavat adagolunk, amikoris a termék színtelen szilárd anyag formájában kiválik, amelyet etanollal, majd éténél mosunk és szárítunk. A tennék 7-{{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(l- 45 -[3-(3,4-dihidroxi-benzil)-karbazoiI]-l-metil-etoxi-imino) -acetamido)} -3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo [l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-mctil]-3-cefcm4-karbonsav. 'H-NMR (cL-DMSO) δ:
1,49 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,64 (d, 50 1H), 3,82 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,76 (m, lH),6,96(m, lH),7,37(s, lH),9,63(d,
1H).
Az l-(2-amino-oxi-2-metil-propionil)-2-(2,3-dihid- 55 roxi-benzoil)-hidrazin hidrokloridota 154. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,3-dihidroxi-benzoesavból.
Op.: 208-211 °C (bomlik).
756. példa 60 (I) általános képletü vegyületek antibakteriális hatása
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek minimális gátló koncentrációját (MIC) a Japanese Chemotherapy Association által javasolt standard módszerrel határozzuk meg. A vizsgálati eredményeket a 14. és 15. táblázatban ismertetjük.
A 14. táblázatban összehasonlító vegyületként cefotaximot (CTX), cefazolint (CAZ), cefotiamot (CTM) és latamoxicefet (LMOX) használunk.
75. táblázat (I) általános képletü vegyületek antibakteriális hatása
Mikroorganizmus Minimális gátló koncentráció (gg/ml)
104. példa vegyülete 118. példa vegyülete
E. coli GN 5482 0,78 1,56
E. cloacae GN 7471 3,13 6,25
C. freundii GN 7391 100 >100
S. marcescens GN 10851 100 100
P. rettgeri GN 4430 0,2 0,39
P. morganii GN 5407 0,39 0,78
P. vulgáris GN 7919 50 100
P. aeruginosa GN 10 6,25 6,25
E. coli W 3630/Rms 212 0,39 0,39
E. coli W 3630/Rms 213 0,1 0,2
E. coli W 3630/Rte 16 0,2 0,39

Claims (40)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű β-laktám-származékok - a képletben
    A jelentése-NHCO-,-NHCONHCO-,
    -NHCOCH=CH- képletű, vagy -N=C(R6)- általános képletű csoport, ahol
    Re jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként formilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként (1-4 szénatomos)alkü-karbonü-csoport, n értéke 1 vagy 2,
    X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy adott esetben (1-4 szénatomos)alkil-krabonil-csoporttal védett hidroxilcsoport,
    Y jelentése (a) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol M jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-( 1-4 szénatomosjalkil- vagy difenil-(l-4 szénatomos) alkü-csoport, és
    R7 jelentése metücsoport, vagy -CH2T általános képletű csoport, ahol
    T jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, a gyűrűben adott esetben karboxilvagy karbamoilcsoporttal szubsztituált kvatemer piridinium, karbamoil-oxi-csoport, 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, vagy -S-Rg általános képletű csoport, ahol R8 jelentése adott esetben a gyűrűben vagy gyűrűrendszerben trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, karboxil-, OXO-, karboxi-(l-4 szénatomosjalkil-, szulfo-(l-4 szénatomosjalkil-, hidroxi-(l-4 szénatomosjalkil-, di(l—4 szénatomosjalkilamino-(l-4 szénatomosjalkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, vagy háromszorosan szubsztituált, 3-4 nitrogénatomot, vagy 2 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú aromás vagy részlegesen hidrogénezett, heterociklusos csoport vagy adott esetben 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú aromás heterociklusos csoporttal kondenzált piridingyűrű,
    Rí és R3 jelentése hidrogénatom, vagy együtt egy közvetlen kötést jelentenek,
    Z jelentése közvetlen kötés, vagy
    R4 és Rj hidrogénatom jelentése mellett karbonücsoport, vagy
    R4 és Rj együttes közvetlen kötés jelentése esetén -O-B általános képletű csoport, ahol az oxigénatom kapcsolódik a nitrogénatomhoz, és
    B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, vagy bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R,, R2, R4, R5, η, Z, X és Ajelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R4, R5, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Via), (VIb) vagy (VIc) általános képletű vegyülettel - a képletben
    R6, R2, n és X jelentése a tárgyi körben megadott és m értéke 0 vagy 1 reagáltatunk, és kívánt esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy (c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I’) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    Rb R2, R4, Rj, Z, A, X, M és n jelentése a tárgyi kikben megadott és
    Ti jelentése a gyűrűben adott esetben karboxil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált piridinium, vagy -S-Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
    J jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport, és Rlt R2, R,, R5, Z, X, A és n jelentése a tárgyi körben megadott adott esetben karboxil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált piridinnel, vagy egy Rg-SH általános képletű vegyülettel - a képletben Rg jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.01.20.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -NH-C0-, -NHCONHCO- képletű, vagy
    -N=C/Rej- általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként formilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként (1-4 szénatomos)alkil-karbonü-csoport, n értéke 1 vagy 2,
    R4 és Rj jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése közvetlen kötés vagy karbonücsoport,
    X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aUtoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy adott esetben (IÁ szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal szubsztituált hidroxilcsoport,
    Y jelentése (a) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    M jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként (ΙΑ szénatomos)alkoxi-karbonü-oxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy difenü-(lÁ szénatomos)alkil-csoport, és
    R7 jelentése metücsoport, vagy -CH2-T általános képletű csoport, ahol
    T jelentése (IÁ szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, karbamoil-oxi-csoport, a gyűrűben adott esetben karboxil- vagy karbamoücsoporttal szubsztituált pridinium, vagy egy -SRg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése adott esetben a gyűrűben vagy gyűrűrendszerben trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxü-, karboxil-,
    -3365
    HU 202 538 Β οχο-, karboxi-(1^4 szénatomos)alkil-, szulfo-(l-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-(1^4 szénatomos)alkil-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkilvagy 2-5 szénatomos alkenil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, 3-4 nitrogénatomot, vagy 2 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú aroipás vagy részlegesen hidrogénezett heterociklusos csoport vagy adott esetben 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú aromás heterociklusos csoporttal kondenzált pirimidingyűrű, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, vagy alkálifémsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése-NHC0-,-NHC0CH=CH-,
    -NHCONHCO- képletű, vagy -N=C(Rt)~ általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként formilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként (1-4 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, n értéke 1 vagy 2,
    X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy adott esetben (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoport,
    Y jelentése (a) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol M jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként (1^1 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil- vagy difcnil(l—4 szénatomos)alkil-csoport, és
    R7 jelentése metilcsoport, vagy -CH2-T általános képletű csoport, ahol
    T jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil- oxi-csoport, karbamoil-oxi-csoport, a gyűrűben adott esetben karboxil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált kvaterner piridinium, vagy egy -S-R8 általános képletű csoport, ahol
    R8 jelentése adott esetben a gyűrűben vagy gyűrűrendszerben trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, karboxil-, οχο-, karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-, szulfo(l-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-(l4 szénatomos)alkil-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkilvagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, 3-4 nitrogénatomot, vagy 2 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú aromás vagy részlegesen hidrogénezett heterociklusos csoport vagy adott esetben 2 agy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú aromás heterociklusos csoporttal kondenzált pirimidingyűrű,
    R4 és R5 együtt közvetlen kötést jelentenek, és
    Z jelentése -O-R- általános képletű csoport, ahol az oxigénatom kapcsolódik a nitrogénatomhoz, és B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként (a) egy (VII) általános képletű vegyület hidrazinnal való reagáltatásával, a kapott (VIII) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való kondenzálásával, és a kapott (X) általános képletű vegyület trifluor-ecetsavas kezelésével kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben
    W jelentése távozó csoport, és a többi szimbólum jelentése a 2. igénypontban megadott -, vagy (b) egy (XI) általános képletű vegyület karbonil-diimidazollal és hidrazino-karbonsav-terc-butil-észterrel való reagáltatásával, a kapott (XII) általános képletű vegyület trifluor-ecetsavas kezelésével, a kapott (XIII) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával és a kapott (XIV) általános képletű vegyületből az R, védőcsoport lehasításával kapott (IIP) általános képletű vegyületet - a képletben
    R9 jelentése karboxil-védőcsoport,
    W jelentése távozó csoport és a többi szimbólum jelentése a 2. igénypontban megadott használunk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (XV) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával,és a kapott (XVI) általános képletű vegyületből az Rio védőcsoport eltávolításával kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletekben
    Rl0 jelentése amino-védőcsoport és a többi szimbólum jelentése a 2. igénypontban megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1985.01. 25.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek - a képletben
    Ti jelentése kvaterner piridinium, vagy -S-Rg, és a többi szubsztituens jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -N=C(R6)~ általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése formil-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
    -3467
    HU 202 538 Β
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    M jelentése difenil-metil-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá* nos képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    M jelentése α-etoxi-karbonil-oxi-metil-, a-metoxi-karbonil-oxi-metii-, α-metoxi-karbonil-oxi-etil-, a-etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, mint könnyen hidrolizálódó csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R7 jelentésére megadott csoportban
    T jelentése kvaterner piridinium, amely piridinből, nikotinamidból, izonikotinamidból, nikotinsavból vagy izonikotinsavból származó csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R7 jelentésére megadott csoportban
    R8 jelentése a 2. igénypontban megadott módon szubsztituált vagy szubsztituálatlan tetrazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, s-triazolo[l,5-a]pirimidil-, 2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l,2,4-triazinil-, 4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidroxi-1,2,4-triazinil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R7 jelentésére megadott csoportban az
    R8 jelentésére megadott heterociklusos csoport szubsztituense 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxi-metil-csoport, karboxi-etil-csoport, szulfo-metil-csoport, szulfo-etil-csoport, di(l-4 szénatomos)-alkil-amino-eti,-csoport, karboxilcsoport vagy hidroxi-etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek alkálifém-sói, szerves savakkal képzett sói vagy szervetlen savakkal képzett sói, mint gyógyászatilag elfogadható sók előállítására, azzal jellemezve, hogy sóképzésre a megfelelő savakat vagy bázisokat használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek nátrium-, káliumsói ecetsavval, hangyasavval, maleinsavval, fumársawal, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsawal, fíidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzésre a megfelelő bázisokat vagy savakat használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet amelynek képletében A, Rlt R2, R3, R4, R5, X, η Y és Z jelentése a 2. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  20. 20. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként (a) egy (VII) általános képletű vegyiilet hidrazinnal való reagáltatásával, a kapott (VIII) általános képletű vegyűlet (IX) általános kcpletű vegyülettel való kondenzálásával, és a kapott (X) általános képletű vegyűlet trifluor-ecetsavas kezelésével kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben
    W jelentése távozó csoport, és a többi szimbólum jelentése a 3. igénypontban megadott -, vagy (b) egy (XI) általános képletű vegyűlet karbonil-diimidazollal és hidrazino-karbonsav-terc-butil-észterrel való reagáltatásával, a kapott (XII) általános képletű vegyűlet trifluor-ecetsavas kezelésével, a kapott (XIII) általános képletű vegyűlet (IX) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával és a kapott (XIV) általános képletű vegyületből az R$ védőcsoport lehasításával kapott (IIP) általános képletű vegyületet - a képletben
    R, jelentése karboxil-védőcsoport,
    W jelentése távozó csoport és a többi szimbólum jelentése a 3. igénypontban megadott használunk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  21. 21. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (XV) általános képletű vegyűlet (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, és a kapott (XVI) általános képletű vegyületből az R10 védőcsoport eltávolításával kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
    Rl0 jelentése amino-védőcsoport és a többi szimbólum jelentése a 3. igénypontban megadotthasználunk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  22. 22. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek - a képletben
    Tj jelentése kvaterner piridinium, vagy -S-Rg, és a többi szubsztituens jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott 35
    -3569
    HU 202 538 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985. 01. 21.)
  23. 23. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    A jelentése-N=C(R«-általános képletű csoport, ahol
    R« jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  24. 24. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R, jelentése formil-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  25. 25. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R2 jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  26. 26. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  27. 27. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  28. 28. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    M jelentése difenil-metil-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  29. 29. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    M jelentése α-etoxi-karbonil-ox-metil-, a-metoxi-karbonil-oxi-metil-, α-metoxi-karbonil-oxi-etil-, a-etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, mint könnyen hidrolizálódó csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  30. 30. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R7 jelentésére megadott csoportban
    T jelentése kvatemer piridiníum, amely piridinből, nikotinamidból, izonikotinamidból, nikotinsavból vagy izonikotinsavból származó csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  31. 31. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R7 jelentésére megadott csoportban
    R8 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan tetrazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, s-triazolo[ 1,5-a] pirim i36 dil-, 2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazinil-,4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidroxi-1/2,4-triazinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  32. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R7 jelentésére megadott csoportban az
    Rg jelentésére megadott heterociklusos csoport szubsztituense 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxi-metil-csoport, karboxi-etil-csoport, szulfo-metil-csoport, szulfo-etil-csoport, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-etil-csoport, karboxilcsoport vagy hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  33. 33. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek alkálifém-sói, alkáliföldfém-sói, szerves savakkal képzett sói vagy szervetlen savakkal képzeU sói, mint gyógyászatilag elfogadható sók előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzésre a megfelelő savakat vagy bázisokat használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  34. 34. A 33. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek nátrium-, káliumsói; magnézium-, kalciumsói ecetsavval, hangyasavval, maleinsavval, fumársavval, metánszulfonssavval, p-toluol-szulfonsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromikkal, kénsavval vagy foszforsavval képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzésre a megfelelő savakat vagy bázisokat használjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  35. 35. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet amelynek képletében
    A, R,, R2, R3, R,, Rs, X, η Y és Z jelentése a 3. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.21.)
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek alkálifém-sói, alkáliföldfém-sói, ammóniumsói, szerves bázisokkal képzett sói, szerves savakkal képzett sói vagy szervetlen savakkal képzett sói, mint gyógyászatilag elfogadható sók előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzésre a megfelelő savakat vagy bázisokat használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 01. 20.)
  37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek nátrium-, káliumsói, magnézium-, kalciumsói, diizopropil-aminnal, benzil-aminnal, trietanol-aminnal, trietil-aminnal, N-metil-formalinnal, piridinnel, piperazinnal képzett sói, ecetsavval, hangyasavval, maleinsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsawal, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzésre a megfelelő bázisokat vagy savakat használjuk. (Elsőbbsége: 1986.01.20.)
  38. 38. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként (a) egy (VII) általános képletű vegyület hidrazinnal való reagáltatásával, a kapott (VIII) általános képletű vegyület (IX) álta-3671
    HU 202 538 Β lános képletű vegyülettel való kondenzálásával, és a kapott (X) általános képletű vegyület trifluor-ecetsavas kezelésével kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben
    W jelentése távozó csoport, és a többi szimbólum jelentése a 1. igénypontban megadott -, vagy (b) egy (XI) általános képletű vegyület karbonil-diimidazollal és hidrazino-karbonsav-terc-butil-észterrel való reagáltatásával, a kapott (XII) általános képletű vegyület trifluorecetsavas kezelésével, a kapott (XIII) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával és a kapott (XIV) általános képletű vegyületből az R, védőcsoport lehasításával kapott (III ’) általános képletű vegyületet - a képletben
    R, jelentése karboxil-védőcsoport,
    W jelentése távozó csoport és a többi szimbólum jelentése a 1. igénypontban megadotthasználunk. (Elsőbbsége: 1986.01.20.)
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (XV) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, és a kapott (XVI) általános képletű vegyületből az R10 védőcsoport eltávolításával kapott (IV) Ötalános képletű vegyületet - a képletben
    R,o jelentése amino-védőcsoport és a többi szimbólum jelentése a 1. igénypontban megadotthasználunk. (Elsőbbsége: 1986.01.20.)
  40. 40. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
    A, R,, R2, R3i R4, R5, X, η Y és Z jelentése a 1. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.01.20.)
HU86264A 1985-01-21 1986-01-20 Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU202538B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP858785 1985-01-21
JP1198685 1985-01-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41800A HUT41800A (en) 1987-05-28
HU202538B true HU202538B (en) 1991-03-28

Family

ID=26343130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86264A HU202538B (en) 1985-01-21 1986-01-20 Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4808711A (hu)
EP (1) EP0189287B1 (hu)
JP (1) JPS61267583A (hu)
KR (1) KR930007417B1 (hu)
AU (1) AU586215B2 (hu)
CA (1) CA1277977C (hu)
DE (1) DE3687279T2 (hu)
DK (1) DK27486A (hu)
ES (1) ES8706159A1 (hu)
HU (1) HU202538B (hu)
IL (1) IL77676A (hu)
NZ (1) NZ214864A (hu)
PH (1) PH22882A (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
EP0210815A3 (en) * 1985-07-25 1988-04-20 Beecham Group Plc 6-beta-(alpha-etherified oxyimino)-acylamino penicillanic-acid derivatives, their preparation and use
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
ZA874696B (en) * 1986-07-03 1988-01-04 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Acyl derivatives
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
AT392969B (de) * 1986-11-17 1991-07-25 Sankei Yakuhin Kk Beta-lactamverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, dieselben enthaltende pharmazeutischepraeparate zur behandlung von durch bakterien verursachte infektionskrankheiten
MC1921A1 (fr) * 1987-04-10 1989-04-06 Sankei Yakuhin Kk Derives acyles
DK170088A (da) * 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
FI883320A (fi) * 1987-08-07 1989-02-08 Sankei Yakuhin Kk --laktam, dess framstaellning och mellanprodukter foer dess framstaellning.
EP0303172A3 (de) * 1987-08-14 1991-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxyimino-Cephalosporine
US5138066A (en) * 1987-08-14 1992-08-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
US5073550A (en) * 1987-08-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
EP0492277A3 (en) * 1990-12-20 1992-10-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Cephalosporin derivatives
EP0550775A1 (en) * 1992-01-07 1993-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Cephalosporin derivatives
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5599988A (en) * 1994-12-22 1997-02-04 Smithkline Beecham Corporation Large scale preparation of 2,4-dihydroxybenzaldehyde using a variation of the Vilsmeierhaack reaction and isolated intermediates
DE19654920A1 (de) * 1996-06-26 1998-01-08 Gruenenthal Gmbh Neue synthetische Catecholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3100732A1 (en) 2013-03-15 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
US10376496B2 (en) 2013-09-09 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1476312A (en) * 1974-06-03 1977-06-10 Beecham Group Ltd Penicillins and cephalosporins
US4091212A (en) * 1976-11-26 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazinocarbonylamino cephalosporins 3-heterocyclicthio 7-hydrazinocarbonylamino acetylamino cephalosporins
JPS609719B2 (ja) * 1977-08-06 1985-03-12 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.

Also Published As

Publication number Publication date
US4808711A (en) 1989-02-28
AU586215B2 (en) 1989-07-06
DK27486A (da) 1986-07-22
NZ214864A (en) 1988-04-29
IL77676A (en) 1990-09-17
ES551071A0 (es) 1987-06-01
KR930007417B1 (ko) 1993-08-10
DK27486D0 (da) 1986-01-20
PH22882A (en) 1989-01-19
EP0189287A3 (en) 1987-09-30
EP0189287A2 (en) 1986-07-30
DE3687279T2 (de) 1993-05-13
KR860005824A (ko) 1986-08-13
HUT41800A (en) 1987-05-28
DE3687279D1 (de) 1993-01-28
ES8706159A1 (es) 1987-06-01
JPS61267583A (ja) 1986-11-27
CA1277977C (en) 1990-12-18
AU5244986A (en) 1986-07-24
EP0189287B1 (en) 1992-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202538B (en) Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4839350A (en) Cephalosporin compounds and the production thereof
US4341775A (en) Cephem compounds
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4966900A (en) Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition
CS232735B2 (en) Method of making cephalosporine derivatives
US4608373A (en) Cephem compounds
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
US4331666A (en) 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
US4598154A (en) Thiazole intermediates for cephalosporin compounds
US4703046A (en) Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US4399132A (en) 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
US4788185A (en) Cephalosporin compounds
JPH0217557B2 (hu)
HU201948B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5292733A (en) Cephalosporin compounds
HU203356B (en) Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4987129A (en) Cephalosporin derivatives
EP0186463A2 (en) Beta-lactam antibiotics
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
US4735938A (en) 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
US5091382A (en) Cephalosporin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee