JP2693189B2

JP2693189B2 - Ｎ，ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン、その製造方法およびその使用

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Publication number: JP2693189B2
Application number: JP63286905A
Authority: JP
Inventors: ジュアン・カブレ・カステルビ; ジョゼ・ディアゴ・メセグエル; アサンシオン・エステベ・ビアンチニ; カルロス・イー・レンハルド・パドロ; エステベ・サンス・ピタリッチ
Original assignee: ビオヘミー・ソシエダッド・アノニマ
Priority date: 1987-11-16
Filing date: 1988-11-15
Publication date: 1997-12-24
Anticipated expiration: 2012-12-24
Also published as: ES2005450A6; US4965358A; EP0317484B1; EP0317484A3; ATE102926T1; JPH01250367A; DE3888458D1; US5015736A; CA1338624C; ES2063058T3; EP0317484A2; DE3888458T2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式I: の新規化合物:N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル
−2,3−ジオキソ）−ピペラジン、その製造方法および
この新規化合物を式II: の化合物の製造に使用することに関するもので、上記式
中Ｒはフエニル酢酸、ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸、６
−（フエニルアセトアミド）−ペニシラン酸および７−
（フエニルアセトアミド）−セファロスポラン酸により
形成した基から選択する酸の分子のα−位に置換した基
を示す。

式IIの化合物はβ−ラクタミック（lactamic）抗生物
質として、またはその製造の中間体として興味深い化合
物である。ピペラシリンおよびセホペラゾンはかかる抗
生物質中に示すことができる。

酸塩化物を用いて（（４−エチル−2,3−ジオキソ）
−ピペラジン−１−イル）−カルボン酸誘導体を作るこ
とは技術文献に記載されている。

特開昭52−106883号公報には（（４−エチル−2,3−
ジオキソ）−ピペラジン−１−イル）−カルボキシル
クロリドを４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジンと
塩化カルボニル（ホスゲン）と反応させて作る方法が記
載されている。この目的のために、Ｎ−トリメチル−シ
リル誘導体の使用が好ましいとされている。更に、特開
昭52−19685号公報にはホスゲンの代りにジホスゲンま
たはトリ−クロロメチルクロロホルメートを用いてＮ
−トリクロロ−メトキシ−カルボニルを製造することが
記載されている。この後者のピペラジン誘導体の場合、
キングシンアング（Qingxiang）およびレンヨング（Ren
yong）氏による結果によれば、44％ピペラシリンが生成
することが報告されている（Chem,Abs.104,148590d）。

ピペラジンの１−クロロ−カルボニルまたは１−トリ
クロロメトキシカルボニル誘導体をアミノ酸側鎖を有す
るβ−ラクタミック抗生物質、好ましくはアンピシリン
およびアモキシシリンのようなフエニルグリシンおよび
ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン誘導体と反応してい
る。他の方法としては、４−エチル−2,3−ジオキソ−
ピペラジンの１−クロロカルボニル誘導体とアミノ酸と
の反応が記載されており、しかる後にこの生成物を６−
アミノペニシラン酸または７−アミノセファロスポラン
酸と化合している。

欧州特許（EP）第131,174号明細書にはアミノ酸２−
クロロ−4,5−ジヒドロキシフエニルグリシンおよび４
−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジンの１−クロロカ
ルボニル誘導体の使用が記載されている。後者の化合物
はベルギー特許第837682号明細書に、およびドイツ特許
出願第2.600,880号明細書において用いられており、ｐ
−ヒドロキシフエニルグリシン側鎖を有するセフアロス
ポリンのＮ−ピペラジンカルボニルアミド誘導体の製造
が、セホペラゾンの製造と共に記載されている。

ドイツ特許出願第2,702,552号明細書にはＤ（−）−
α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジニル
−カルボニルアミノ）フエニル酢酸のエトキシギ酸無水
物を用いる場合に、７−アミノセファロスポリンのアシ
ル化が61％の収率を与えることを記載しており、および
米国特許第4,200,744号明細書には上記無水物の代りに
酸塩化物の使用が記載されている。酸はオーストラリア
特許（Au）第518,792号明細書によりＤ（−）−α−フ
エニルグリシンと１−クロロカルボニル−４−エチル−
2,3−ジオキソ−ピペラジンとの反応により87％収率で
作られている。

これらの方法は所望生成物の収率が低い欠点があり、
特に１−クロロカルボニル−４−エチル−2,3−ジオキ
ソ−ピペラジンの場合にはその水分に対する敏感性のた
めに調製および取扱いがむずかしく、また反応の1:1化
学量論比の観点から、ホスゲン調整が複雑で、生成物が
比較的に低純度で分離される欠点がある。

本発明の目的は上述する欠点を除去することであり、
この目的は式I: の新規な尿素:N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル
−2,3−ジオキソ）−ピペラジンの製造により達成する
ことができる。

式Ｉの対称尿素は極めて反応的で、この尿素はアミノ
酸のアミノ基と反応して極めて定量的収率で相当するア
ミドを生成する。

更に、N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3
−ジオキソ）−ピペラジンは分離、取扱いおよび貯蔵に
極めて安定である。

本発明の上述する式Ｉの化合物は、４−エチル−2,3
−ジオキソ−ピペラジンおよびそのトリメチルシリル誘
導体により形成した基から選択する化合物を塩化カルボ
ニルおよびジホスゲンにより形成した基から選択する化
合物と反応するプロセスによって作ることができる。

この反応は、少なくとも２当量の４−エチル−2,3−
ジオキソ−ピペラジントリメチルシリル誘導体と１当
量の塩化カルボニルとを、または少なくとも２当量の４
−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジントリメチルシ
リル誘導体と２分の１当量のジホスゲンとを反応するの
が好ましい。

ホスゲンの使用を排除するのが望ましい場合には、ジ
シリル化（disilylated）ビス−（２−エチルアミノエ
チレン）尿素と塩化オキサリルまたはしゅう酸ジアルキ
ルとの反応のような他の方法を行うことができる。

式Ｉの尿素を分離することは、合成の反応物の調整を
正確にするために、得られる生成物の品質に好ましい影
響を与える。

式II: （式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）で表わされる
化合物の新規で容易な方法は、式Ｉの尿素をα−アミノ
フエニル酢酸、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフエニル酢
酸、６−（α−アミノ−フエニルアセトアミド）−ペニ
シラン酸および７−（α−アミノ−フエニルアセトアミ
ド）−セファロスポラン酸により形成された群から選択
するアミノ酸と反応することによって行うことができ
る。

これらのアミド酸には６−（α−アミノ−ｐ−ヒドロ
キシ−フエニルアセトアミド）−ペニシラン酸、７−
（α−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−フエニルアセトアミ
ド）−セファロスポラン酸、７−α−アミノ−（フエニ
ルアセトアミド）−７−β−メトキシ−セファロスポラ
ン酸、そのトリメチルシリル誘導体、および第三または
第二アミンとの塩、有機塩基またはアミジンを包含する
ことができる。

特に、７−アミノ−セファロスポラン酸およびＣ−３
置換７−アミノ−７−メトキシセファロスポラン酸、
好ましくはアセチルオキシメチル、５−（１−メチル−
1,2,3,4−テトラゾリル）−チオメチルメチル、カル
バモイルオキシメチル、５−メチル−チアジアゾール−
２−メルカプトメチル、メトキシ、クロロおよびアジド
メチルが有利である。

式IIの化合物を作るために、式Ｉの化合物を用いるこ
とが特に有利であることは、式Ｉの化合物が一般に用い
られる試薬と比較して安定性を有していることである。
この事は、多くの場合において室温で反応物および操作
を適当に調整できることができる。

一般に云えば、式IIの化合物はペニシリンおよびセフ
ァロスポリン誘導体である。ペニシリンを用いる場合に
は、式Ｉの尿素は次に示す式IIIのアミノ酸と反応す
る：（式中、ＸおよびＹは同一か、または異にする水素、ヒ
ドロキシまたは塩素を示し、およびR₂は水素、メトキシ
またはホルミル−アミノを示す）。

セファロスポリンを用いる場合には、式Ｉの尿素を次
の式IVのアミノ酸と反応する：（式中、X,YおよびR₂は上記と同様の意味を有し、およ
びＺは塩素、メチル、アセチルオキシメチル、メトキ
シ、５−（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾリル）−チ
オメチル、２−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾリ
ル）−チオメチル、または−CH₂R₄（ここにR₄は−CH₂−
Ｏ−CO−CH₃のアセトキシに求核置換により導入できる
基を示す）を示す）。

また、上記ペニシリンおよびセファロスポリンは、式
Ｉの尿素を式V: （式中、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する）で表
わされる化合物と反応することにより作ることができ
る。この反応の結果として次の式VIの化合物を生成す
る：（式中、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する）。式
VIの化合物は酸塩化物と反応して相当する混合無水物を
生成できるから、この式VI化合物は有価値のある中間体
に転化する。この混合無水物は６−アミノペニシラン酸
または７−アミノセファロスポラン酸と反応して相当す
るペニシリンまたはセファロスポランを生成する。これ
らの相当するペニシリンまたはセファロスポリンは酸の
形態で分離でき、またはその相当するナトリウム塩に転
化することができる。

一般に云えば、式Ｉの尿素は、カルボン酸機能が第三
アミン、第二アミン、環状または直鎖アミジンの塩の形
態であるアミノ酸とまたはシリルエステルとして反応す
る。

第三および第二アミンの適当な有機塩基はトリエチル
アミンおよびジエチルアミンである。適当なアミジンは
1,8−ジアザ−ビシクロ−（5,4,0）−ウンデセン−７
（DBu）および1,5−ジアザ−ビシクロ−（4,3,0）−ノ
ネン−５（DBu）のようなビシクロアミジンまたはN,
N,N′,N′−テトラメチルグアニジンおよびN,N,N′,
N′,N″−ペンタメチルグアニジンのような直鎖アミジ
ンからなる。トリメチルシリル誘導体の生成には、ヘキ
サメチルジシラザン、トリメチルブロモシランおよびト
リメチルクロロシランが適当である。好ましい溶剤はジ
クロロメタンである。

次に、本発明を例について説明するが、本発明はこれ
により制限されるものでない。

例１ N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−
ジオキソ）−ピペラジントリメチルクロロシランおよびトリエチルアミンで予
じめシリル化した４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラ
ジン14.2gを、ホスゲン4.95gをジオキサン140mlに溶解
した溶液に添加した。

生成した懸濁物を室温で24時間にわたり撹拌した。ト
リエチルアミン塩酸塩を濾過により除去して上記目的化
合物N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジ
オキソ）−ピペラジンが実質的に定量的収率で残留し
た。この生成化合物を、これを含む溶液から減圧で濃縮
して分離した。

生成物は次の特性を示した：融点:199−201℃ IR（KBr）Ｃ＝０（cm^-1）:1727および1670 NMR（H¹）（CDCl₃において,ppmで評価） δ:1.18（t,J＝11 Hz,3）,3.45（dd,J＝11 Hz,2）；面
積（area）3.6〜4.3（４）．元素分析：計算値:C:50.32％,H:5.85％,N:18.06％ :C:50.30％,H:5.82％,N:18.19％例２ N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−
ジオキソ）−ピペラジン 2.34の４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジンを50m
lのジオキサンに溶解し、−20℃に冷却した。次いで、
これに2.13mlのトリメチルクロロシランおよび2.38mlの
トリエチルアミンを添加した。反応混合物を０℃で45分
間にわたり撹拌した。

この反応混合物に、ジオキサンに溶解した0.82gのホ
スゲンを添加した。生成した懸濁物を室温で３時間にわ
たって撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により
除去した後、上記目的化合物N,N′−カルボニル−ビス
−（４−エチル−2P3−ジオキソ）−ピペラジンを含む
溶液を得た。収率は実質的に定量的であった。

例３ N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−
ジオキソ）−ピペラジン 2.34の４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジンを50m
lのクロロメタンに溶解し、−20℃に冷却した。この冷
却溶液に2.13mlのトリメチルクロロシランおよび2.38ml
のトリエチルアミンを順次に添加して反応混合物を得
た。この生成反応混合物を０℃で45分間にわたり撹拌
し、−25〜−30℃に冷却した。

この冷却反応混合物に、3.38gの４−エチル−2,3−ジ
オキソ−１−ピペラジン塩化カルボニルおよび15mlのジ
クロロメタンを添加し、０℃で２時間にわたり、および
20℃で30分間にわたり撹拌した。

溶剤を反応混合物から減圧で蒸発により除去し、残留
物に50mlのアセトンを添加した。この混合物を室温で５
分間にわたり撹拌し、濾過した。

溶剤を生成溶液から減圧で除去し、残留物に50mlの酢
酸エチルを添加した。この混合物を室温で５分間にわた
り撹拌し、濾過し、15mlの酢酸エチルで洗浄し、乾燥し
て上記目的化合物N,N′−カルボニル−ビス−（４−エ
チル−2,3−ジオキソ）−ピペラジン5.06g（収率99.0
％）（m.p.199〜201℃）を得た。

例４ N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−
ジオキソ）−ピペラジン 4.68gの４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジンを50
mlのジクロロメタンに溶解し、生成溶液を−10℃に冷却
した。この冷却溶液に、8.40mlのトリブチルアミンおよ
び4.40mlのトリメチルクロロシランを順次に添加した。
混合溶液を０〜５℃に加熱し、この温度で45分間にわた
り撹拌した。

この反応混合物に、４−メチル−ピリラジンをジクロ
ロメタンに溶解した１％溶液0.1mlを添加し、−25℃に
冷却し、これに塩化カルボニルをモノクロロベンゼンに
溶解した30％溶液5.14gを30分間にわたって滴々に添加
した。

添加終了後、反応混合物を０〜５℃に加熱し、反応を
この温度で２時間にわたり、および20℃で30分間にわた
り撹拌して完了させた。

溶剤を生成溶液から減圧で蒸発により除去し、100ml
の酢酸エチルを添加した。かようにして得た懸濁物を20
〜25℃で２時間にわたり撹拌し、濾過した。残留物を20
mlの酢酸エチルで洗浄し、乾燥して上記目的化合物N,
N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ）−ピペリジン4.74g（収率98％）を得た。

例５ N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−
ジオキソ）−ピペラジン 2.34gの４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジンを50
mlのジクロロメタンに溶解し、生成溶液を−10℃に冷却
し、4.19mlのトリブチルアミンおよび2.20mlのトリメチ
ルクロロシランを順次に添加した。生成混合溶液を０〜
５℃に加熱し、この温度で45分間にわたり撹拌した。

反応混合物を−20℃に冷却し、これに４−メチル−ピ
リジンをジクロロメタンを溶解した１％溶液0.1mlおよ
び４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジン3.38gを
添加した。この混合物を０〜５℃に加熱し、反応をこの
温度で２時間および20℃で30分間にわたり撹拌して完了
させた。

溶剤を生成溶液から減圧で蒸発により除去し、100ml
の酢酸エチルを添加した。かようにして得た懸濁物を20
〜25℃で２時間にわたり撹拌し、濾過した。残留物を20
mlの酢酸エチルで洗浄し、乾燥して上記目的化合物N,
N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ）−ピペラジン4.99g（収率97.6％）を得た。

例６ N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−
ジオキソ）−ピペラジン 11.7gの４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジンを50
mlのジクロロメタンに溶解し、生成溶液を−10℃に冷却
し、これに４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジ
ン塩化カルボニル16.9gおよび４−メチル−ピリジンを
ジクロロメタンに溶解した１％溶液5mlを添加した。

この生成混合溶液に、トリブチルアミン19.6mlをジク
ロロメタン50mlに溶解した溶液を−10〜−15℃で15分間
にわたって滴々添加した。

反応を、更に15分間にわたり−10〜−15℃で撹拌して
完了させた。

ジクロロメタンを生成溶液から減圧で蒸発により除去
し、500mlの酢酸エチルを添加した。生成懸濁液を20〜2
5℃で２時間にわたり撹拌し、濾過し、100mlの酢酸エチ
ルで洗浄して上記目的化合物N,N′−カルボニル−ビス
−（４−エチル−2,3−ジオキソ）−ピペラジン15.72g
（収率62％）を得た。

例７６−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニル・アミノ）フエニ
ルアセトアミド）−ペニシラン酸（ピペラシリン） 0.92gの無水アンピシリンを、1,8−ジアザ−ビシクロ
−（5,4,0）−ウンデセン−７（DBU）0.43gをジクロロ
メタン10mlに溶解した溶液に０〜５℃の温度で添加し、
この混合溶液を１〜２分間にわたり撹拌して完全な溶液
を得た。

この溶液に、0.98gのN,N′−カルボニル−ビス−（４
−エチル−2,3−ジオキソ）−ピペラジンを添加し、こ
の混合溶液を20〜25℃に加熱し、この温度で5 1/2時間
にわたり撹拌した。

反応生成物のHPLC分析により、出発アンピシリンが上
記目的化合物のピペラシリンに完全転化したことを確め
た。

ジクロロメタンを反応生成物から減圧で蒸発により除
去し、残留物に12.5mlの水および6.5mlの1N HClを順次
に添加し、０〜５℃に冷却した。この混合溶液を０〜５
℃で２時間にわたり撹拌し、濾過し、7.5mlの0.1N HCl
および25mlのｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して上記目的
化合物のピペラシリン1.24g（H₂O＝3.45％；（α））＝
189.8゜；分離収率:87.7％）を得た。

例８６−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）フエニル
アセトアミド）−ペニシラン酸（ピペラシリン） 4.2mlのヘキサメチルジシラザンを、無水アンピシリ
ン4.6gを塩化メチレン18mlに懸濁した懸濁物に添加し
た。この混合物を３時間にわたり還流してほぼ完全な溶
液にした。次いで、この溶液に4.90gのN,N′−カルボニ
ル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオキソ）−ピペラジ
ンを一回で添加し、この混合物を25〜30℃で６時間にわ
たり撹拌した。

上記目的のピペラシリンが定量的収率で生成している
のを液体クロマトグラフィーで確めた。

例９６−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）フエニル
アセトアミド）−ペニシラン酸（ピペラシリン） 4.6gの無水アンピシリンを18mlの塩化メチレンに懸濁
させ、これに1.8mlのヘキサメチルジシラザンおよび1.2
mlのトリメチルクロロシランを添加した。この混合物を
還流下で３時間にわたり加熱した。かようにして得た懸
濁物に4.9gのN,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル
−2,3−ジオキソ）−ピペラジンを添加し、20〜25℃で
６時間にわたり撹拌した。

例10 Ｄ（−）−α−（４−エチル・2,3−ジオキソ−
１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）・フエニル酢酸 0.93mlのヘキサメチルジシラザンおよび0.01gのイミ
ダゾールを、Ｄ（−）−α−アミノ−フエニル酢酸0.60
gを1,2−ジクロロエタン15mlに懸濁した懸濁物に添加し
た。

懸濁物を還流加熱し、2 1/2時間にわたり撹拌した。
生成溶液を20〜25℃に冷却し、これに1.49gのN,N′−カ
ルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオキソ）−ピ
ペラジンおよび1mlの1,2−ジクロロエタンを添加した。

反応混合物を25℃で5 1/2時間にわたり撹拌した。反
応生成物をHPLC分析して上記目的化合物Ｄ（−）−α−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジニル−カ
ルボニルアミノ）−フエニル酢酸の含有量がほとんど定
量的収率に相当するのを確めた。

この生成した反応生成物に10mlの水および4mlの1N HC
lを順次に添加し、０〜５℃に冷却した。この冷却溶液
を同じ温度で２時間にわたり撹拌し、次いで5mlの0.1N
HClおよび15mlのｎ−ヘキサンで洗浄して1.23gの上記目
的化合物のフエニル酢酸を得た（水含量:5.63％；
（α）＝−26.12゜（Ｃ＝１％0.5N NaHCO₂で）；分離収
率91.6％）。

例11 ６−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フエニ
ルアセトアミド）−ペニシラン酸（ピペラシリン）Ａ） 2.3gのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フエニ
ル酢酸（例10において作った）を10mlのジクロロメタン
に懸濁し、０℃に冷却した。この冷却した懸濁物に、４
−メチル−ピリジンをジクロロメタンに溶解した１％溶
液0.8mlおよびトリエチルアミン0.97mlを順次に添加
し、５分間撹拌後、完全な溶液を得た。

この反応混合溶液を−25℃に冷却し、これに0.89mlの
塩化ピバロイルを添加した。

この混合物を−15〜20℃で20分間にわたり撹拌して無
水物の形成を完了させて白色の懸濁物を得た。この懸濁
物を−35〜−40℃に冷却した。

Ｂ） 1.72gの６−アミノペニシラン酸を2.75mlのジク
ロロメタンに懸濁させ、生成懸濁物を３℃に冷却した。
この懸濁物に、0.31mlの水および1.27mlのトリエチルア
ミンを順次に添加した。この混合物を10〜15℃で10分間
撹拌して、完全に溶液とした。

Ｃ）上記Ｂ）で生成した溶液を上記Ａ）で生成した無
水物に、−35〜−40℃の温度を維持しながら10分間にわ
たって滴々添加した。

添加終了後、反応混合物を−30〜−35℃で90分間にわ
たり撹拌し、減圧で蒸発してジクロロメタンを除去し
た。生成残留物に70mlの酢酸エチル、38mlの水および20
mlの1N HClを順次に添加した。この混合物を０〜５℃に
冷却し、この温度で２時間にわたり撹拌した。かように
して得た懸濁物を濾過し、25mlの0.1N HClおよび50mlの
ｎ−ヘキサンで洗浄して3.41gの上記目的化合物のピペ
ラシリン（水含量（KF）5.45％；（α）＝189.5゜（無
水塩基）；分離収率86.4％）を得た。

例12 ６−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フエニ
ルアセトアミド）−ペニシラン酸（ピペラシリン） 1.混合無水物の生成： 5.74gのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フエニル酢
酸（例10において作った）を30mlの塩化メチレンに懸濁
させた。この懸濁物を約０℃に冷却し、これに0.05mlの
ピリジンおよび2.45mlのトリエチルアミンを添加した。
ほとんど無色の溶液を得た。この溶液を−25℃に冷却
し、230mlの塩化ビバロイルを添加した。この反応生成
物を−10〜−15℃で20分間にわたり撹拌した。この生成
懸濁物をＡ懸濁物と称することにする。

2.6−アミノペニシラン酸（６−APA）溶液の生成： 43gの６−APAを10mlの塩化メチレンに懸濁した。懸濁
液を約０℃に冷却し、2.7mlのテトラメチルグアニジン
を添加した。ほとんど、直ちに溶液になった。この溶液
をＢ溶液と称することによる。

3.アシル化：上記Ｂ溶液を−30〜−35℃に冷却した後、この冷却Ｂ
溶液に上記Ａ懸濁物を添加した。この混合物を−30〜−
35℃で２時間にわたり撹拌した。上記目的化合物のピペ
ラシリンがほとんど定量的収率で生成するのをクロマト
グラ分析で確めた。

例13 Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シフエニル酢酸 1.25mlのヘキサメチルジシラザンおよび0.01gのイミ
ダゾールを、Ｄ（−）−α−アミノ−４−ヒドロキシフ
エニル酢酸0.66gを1,2−ジクロロエタン15mlに懸濁させ
た懸濁物に添加し、還流加熱した。反応混合物を3 1/2
時間にわたり還流下で撹拌して完全に溶液にした。この
溶液を20〜25℃に冷却し、これに1.49gのN,N′−カルボ
ニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオキソ）−ピペラ
ジンおよび1mlの1,2ジクロロエタンを添加した。

反応混合物を25℃で５時間にわたり撹拌した。反応生
成物のHPLCの分析により、上記目的化合物のヒドロキシ
フエニル酢酸の含有量がほとんど定量的収率に相当する
ことを確めた。

この反応生成物に10mlの水および5mlの1N HClを添加
し、０〜５℃で２時間にわたり撹拌し、濾過し、次いで
0.1N HCl（5ml）およびｎ−ヘキサン（15ml）で順次に
洗浄して1.18gの上記目的化合物（水含量0.28％；）
（α）＝−38.9゜（Ｃ＝１％0.5N NaHCO₃で）；分離収
率89％）を得た。

例14 Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−
１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シフエニル酢酸 2.2gのｐ−ヒドロキシフエニルグリシンを25mlの塩化
メチレンに懸濁させ、これに0.1gのイミダゾールおよび
4.2mlのヘキサメチルジシラザンを添加し、この混合物
を最低２時間にわたって還流加熱した。ほぼ完全な溶液
を得た。この溶液を、N,N′−カルボニル−ビス−（４
−エチル−2,3−ジオキソ）−ピペラジン5.5gを塩化メ
チレン5mlに溶解して得た溶液に20〜25℃で添加した。

混合物を20〜25℃で５時間にわたり撹拌した。クロマ
トグラフ分析により、上記的化合物のヒドロキシフエニ
ル酢酸がほとんど定量的収率で存在するのを確めた。

例15 ７−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジン−カルボキシアミド）−α−（４
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド）−３−（（（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ）メチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸（セホペラゾン）Ａ） 3.02gのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−ｐ−ヒ
ドロキシフエニル酢酸（例13および14において作った）
を10mlのジクロロメタンに懸濁させ、０℃に冷却した。

この懸濁物に1.26mlのトリエチルアミンを添加し、こ
の混合物を０〜５℃で15分間にわたり撹拌して白色懸濁
物を得た。

この白色懸濁物に４−メチル−ピリジンをジクロロメ
タンに溶解した１％溶液1.0mlを添加し、−25〜−30℃
に冷却した。

この冷却混合溶液に1.13mlの塩化ピバロイルを添加
し、無水物生成反応を−15℃で30分間にわたり撹拌する
ことによって完了させた。

生成した反応混合物を−50〜−55℃に冷却した。

Ｂ） 3.03gの７−α−アミノ−３−（（１−メチル−1
H−テトラゾール−５−イル）−チオ）−メチル−３−
セフエム（cephem）−４−カルボン酸を12.5mlのジクロ
ロメタンに懸濁させ、これに1.28mlのN,N,N′,N′−テ
トラメチルグアニジンを添加した。反応混合物を20〜25
℃で30分間にわたり撹拌して完全な溶液を得た。

Ｃ）上記Ｂ）において得た溶液を上記Ａ）で得た混合
無水物に−45〜−50℃で25分間にわたり滴々添加した。
添加の最後に、反応混合物を−40〜−50℃で30分間およ
び−20〜−22℃で50時間にわたり撹拌した。

HPLCクロマトグラフ分析により、上記目的化合物のセ
ホペラゾンが90％収率以上で生成することを確めた。

例16 ７−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジン−カルボキシアミド）−α−（４
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド）−３−（（（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ）メチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸（セホペラゾン）Ａ） 3.02gのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−ｐ−ヒ
ドロキシフエニル酢酸（例13および14において作った）
を、ジメチルアセトアミドおよび塩化メチレンの混合物
10mlに懸濁させ、０℃に冷却した。

得られた冷却混合物に1.26mlのトリエチルアミンを添
加し、０〜５℃で15分間にわたり連続撹拌して白色懸濁
物を得た。

この白色懸濁物に、４−メチル−ピリジンをジクロロ
メタンに溶解した１％溶液1.0mlを添加し、−25〜−30
℃に冷却した。

この冷却混合物に1.13mlの塩化ピバロイルを添加し、
無水物生成反応を−15℃で30分間にわたり撹拌して完了
した。

生成する反応混合物を−50〜−55℃に冷却した。

Ｂ） 3.03gの７−α−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオ）−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸を1.25mlのジクロロメタンに懸濁
させ、これに1.28mlのN,N,N′,N′−テトラメチルグア
ニジンを添加した。反応混合物を20〜25℃で30分間にわ
たり撹拌して完全な溶液を得た。

Ｃ）上記Ｂ）において得た溶液を上記Ａ）において得
た混合無水物に−40〜−50℃で60分間にわたり滴々添加
した。撹拌を−25〜−30℃で３時間、および−10〜−15
℃で10時間にわたり連続して行った。90％以上の収率で
含む上記目的化合物のセホペラゾンを含有する溶液を得
た。

例17 ７−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ−１−ピペラジン−カルボキシアミド）−α−（４
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド）−３−（（（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ）メチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸（セホペラゾン） 1.6gの1,8−ジアサ−ビシクロ−（5,4,0）のウンデセ
ン−７（DBU）を、７−（Ｄ（−）−α−アミノ−ｐ−
ヒドロキシフエニルアセトアミド）−３−（（（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−メチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸4.77gを塩化メチレン15mlに
懸濁した懸濁物に添加した。この混合物を15〜25℃で30
分間にわたり撹拌した。しかる後、この混合物に3.5gの
N,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオキ
ソ）−ピペラジンを20〜25℃で撹拌しながら、クロマト
グラフ分析により出発セファロスポリンが上記目的化合
物；セホペラゾンにほぼ完全に転化するのを確めるまで
添加した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アサンシオン・エステベ・ビアンチニスペイン国 08024‐バルセロナプラザサンレーイ５ (72)発明者カルロス・イー・レンハルド・パドロスペイン国バルセロナ 08328‐アレーララムブラデラフォントカルダ 30 (72)発明者エステベ・サンス・ピタリッチスペイン国 08025‐バルセロナナポレス 326

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式I: のN,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ）−ピペラジン。
【請求項２】４−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン
またはそのトリメチルシリル誘導体と塩化カルボニルま
たはジホスゲンとを反応させることを特徴とする、式I: のN,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ）−ピペラジンの製造方法。
【請求項３】α−アミノフェニル酢酸、α−アミノ−ｐ
−ヒドロキシフェニル酢酸、６−（α−アミノ−フェニ
ルアセトアミド）−ペニシラン酸および７−（α−アミ
ノ−フェニルアセトアミド）−セファロスポラン酸から
選択されたアミノ酸と反応させて、式II: （式中、Ｒはそのα−位で置換しているフェニル酢酸、
ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、６−（フェニルアセトア
ミド）−ペニシラン酸または７−（フェニルアセトアミ
ド）−セファロスポラン酸の残基を示す）の化合物を製
造するための、式I: のN,N′−カルボニル−ビス−（４−エチル−2,3−ジオ
キソ）−ピペラジンの使用方法。
【請求項４】アミノ酸が式III: （式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素、ヒドロ
キシまたは塩素を示し、R₂は水素、メトキシまたはホル
ミルアミノを示す）で表わされる化合物である、請求項
３記載の使用方法。
【請求項５】アミノ酸が式IV: （式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素、ヒドロ
キシまたは塩素を示し、R₂は水素、メトキシまたはホル
ミルアミノを示し、Ｚは塩素、メチル、アセチルオキシ
メチル、メトキシ、５−（１−メチル−1,2,3,4−テト
ラゾリル）−チオメチル、２−（５−メチル−1,3,4−
チアジアゾリル）−チオメチルまたは−CH₂−R₄（R₄は
−CH₂−Ｏ−CO−CH₃のアセトキシに求核置換により挿入
できる基）を示す）で表わされる化合物である、請求項
３記載の使用方法。
【請求項６】アミノ酸が式V: （式中、ＸおよびＹは同一または異なって水素、ヒドロ
キシまたは塩素を示す）で表わされる化合物である、請
求項３記載の使用方法。
【請求項７】アミノ酸がそのカルボキシル基について第
三アミン塩、第二アミン塩、環状アミジン、直鎖アミジ
ンまたはシリルエステルの形態にある、請求項３記載の
使用方法。