JPH0546354B2 - - Google Patents

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JPH0546354B2
JPH0546354B2 JP22109685A JP22109685A JPH0546354B2 JP H0546354 B2 JPH0546354 B2 JP H0546354B2 JP 22109685 A JP22109685 A JP 22109685A JP 22109685 A JP22109685 A JP 22109685A JP H0546354 B2 JPH0546354 B2 JP H0546354B2
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Ki Rimu San
Ku Muun Suun
San Rii Guan
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HANNMI FUARUMA IND CO Ltd
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HANNMI FUARUMA IND CO Ltd
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  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
〔産業䞊の利甚分野〕 本発明は匏 〔匏䞭、R1は氎玠原子たたはアルカリ金属、R2
は氎玠原子、メチル、ハロゲン、アセトキシメチ
ルたたは−CH2−−R3R3は任意に䜎玚アルキ
ルで眮換されおもよい〜の耇玠原子を含む
員たたは員の耇玠環である〕 で衚わされるβ−ラムタム誘導䜓の新芏な補造方
法に関する。 さらに詳しくは該匏のセフアロスポラン
酞誘導䜓の新芏で有利な補造方法に関し、匏
の化合物の経枈的な補造方法である。本発
明の化合物は抗菌剀ずしお有甚であり、特に広範
囲な埮生物、䟋えばストレプトコツカス、゚シペ
リシア、プロテりス、シゲラ、サルモネラ、クレ
ブシラ、セラチア、ナむセリア属などに察しお匷
い抗菌掻性を瀺す。 〔埓来技術・発明が解決しようずする問題点〕 半合成β−ラクマム抗生物質の色々の補法が、
皮々の文献や特蚱で報告されおいる。即ち、皮々
のβ−ラクタム抗生物質が−アミノデオキシセ
フアロスポラン酞−ADCA、又は−アミ
ノセフアロスポラン酞−ACAの誘導䜓を
瞮合しおペプチド結合を圢成し、圓該β−ラクタ
ム抗生物質を埗るこずにより補造されおいる。 匏で衚わされおいる化合の補法も、数通
り知られおいる。䟋えば基を導入した匏′
で衚わされるアミノ基保護有機酞 匏䞭、はアミノ保護基を瀺す。 を、その反応性誘導䜓に倉え、この反応性誘導䜓
を−ACA、−ADCA又はその誘導䜓甚のア
シル化剀ずしお甚いおいる。その際、酞ハラむ
ド、反応性゚ステル、あるいは反応性アミドのよ
うな反応性誘導䜓が通垞甚いられる。 〔発明が解決しようずする問題点〕 有機酞の酞ハラむドの皮々の補法および
それらの酞ハラむドをアシル化剀ずしお甚いるこ
ずは、特開昭52−102293、特開昭53−34795、特
開昭53−68796、特開昭54−52096、特開昭54−
157596䞊びに英囜特蚱No.2025933に開瀺されおい
る。䞊蚘の方法によれば、有機酞をチオニ
ルクロラむドSOCl2、五塩化リンPCl5、又
はオキシ䞉塩化リンPOCl3を甚いお、その酞
ハラむドに倉え、該ハラむドを甚いお−
ADCA、あるいは−ACAをアシル化し、埗ら
れたアシル化された化合物の保護基を脱離し、
匏で衚わされる化合物を埗おいる。 しかしながら、かかる方法では反応条件が耇雑
であるのみならず、アミノ基の保護工皋および脱
保護工皋を必芁ずする䞊に、酞ハラむドが䞍安定
である。 有機酞の反応性゚ステルを合成し、該反
応性゚ステルを甚いお、−ACA、−ADCA
或いはそれらの誘導䜓をアシル化する、匏
の化合物の補法は特開昭52−102293、特開昭54−
95993及び特開昭59−152488に開瀺されおいる。 これら方法によれば、たず、化合物の
−ピリゞンチオ゚ステル、−ベンゟチアゟヌル
゚ステル又は−ヒドロキシベンゟトリアゟヌル
゚ステルを補造し、これらの゚ステルを甚いお
−ACA、−ADCAあるいはこれらの誘導䜓を
アシル化するこずにより、匏で衚わされる
化合物を補造しおいる。しかしながら、゚ステル
を補造する際に、副反応が起こるずずもに、アシ
ル化反応が長時間を芁し、収率が䜎い。化合物
を酞アミド又は混合無氎物法により補造す
る方法もあるが、それらの方法も䞊蚘したような
問題点を有する。かかる方法においおは、たず
−−アミノチアゟヌル−−むル−−syn
−メトキシむミノ酢酞のアミノ基を、基で保護
した埌に、酞ハラむドや反応性゚ステル等のよう
な、反応性誘導䜓を補造し、しかる埌に、アシル
化反応を行い、該保護基を陀去しおいる。 化合物の−ヒドロキシベンゟトリアゟ
ヌル゚ステルおよびアミドを甚いる方法が特特昭
54−95593に開瀺されおいる。本方法では匏
の゚ステルず、匏のアミトがほが同䞀の割
合で生成される。 しかしながら、匏の反応性゚ステルは、
極めお䞍安定で、匏の酞ず、−ヒドロキ
シベンゟトリアゟヌルに分解される。埓぀お、こ
れらの生成物を分離し、アシル化剀ずしお甚いる
のは、かなりの困難を䌎う。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、鋭意研究した結果、塩基の存圚
䞋に、匏のゞアルキル又はゞアリルク
ロロホスプむト又はチオホスプむトず匏
の化合物ずを反応させお匏の化合物
を埗、この化合物を匏で衚わされる有機酞
ず有機溶媒䞭で反応させ、匏で衚される反
応性アミドを䜿甚した溶媒の溶媒化物の状態で、
遞択的に高収率で埗、か぀この反応性アミドの溶
媒化物を宀枩で、以䞋に定矩する匏で衚さ
れる化合物ず反応させるず、容易に匏で衚
される化合物を、高収率で埗られるこずが、驚く
べきこずに予想倖にも芋いだされた。 かくしお、本発明の目的は匏のゞアルキ
ル又はゞアリルクロロホスプヌト又はチ
オホスプヌトず匏の−ヒドロキシベ
ンゟチアゟヌルずを反応させお匏の化合物
を埗、さらに匏の化合物を匏の有機
酞ず反応させお匏の反応性アミドの溶媒化
物を埗、さらに、該溶媒化物ず匏の化合物
ずを反応させるこずにより高収率で匏の化
合物を補造する新芏なアシル化方法を提䟛するこ
ずである。 本発明による方法を匏瀺すれば次のずおりであ
る。 匏䞭、R1、R2およびR3は前蚘の定矩ず同じ、
R4は䜎玚アルキルたたはアリル、は酞玠原子
たたは硫黄原子、R2で衚されるハロゲンずしお
は、ブロム又はクロルがあげられる。 R2で衚される−CH2−−R3においお、R3に
よ぀お瀺される䜎玚アルキルによ぀お任意に眮換
されおいおもよい〜の耇玠原子を含むたた
は員耇玠環ずしおは、䟋えば−トリ
アゟヌル、メチル−−チアゞアゟリ
ル、−メリル−1H−テトラゟヌル−−むル
及び−ゞヒドロ−−メチル−−ヒドロ
キシ−−オキ゜−as−トリアゞン−−むル等
が挙げられる。 匏のゞアルキル又はゞアリル−ヒ
ドロキシベンゟトリアゟリルホスプむト又は
チオホスプむトの補造反応においおテトラヒ
ドロフラン、−ゞメチルホルムアミドたた
は−ゞメチルアセタミドのような溶媒を甚
いるのが奜たしく、テトラヒドロフランが最適で
ある。本反応においおトリ゚チルアミン、トリメ
チルアミン、たたはピリゞンのような塩基を甚い
るこずができ、トリ゚チルアミンが最も奜たし
い。 新芏な匏のゞアルキル又はゞアリル
−ヒドロキシベンゟトリアゟリルホスプむト
又はチオホスプむトは反応溶液から分離せ
ずに、就䞭、匏の有機酞溶液ず反応させ
る。匏の有機酞を溶解する溶媒ずしおは
−ゞメチルホルムアミドたたは−ゞ
メチルアセタミドのような溶媒を甚いるのが奜た
しい。 匏の化合物ず匏の有機酞ずの反応
は塩基の存圚䞋で行うのが奜たしい。この反応に
はトリ゚チルアミン、トリメチルアミン、たたは
ピリゞンのような塩基が䜿甚しうる。トリ゚チル
アミンが最適である。反応は、䞀般に宀枩で〜
時間行われ、次いで匏の反応性アミドの
溶媒化物を沈柱物ずしお埗る。 次に、アシル化反応は、奜たしくは塩基の氎溶
液ず、有機溶媒の混合溶液䞭で行うのがよい。本
反応で甚いられる塩基ずしおは、たずえば、炭酞
氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭酞ナトリ
りム、炭酞カリりム等の無機塩基、あるいはトリ
メチルアミン、トリ゚チルアミンのような有機塩
基が挙げられる。奜たしくは、炭酞氎玠ナトリり
ムが甚いられる。 本工皋で甚いられる有機溶媒は、アセトニトリ
ル、アセトン、酢酞゚チル、テトラヒドロフラ
ン、−ゞメチルホルムアミド、−ゞ
メチルアセタミド又はゞゞオキサン等である。ア
セトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、
及び−ゞメチルホルムアミドが特に奜たし
い有機溶媒である。 本発明の方法においお、匏の化合物を塩
基溶液に溶解し、そこに有機溶媒を加える。ここ
に、反応性アミドの溶媒化物の結晶を加
え、宀枩で玄〜時間撹拌する。反応は定量的
に進む。反応埌、有機溶媒は枛圧留去し、埗られ
た氎局のPHを玄4.0に調敎するずにより反応䞭に
生成した−ハドロキシベンゟトリアゟヌルを分
離する。氎局を塩化ナトリりムで飜和しお埌、こ
の飜和氎局に酢酞゚チルを撹拌しながらゆ぀くり
加え、PHを等電点に調敎するず、匏で瀺さ
れる化合物が沈柱物ずしお埗られる。 匏の化合物の量に察し、玄10〜30倍量の
氎ず有機溶媒を甚いるのが奜たしく、氎ず有機溶
媒の比は〜が奜たしい。 〔䜜甚・効果〕 本発明は公知方法に比べ次のような利点を有す
る。  容易に入手し埗、か぀安䟡な−ヒドロキシ
ベンゟトリアゟヌルずゞアルキルたたはアリ
ルクロロホスプむトたたはチオホスプ
むトずを反応させお埗られた匏の新芏
なゞアルキルたたはゞアリル−ヒドロキ
シベンゟトリアゟリルホスプむトたたはチ
オホスプむトを䜿甚するこずによ぀お匏
の反応性アミドの溶媒化物を高収率で高
玔床で埗られる。  反応性アミドの溶媒化物は、皮々の有
機溶媒に極めお溶け易く、この溶媒化物による
アシル化反応は、短い反応時間で均䞀に進む。  酞ハラむドや、混合無氎物ず異なり、反応性
アミドの溶媒化物は宀枩で非垞に安定で
あるため、反応性アミドの溶媒化物は垂
堎で入手可胜である。  本方法は、宀枩で行うこずができる。  有機化合物のアミノ基が、仮に保護さ
れおいなくずも、反応は副反応を起こすこずな
く、定量的に進む。埓぀お、化合物のア
ミノ基の保護工皋や脱保護工皋を芁しない。  反応終結埌、目的化合物は容易に反応液から
分離できる。 埓぀お、これらの方法は、公知の方法に比べお
簡単な補造蚭備で実斜でき、か぀耇雑な手順が䞀
切含たれない。かくしお、本発明によ぀お匏
で衚される化合物の新芏にしお、経枈的な
補造方法が提䟛される。 以䞋、実斜䟋を挙げるが、これは専ら、本発明
をより詳现に説明するためのものである。 〔実斜䟋〕 実斜䟋  テトラヒドロフラン80mlずトリ゚チルアミン
16.8ml0.12Mの混合液䞭に−ヒドロキシベ
ンゟトリアゟヌル13.50.1Mを完党に溶解
し、これにゞ゚チルクロロホスプむト15.7ml
0.11Mを加えた。反応䞭に塩酞トリ゚チルア
ミンは結晶沈柱物ずなり、反応混合物を濟過しお
テトラヒドロフラン20ml掗浄した。瀘液ず掗浄
液に、−−アミノチアゟヌル−−むル−
−syn−メトキシむミノ酢酞20.10.12M
の−ゞメチルホルムアミド以䞋DMFず
もいう100ml溶液ずトリ゚チルアミン13.9ml
0.1Mを10分間かけお滎加した。 反応混合物を宀枩でさらに時間、次いで〜
℃で時間撹拌し、沈柱物を埗た。沈柱物を
DMFで掗浄し、也燥しお、反応性アミドずしお
−〔α−syn−メトキシむミノ−α−−アミ
ノチアゟヌル−−むル−アセチル〕−ベンゟチ
アゟヌル−−オキシドを埗た。 収量34.4、収率88 IRKBr、cm-11730アミドカルボニル NMRDMSO−d6、Ύ、ppm 2.273H、、−−CH3 2.903H、、−−CH3 3.903H、、−OCH3 7.071H、、チアゟヌル− 7.132H、、−NH2 7.5〜8.54H、、ベンゟトリアゟヌル− 7.971H、、
【匏】 融点156〜159℃分解 実斜䟋  テトラヒドロフラン80mlずトリ゚チルアミン
16.8ml0.12Mの混合液䞭に−ヒドロキシベ
ンゟトリアゟヌル13.50.1Mを完党に溶解
し、これにゞ゚チルクロロホスプむト20.8ml
0.11Mを加えた。反応䞭に塩酞トリ゚チルア
ミンを結晶沈柱物させ、反応混合物を時間宀枩
で撹拌し、沈柱物を濟過しおテトラヒドロフラン
20mlで掗浄した。瀘液ず掗浄液に、−−ア
ミノチアゟヌル−−むル−−syn−メトキ
シむミノ酢酞20.10.1MのDMF100ml溶液ず
トリ゚チルアミン13.9ml0.1Mを10分間かけ
お滎加した。 反応混合物を宀枩でさらに時間次いで〜
℃で時間撹拌し、沈柱物を埗た。沈柱物を
DMFで掗浄し、也燥しお、反応性アミドずしお
−〔α−syn−メトキシむミノ−α−−アミ
ノチアゟヌル−−むル−アセチル〕−ベンゟト
リアゟヌル−−オキシドを埗た。 収量36.0、収率92 IRKBr、cm-11730アミドカルボニル NMRDMSO−d6、Ύ、ppm 2.273H、、−−CH3 2.903H、、−−CH3 3.903H、、−OCH3 7.071H、、チアゟヌル− 7.132H、、−NH2 7.5−8.54H、、ベンゟトリアゟヌル− 7.971H、、
【匏】 融点156〜159℃分解 実斜䟋  テトラヒドロフランの代わりにDMFを甚い実
斜䟋ず同様の方法で反応を行い−〔α−syn
−メトキシむミノ−α−−アミノチアゟヌル
−−むル−アセチル〕−ベンゟトリアゟヌル−
−オキシドのDMF溶媒化物を埗た。 収量32.8、収率84 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋  ゞ゚チルクロロホスプむトの代わりにゞプ
ニルクロロホスプむト22.8ml0.1Mを甚い、
実斜䟋ず同様の方法で反応を行い−〔α−
syn−メトキシむミノ−α−−アミノチアゟ
ヌル−−むル−アセチル〕−ベンゟトリアゟヌ
ル−−オキシドのDMF溶媒化物を埗た。 収量35.2、収率90 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋  テトラヒドロフランおよびDMFの代わりに
−ゞメチルアセタミド以䞋DMAずもいう
を甚い、実斜䟋ず同様の方法で反応を行い−
〔α−syn−メトキシむミノ−α−−アミノチ
アゟヌル−−むル−アセチル〕−ベンゟトリア
ゟヌル−−オキシドのDMA溶媒化物を埗た。 収量33.2、収率82 IRKBr、cm-11730アミドカルボニル、1655
DMAカルボニル NMRDMSO−d6、Ύ、ppm 2.053H、、CH3−− 2.303H、、−−CH3 2.953H、、−−CH3 3.953H、、−OCH3 7.101H、、チアゟヌル− 7.202H、、−NH2 7.4−8.44H、、ベンゟトリアゟヌル− 融点157〜160℃分解 実斜䟋  テトラヒドロフランの代わりにDMFを甚い、
実斜䟋ず同様の方法で反応を行い、−〔α−
syn−メトキシむミノ−α−−アミノチアゟ
ヌル−−むル−アセチル〕ベンゟトリアゟヌ
ル−−オキシドを埗た。 収量34.4、収率88 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋  ゞ゚チルクロロチオホスプむトの代わりにゞ
プニルクロロチオホスプむトを甚い実斜䟋
ず同様の方法で反応を行い、−〔α−syn−メ
トキシむミノ−α−−アミノチアゟヌル−
−むル−アセチル〕−ベンゟトリアゟヌル−−
オキシドのDMF溶媒化物を埗た。 収量36.4、収率93 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋  テトラヒドロフランおよびDMFの代わりに
DMAを甚い実斜䟋ず同様の方法で反応を行
い、−〔α−syn−メトキシむミノ−α−−
アミノチアゟヌル−−むル−アセチル〕−ベン
ゟトリアゟヌル−−オキシドのDMA溶媒化物
を埗た。 収量34.4、収率85 IRKBr、cm-11730アミドカルボニル、1655
DMAカルボニル NMRDMSO−d6、Ύ、ppm 2.053H、、
【匏】 2.303H、、−−CH3 2.953H、、−−CH3 3.953H、、−OCH3 7.101H、、チアゟヌル− 7.202H、、−NH2 7.4−8.44H、、ベンゟトリアゟヌル− 融点157〜160℃分解 実斜䟋  æ°Ž100mlずアセトニトリル200mlの混合液に−
アミノセフアロスポラン酞5.4を加えた。この
混合物に重炭酞ナトリりム2.4を加え、宀枩で
10分間撹拌しお完党に溶解した。埗られた混合物
に実斜䟋で補造した−〔α−syn−メトキシ
むミノ−α−−アミノチアゟヌル−−むル
−アセチル〕−ベンゟトリアゟヌル−−オキシ
ドのDMF溶媒化物6.40を加え、垞枩で時間
撹拌し、反応を終了させた。アセトニトリルを混
合物から枛圧留去した。溶液を〜℃に冷华
し、2N−塩酞でPHを4.0に調敎したのち時間撹
拌しお沈柱物を圢成せしめた。混合物を濟過した
のち瀘液を塩化ナトリりムで飜和し、これに酢酞
゚チル120mlを加え、激しい撹拌䞋に2N−塩酞で
PHを2.5に調敎した。そしお淡黄色の沈柱物を圢
成した。時間撹拌埌濟過し、也燥しお、−
〔〔−アミノチアゟヌル−−むル−−
syn−メトキシむミノ〕アセタミド〕セフアロス
ポラン酞cefotaximeを埗た。 収量8.65、収率95 IRKBr、cm-11780β−ラクタムカルボニ
ル NMRD2ONaHCO3、Ύ、ppm 2.083H、、
【匏】 3.532H、、C2− 4.023H、、−OCH3 4.842H、、−CH2− 5.201H、、C6− 5.821H、、C7− 6.971H、、チアゟヌル− 実斜䟋 10 アセトニトリルの代わりにテトラヒドロフラン
の等モル量を甚い実斜䟋ず同様の反応を行い
−〔〔−−アミノチアゟヌル−−むル−
−syn−メトキシむミノ〕アメタミド〕セフアロ
スポラン酞を埗た。 収量8.44、収率93 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋 11 アセトニトリルの代わりにアセトンの等モル量
を甚い、実斜䟋ず同様に反応を行い、−〔〔
−−アミノチアゟヌル−−むル−−syn
−メトキシむミノ〕アセタミド〕セフアロスポラ
ン酞を埗た。 収量8.26、収率91 IR、NRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀た。 実斜䟋 12 æ°Ž100mlずDMF40mlの混合液にアミノセフア
ロスポラン酞5.44を加えた。この混合物に重炭
酞ナトリりム2.4を加え、宀枩で10分間撹拌し
お溶解し、10℃以䞋に冷华した。この溶液に−
〔α−syn−メトキシむミノ−α−−アミノチ
アゟヌル−−むル−アセチル〕−ベンゟトリア
ゟヌル−−オキシドのDMF溶媒化物7.87の
DMF40ml溶液を10分間かけお滎加し、垞枩で
時間撹拌し、反応を終了させた。DMF局を酢酞
゚チル150mlで回抜出したのち、氎局を塩化ナ
トリりムで飜和した。溶液を℃に冷华し、2N
−塩酞でPHを4.0に調敎したのち䞍溶性の䞍玔物
を濟去した。さらに2N−塩酞でPHを2.5に調敎
し、淡黄色の沈柱物を埗た。混合物を時間撹拌
しお濟過した。埗た沈柱物を氎で掗浄し也燥し
お、−〔〔−−アミノチアゟヌル−−む
ル−−syn−メトキシむミノ〕アセタミド〕
セフアロスポラン酞を埗た。 収量7.98、収率88 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋 13 DMFの代わりにDMAの等モル量を甚い実斜
䟋12ず同様に反応を行い−〔〔−−アミノ
チアゟヌル−−むル−−syn−メトキシむ
ミノ〕アセタミド〕セフアロスポラン酞を埗た。 収量7.96、収率88 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋 14 実斜䟋15で䜜補したDMF溶媒化物8.10を䜿
甚しお実斜䟋ず同様にしお時間反応を行い
−〔〔−−アミノチアゟヌル−−むル−
−syn−メトキシむミノ〕アセタミド〕セフアロ
スポラン酞を埗た。 収量8.92、収率98 IR、NMRのデヌタは実斜䟋ず同じであ぀
た。 実斜䟋 15 æ°Ž35mlに−アミノ〔−−メチル−1Hテ
トラゟヌル−−むル〕チオメチル−−セフ
゚ム−−カルボン酞3.28を加え、ここに重炭
酞ナトリりム2.0を加えた。混合物を宀枩で20
分間撹拌しお溶解し、これにアセトニトリル40ml
を加え、10℃たで冷华した。この混合物に実斜䟋
で補造した−〔α−syn−メトキシむミノ−
α−−アミノチアゟヌル−−むル−アセチ
ル〕−ベンゟトリアゟヌル−−オキシドのDMF
溶媒化物4.68を加えた。混合物を宀枩で時間
撹拌したのち混合物は溶解し、反応は完了した。
アセトニトリルを枛圧蒞留しお埗られた氎局にさ
らに氎40mlを加えた。2N−塩酞で混合物のPHを
3.8にし、時間撹拌し、沈柱物を濟去した。瀘
液を塩化ナトリりムで飜和し、2N−塩酞で混合
物のPHを2.7にし、沈柱物を埗た。混合物を℃
で時間撹拌したのち、濟過し、也燥しお−
〔〔−−アミノチアゟヌル−−むル−−
syn−メトキシむミノ〕アセタミド〕−−〔
−メチル−1Hテトラゟヌル−−むルチオメ
チル〕−−セプム−−カルボン酞
cefmenoximeを埗た。 収量4.65、収率91 IRKBr、cm-11780β−ラクタムカルボニ
ル NMRD2ONaCHO3、Ύ 3.842H、、C2−、 4.013H、、−OCH3、 4.053H、、−CH3、 5.201H、、C6−、 5.771H、、C7−、 7.011H、、チアゟヌル− 実斜䟋 16 アセトニトリルの代わりに酢酞゚チル40mlを甚
い、実斜䟋15ず同様に反応を行い、−〔〔−
−アミノチアゟヌル−−むル−−syn−
メトキシむミノ〕アセタミド〕−−〔−メチ
ル−1H−テトラゟヌル−−むルチアメチル〕
−−セプム−−カルボン酞を埗た。 収量4.60、収率90 IR、NMRのデヌタは実斜䟋15ず同じであ぀
た。 実斜䟋 17 DMF溶媒化物の代わりに実斜䟋で補造した
DMA溶媒化物4.05を甚い実斜䟋15ず同様の反
応を時間行い−〔〔−−アミノチアゟヌ
ル−−むル−−syn−メトキシむミノ〕ア
セタミド〕−−〔−メチル−1H−テトラゟヌ
ル−−むルチオメチル〕−−セプム−
−カルボン酞を埗た。 収量4.97、収率94 IR、NMRのデヌタは実斜䟋15ず同じであ぀
た。 実斜䟋 18 æ°Ž40mlずテトラヒドロフラン30mlの混合溶媒に
−アミノ−−−ゞヒドロ−−メチル
−−ヒドロキシ−−オキ゜−as−トリアゞン
−−むルチオメチル−−セプム−−カ
ルボン酞3.71を加え、曎に重炭酞ナトリりム
2.79を加え、PHが8.0〜8.2の透明な溶液を埗た。
これに−〔α−syn−メトキシむミノ−α−
−アミノチアゟヌル−−むル−アセチル〕−ベ
ンゟトリアゟヌル−−オキシドのDMF溶媒化
物4.68を加え、混合物を℃で時間撹拌した
埌、枩床を25℃に䞊昇させ曎に時間撹拌した。
テトラヒドロフランを溶液から枛圧留去し、これ
に氎30mlを加えた。この溶液を2N−塩酞でPH4.2
に調敎し、30分間撹拌しお生じた䞍溶性物質を濟
去した。瀘液を塩化ナトリりムで飜和し、2N−
塩酞でPHを2.9〜3.0に調敎しお沈柱物を埗た。PH
を維持しながら時間混合物を撹拌し、濟過、也
燥しお−〔〔−−アミノチアゟヌル−−
むル−−syn−メトキシむミノ〕アセタミド〕
−−〔−ゞヒドロ−−メチル−−ヒ
ドロキシ−−オキ゜−as−トリアゞン−−む
ルチオメチル〕−−セプム−−カルボン
酞ceftriaxoneを埗た。 収量4.70、収率85 IRKBr、cm-11780β−ラクタムカルボニ
ル NMRD2ONaCHO3、Ύ 3.202H、、C2−、 3.623H、、−CH3 3.953H、、−OCH3、 4.212H、、−−CH2−、 5.171H、、C6−、 5.721H、、C7−、 6.951H、、チアゟヌル− 実斜䟋 19 テトラヒドロフランの代わりにアセニトリル40
mlを甚い実斜䟋18ず同様の反応を行い−〔〔−
−アミノチアゟヌル−−むル−−syn−
メトキシむミノ〕アセタミド〕−−〔−
ゞヒドロ−−メチル−−ヒドロキシ−オキ
゜−as−トリアゞン−−むルチオメチル〕−
−セプム−−カルボン酞を埗た。 収量4.50、収率81 IR、NMRのデヌタは実斜䟋18ず同じであ぀
た。 実斜䟋 20 実斜䟋15で補造したDMA溶媒化物4.05を甚
い実斜䟋18ず同様の反応を時間行い−〔〔−
−アミノチアゟヌル−−むル−−syn−
メトキシむミノ〕アセタミド〕−−〔−
ゞヒドロ−−ヒドロキシ−−メチル−−オ
キ゜−as−トリアゞン−−むルチオメチル〕
−−セプム−−カルボン酞を埗た。 収量5.27、収率91 IR、NMRのデヌタは実斜䟋18ず同じであ぀
た。 実斜䟋 21 æ°Ž20mlずテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に
−アミノ−−セプム−−カルボン酞1.88
を加え、さらに重炭酞ナトリりム2.0を加え
た。℃たで冷华した溶液に、−〔α−syn−
メトキシむミノ−α−−アミノチアゟヌル−
−むル−アセチル〕−ベンゟトリアゟヌル−
−オキシドのDMF溶媒化物3.91を10分間かけ
お加え、混合物を℃で時間、25℃でさらに
時間撹拌した。テトラヒドロフランを溶液から枛
圧留去し、これに氎15mlを加え、混合物を℃に
冷华した。この溶液に2N−塩酞でPHを4.2に調敎
し30分間撹拌しお生じた䞍溶性物質を濟去した。
瀘液を塩化ナトリりムで飜和し、2N−塩酞でPH
を2.8に調敎しお沈柱物を埗た。PHを維持しなが
ら氷济䞭で時間混合物を撹拌し、濟過した。沈
柱物を飜和塩化ナトリりムず冷华氎で亀互に掗浄
し、也燥しお−〔〔−−アミノチアゟヌル
−−むル−−syn−メトキシむミノ〕アセ
タミド〕−−セプム−−カルボン酞を埗た。 収量3.48、収率91 IRKBr、cm-11780、1695、1655 NMRDMSO−d6、Ύ 3.602H、ブロヌド、C2−、 3.843H、、−OCH3、 5.121H、、C6−、 5.841H、、C7−、 6.521H、、− 6.761H、、チアゟヌル− 7262H、ブロヌド、−NH2 9.651H、、−NH−CO 実斜䟋 22 テトラヒドロフランの代わりにアセトン20mlを
甚い実斜䟋21ず同様の反応を行い、−〔〔−
−アミノチアゟヌル−−むル−−syn−
メトキシむミノ〕アセタミド〕−−セプム−
−カルボン酞を埗た。 収量3.40、収率90 IR、NMRのテヌタは実斜䟋21ず同じであ぀
た。 実斜䟋 23 実斜䟋で補造したDMA溶媒化物4.05を甚
い、実斜䟋21ず同様の反応を時間行い、−
〔〔−−アミノチアゟヌル−−むル−syn
−メトキシむミノ〕アセタミド〕−−セプム
−−カルボン酞埗た。 収量5.27、収率94 IR、NMRのデヌタは実斜䟋21ず同じであ぀
た。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭R4は䜎玚アルキルたたはアリルおよび
    は酞玠原子たたは硫黄原子である で衚わされる化合物ず匏 で衚わされる−ヒドロキシベンゟトリアゟヌル
    ずを反応させ、䞀般匏 匏䞭、R4ずは前述ず同意矩 で衚わされる化合物を埗、−ゞメチルホル
    ムアミドたたは−ゞメチルアセタミドから
    遞ばれた溶媒䞭で、埗られた匏で衚わされ
    る化合物ず匏 で衚わされる化合物ずを反応させお匏 で衚される化合物を埗、さらに匏の反応性
    アミドの溶媒化物にお匏 〔匏䞭、R1は氎玠原子たたはアルカリ金属、R2
    は氎玠原子、メチル、ハロゲン、アセチキシメチ
    ルたたは−CH2−−R3R3は任意に䜎玚アルキ
    ルで眮換されおもよい〜の耇玠原子を含む
    員たたは員の耇玠環のアセトキシメチルであ
    る〕 で衚される化合物ず反応させるこずによ぀お、匏
     匏䞭、R1およびR2は前述ず同意矩 で衚される化合物を補造するこずを特城ずするセ
    プム誘導䜓の補造方法。  匏の化合物ず匏の化合物ずの反
    応がテトラヒドロフラン、−ゞメチルホル
    ムアミドたたは−ゞメチルアセタミド䞭で
    行われる特蚱請求の範囲第項蚘茉の方法。  反応がトリメチルアミン、トリ゚チルアミン
    又はピリゞンのような有機アミンの存圚䞋に行わ
    れる特蚱請求の範囲第項又は第項蚘茉の方
    法。  匏の反応性アミドの溶媒化物が
    −ゞメチルホルムアミドおよび−ゞメチルア
    セタミドからなる矀から遞ばれた溶媒から補造さ
    れる特蚱請求の範囲第項蚘茉の方法。  アシル化が宀枩で、氎およびアセトニトリ
    ル、アセトン、テトラヒドロフラン、−ゞ
    メチルホルムアミド、−ゞメチルアセタミ
    ドからなる矀から遞ばれた有機溶媒もしくはこれ
    らの混合物ずの混合溶媒䞭で行われる特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の方法。
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