JPH08830B2 - ３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸類（以下“酸類（Ｉ）”と称する）及び飽
和脂肪酸無水物を原料として、水性溶媒中で抗生物質あ
るいはその合成中間体として有用な３−アルカノイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類（以下
“酸類（II）”と称する）を工業的規模で多量に製造す
る方法に関する。

［従来の技術］ 酸類（II）の製造法としては、酸類（Ｉ）の３−ヒド
ロキシメチル基をＯ−アシル化する方法が知られてい
る。しかし、酸類（Ｉ）が酸性溶媒中で極めて容易にラ
クトン化する［ジャーナル オブ メジシナル ケミス
トリ（Journal of Medicinal Chemistry）,8巻,22−
25頁（1965年）］ため同Ｏ−アシル化反応は限られた反
応条件の下で行なわれている。また、酸類（II）を工業
的に多量生産するためには、入手が容易でかつ安価な飽
和脂肪酸無水物をＯ−アシル化試薬として用いるのが有
利であるが、同無水物をＯ−アシル化試薬として用いた
場合の上記反応条件については多くは知られていない。
具体的には、酸類（Ｉ）の４位カルボキシル基をエステ
ルにしてラクトン化を防止した後Ｏ−アシル化し、次い
で脱エステル化して酸類（II）を得る迂回方法が知られ
ている［アメリカ特許第3532694号］。また、塩基の存
在下無水の有機溶媒中でＯ−アシル化する方法として、
酸類（Ｉ）と酸無水物とをpKaが８以上の３級アミンの
存在下に反応させる種類（II）の製造法［特開昭52−27
792］、酸類（Ｉ）とpKaが4.75より低い酸より成る活性
化アシル化試薬とを４−（第三級アミノ）ピリジン触媒
及び酸吸収塩基の存在下非極性液体溶媒中で反応させる
酸類（II）の製造法［特開昭60−202891］がある。さら
に、特殊な化合物の存在下にＯ−アシル化する方法とし
て、５−メルカプト−1,2,3−トリアゾールまたはその
金属塩の存在下に酸類（Ｉ）とアシル誘導体とを不活性
溶媒中で反応させる酸類（II）の製造法が知られている
［特開昭59−46290］。

［発明が解決しようとする問題点］ 酸類（Ｉ）をＯ−アシル化して酸類（II）を工業的に
多量生産する場合には、原料の酸類（Ｉ）の製造から酸
類（II）の製造までを一貫工程で行なうのが有利であ
る。ところで、原料の酸類（Ｉ）は、通常対応７−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸類の７位アミノ基をアシル化する、または７位ある
いは７位アシル基中のアミノ基に保護基を導入すること
により製造されている。そしてこの酸類（Ｉ）の製造に
おける７位アシル化反応及び保護基導入反応は、一般に
水性溶媒中で行なわれている。従って、原料の酸類
（Ｉ）の製造から目的の酸類（II）の製造までを一貫工
程で行なうには、酸類（Ｉ）のＯ−アシル化による酸類
（II）の製造を酸類（Ｉ）の製造と同じ水性溶媒中で行
なうことが必要である。しかしながら、酸類（Ｉ）をＯ
−アシル化して酸類（II）を製造する従来の方法は、一
般に無水の有機溶媒中で行なうのが好ましいのである。
例外として、反応促進のために水を添加した不活性溶媒
中で５−メルカプト−1,2,3−トリアゾールまたはその
金属塩の存在下に酸類（Ｉ）をＯ−アシル化して酸類
（II）を製造する方法が知られているが、試薬５−メル
カプト−1,2,3−トリアゾールまたはその金属塩は高価
でありかつ多量に使用する必要があるので、工業的に多
量生産する場合には有利な方法ではない。即ち、従来の
方法は、水性溶媒中の反応で得られる酸類（Ｉ）の反応
混合物をそのまま原料として用い、酸類（Ｉ）を水性溶
媒中でＯ−アシル化して種類（II）を工業的に多量生産
する場合に有利な反応条件を何ら示唆していない。その
上、従来の方法は、酸類（II）の一貫工程による工業的
製法で必須な水性溶媒中での酸類（Ｉ）のラクトン化防
止の条件及び飽和脂肪酸無水物をＯ−アシル試薬として
酸類（II）を高収率で製造する反応条件を何ら示唆して
いない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、種々検討を重ねた結果、酸類（Ｉ）と
飽和脂肪産無水物とを、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４
−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させると、
予想外にも （ｉ）酸類（Ｉ）のラクトン化が全く起らない、 （ii）水性溶媒中で酸類（Ｉ）のＯ−アシル化ができ
る、 （iii）Ｏ−アシル化剤として飽和脂肪酸無水物を用い
ることができる、 （iv）酸類（Ｉ）として無水の有機溶媒には溶解しない
両性イオン物質を用いることができる、 （ｖ）目的物の酸類（II）が高収率で得られる、 ことを見出し、これに基づいて酸類（II）の工業的に有
利な製造法の発明を完成した。

即ち、本発明は、酸類（Ｉ）と飽和脂肪酸無水物と
を、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）
ピリジンの存在下に反応させることを特徴とする酸類
（II）の製造法に関するものである。

本発明で用いられる原料の酸類（Ｉ）としては、３位
にヒドロキシメチル基を、４位にカルボキシル基を有す
る３−セフェム化合物またはその塩が用いられる。たと
えば、一般に発酵生産によって得られる、あるいはこれ
から化学的あるいは酵素的処理により導かれる酸類
（Ｉ）等が本発明の原料として用いられる。

酸類（Ｉ）の好ましいものとしては、たとえば式 ［式中、R¹は水素原子、保護基またはアシル基を、R²は
水素原子、メトキシまたはホルミルアミノ基を、Ｍは水
素原子または塩形成基を示す。］で表わされる化合物等
が用いられる。式（IA）中、R¹は水素原子あるいはフェ
ニルアセチル，フェノキシアセチル,5−アミノ−５−カ
ルボキシバレリルおよびそのアミノ基またはカルボキシ
ル基が保護されたものを含むが、その他のペニシリンお
よびセファロスポリン誘導体の６位または７位に置換す
るたとえばホルミル，アセチル，プロピオニル，ヘキサ
ノイル，ブタノイル，ヘプタノイル，オクタノイル，シ
クロペンタノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、２−
チエニルアセチル，テトラゾリルチオアセチル，テトラ
ゾリルアセチル，シアノアセチル，アセトアセチル,4−
メチルチオ−３−オキソブチリル,4−カルボモイルメチ
ルチオ−３−オキソブチリル，α−フェノキシプロピオ
ニル，α−フェノキシブチリル,p−ニトロフェニルアセ
チル，（２−ピリジルオキシ）アセチル，（３−ピリジ
ルオキシ）アセチル，（４−ピリジルオキシ）アセチ
ル，（２−オキソチアゾリン−４−イル）アセチル，
（２−アミノチアゾリール−４−イル）アセチル,4−ピ
リジルチオアセチル，（３−シドノン）アセチル,1−ピ
ラゾリルアセチル,2−フリルアセチル，（２−オキソ−
３−メチルピリダジ−６−イル）チオアセチル，α−カ
ルボキシフェニルアセチル，α−アミノフェニルアセチ
ル，マンデリル，α−スルホフェニルアセチル，α−ス
ルホ−（ｐ−アミノフェニル）アセチル，フェニルグリ
シル,1−シクロヘキセニルグリシル，チエニルグリシ
ル，フリルグリシル，シクロヘキサジエニルグリシル，
α−（β−メチルスルホニルエトキシカルボニル）−ア
ミノフェニルアセチル,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセチル,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−カルボキ
シエチル）オキシイミノ］アセチル,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−カルボキシメチルオキシイミノ
アセチルなどの置換脂肪族カルボン酸アシル基（アミノ
基または（および）カルボキシル基が保護されていても
よい）、ベンゾイル,p−ニトロベンゾイル等の芳香族ア
シル基、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリ
ルカルボニル,3−（2,6−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−４−イソキサゾリルカルボニル等の異項環アシル
基などであってもよい。また、R²は、たとえば水素原
子，メトキシ，ホルミルアミノ基などを示す。Ｍで示さ
れる塩形成基としては、たとえばリチウム，ナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属，マグネシウム，カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、たとえばジシクロヘキシル
アミン，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジエチ
ルアミン，トリメチルアミン等の種々のアミン類等より
導かれるアンモニウム基が繁用される。

特に好ましい酸類（Ｉ）としては、無水の有機溶媒に
溶解しない両性イオン物質たとえば式 ［式中、Ｍは前記と同意義を示す。］で表わされる化合
物等が用いられる。このような両性イオン物質（IB）の
代表物質が、醗酵法で高単位に生産されるあるいは醗酵
法によるセファロスポリンＣの生産で副生するデスアセ
チルセファロスポリンＣである。デスアセチルセファロ
スポリンＣは、通常水または水と有機溶媒の混合物中塩
基性の条件下にアミノ基の保護基導入反応に供される
が、本発明方法では同導入反応後に得られる反応混合物
をそのまま原料として用いることができる［従来方法に
おいては、同導入反応後に得られる反応混合物を酸性に
した後に単離、脱水、乾燥して得られるものを原料にし
ていたため、酸性条件下にラクトン化が起こり原料の製
造収率が低下していた］。

上記（Ｉ）、（IA）、（IB）において、７位のアミノ
基［たとえば式（IA）におけるR¹＝Ｈの場合］、あるい
は７位のアシル基中のアミノ基または（および）カルボ
キシル基等の官能基は、適宜に保護されていてもよい。
たとえば、アミノ基の保護基としては、たとえばフタロ
イル，ベンゾイル,p−ニトロベンゾイル，トルオイル，
ナフトイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p−tert−ブチ
ルベンゼンスルホニル，フェニルアセチル，ベンゼンス
ルホニル，フェノキシアセチル，トルエンスルホニル，
クロロベンゾイル等の芳香族アシル基，アセチル，バレ
リル，カプリリル,n−デカノイル，アクリロイル，ピバ
ロイル，カンファスホニル，メタンスルホニル，クロロ
アセチル等の脂肪族アシル基，エトキシカルボニル，イ
ソボルニルオキシカルボニル，フェノキシカルボニル，
トリクロロエトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボ
ニル等のエステル化されたカルボキシ基，メチルカルバ
モイル，フェニルカルバモイル，ナフチルカルバモイ
ル，フェニルチオカルバモイル，ナフチルチオカルボモ
イル等のカルバモイル基もしくはチオカルバモイル基等
が用いられる。カルボキシル基の保護基としては、たと
えばベンジル,P−ニトロベンジル,t−ブチル，トリチ
ル,2−トリメチルシリルエチル等のβ−ラクタムおよび
ペプチドの分野で用いられるものが適宜に採用される。

飽和脂肪酸無水物としては、たとえば式 ［式中,R³はアルキル基を示す。］で表わされる化合物
等が用いられる。式（III）中のR³としては、たとえば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１ないし８のアルキル基が用いられる。

好ましい酸無水物（III）としては、たとえば無水酢
酸（pKa＝4.75）、無水プロピオン酸（pKa＝4.87）等が
用いられる。

水性溶媒としては、たとえば水または水と有機溶媒の
混合物等が用いられる。ここにおいて、有機溶媒として
は、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニト
リル等のニトリル類、ジクロルメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類等が用
いられる。水と有機溶媒の混合物中に含まれる水の量
は、通常用いられる有機溶媒に対して容積比で0.01〜10
倍であり、好ましくは0.1〜５倍であり、さらに好まし
くは0.2〜１倍である。また、この混合溶媒として用い
られる水の量は通常用いられる飽和脂肪酸無水物に対し
てはモル比で２〜100倍であり、好ましくは３〜30倍、
さらに好ましくは10〜25倍である。

好ましい水性溶媒としては、たとえば水とテトラヒド
ロフランとを上記容積比で混合したもの等が用いられ
る。

酸吸収塩基としては、本発明のＯ−アシル化反応で副
生する酸を中和して本反応を促進させる塩基が用いられ
る。この様な塩基としては、たとえばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、α−ピコリン、β
−ピコリン、γ−ピコリン、2,6−ルチジン、1,5−ジア
ザビシクロ［4,3,0］ノン−５−エン、1,8−ジアザビシ
クロ［5,4,0］ウンデセ−７−エン等が用いられる。

好ましい酸吸収塩基としては、たとえばトリエチルア
ミン等のトリ−C_1-3アルキルアミン等が用いられる。

４−（第三級アミン）ピリジンとしては、４位に第三
級アミノ基が置換したピリジン類が用いられる。このよ
うなピリジン類としては、たとえば式 ［式中、R⁴、R⁵は同一または相異なってアルキル基をあ
るいはR⁴とR⁵が一緒になって隣接する窒素原子と共に環
状アミノ基を示す。］で表わされる化合物などが用いら
れる。式（IV）中R⁴、R⁵で示されるアルキル基として
は、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル等の炭素数１〜６の低級アルキル基等が用い
られる。また、R⁴とR⁵が一緒になって隣接する窒素原子
と共に示す環状アミノ基としては、たとえばピペリジ
ノ、４−メチルピペリジノ、ピロリジノ基等が用いられ
る。ピリジン類（IV）の具体例としては、たとえば４−
（ジメチルアミノ）ピリジン、４−（ジエチルアミノ）
ピリジン、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）ピリジン、
４−（ジイソプロピルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ−エチル
−Ｎ−プロピルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、４−（４−メチルプロリジノ）ピリジン、４−ピ
ペリジノピリジン等がある。これら４−（第三級アミ
ノ）ピリジンは本反応後に回収することができ、回収さ
れたものは再使用することができる。

好ましい４−（第三級アミノ）ピリジンとしては、た
とえば４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の４−（ジ−
C_1-3アルキルアミノ）ピリジンが用いられる。

目的物の酸類（II）は、３位にアルカノイルオキシメ
チル基を、４位にカルボキシル基を有する３−セフェム
化合物またはその塩である。そして、原料として上記酸
類（IA）及び飽和脂肪酸無水物（III）を用いた場合に
は、本発明方法の目的物として式 ［式中、R¹、R²、R³及びＭは前記と同意義を示す。］で
表わされる酸類が得られ、酸類（IB）と飽和脂肪酸無水
物（III）を用いた場合には、目的物として式 ［式中、R³及びＭは前記と同意義を示す。］で表わされ
る酸類が得られる。（II）、（IIA）、（IIB）の７位ア
ミノ基［たとえば式（IIA）におけるR¹＝Ｈの場合］あ
るは７位アシル基中のアミノ基または（および）カルボ
キシル基等の官能基は、（Ｉ）、（IA）、（IB）の場合
と同様に適宜保護されていてもよい。

本発明の方法は、酸類（Ｉ）と飽和脂肪酸無水物と
を、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）
ピリジンの存在下に反応させることにより実施する。

通常酸類（Ｉ）１モルに対して飽和脂肪酸無水物１〜
10モルを反応させるが、飽和脂肪酸無水物が加水分解す
ることを考慮した場合には、酸類（Ｉ）１モルに対して
飽和脂肪酸無水物を２モル以上（特に２〜６モル）反応
させるのがよい。反応は、水性溶媒中で酸吸収塩基及び
４−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に行われるが、
具体的には酸類（Ｉ）、酸吸収塩基及び４−（第三級ア
ミノ）ピリジンを含む水性溶媒に飽和脂肪酸無水物を加
えて反応させるのが最も好ましい。酸吸収塩基は、飽和
脂肪酸無水物１モルに対して通常１〜10モル、好ましく
は１〜６モル、より好ましくは１〜３モル用いられる。
また、４−（第三級アミノ）ピリジンは、触媒量で反応
を促進させることができ、通常飽和脂肪酸無水物１モル
に対して0.001〜１モル、好ましくは0.001〜0.02モルが
用いられる。そして、水性溶媒の使用量は、反応に支障
のない限り特に限定されないが、用いられる原料の酸類
（Ｉ）、飽和脂肪酸無水物及び溶媒の種類、使用量によ
って適宜決定することができる。反応温度は、通常−30
℃〜40℃、好ましくは−20℃〜20℃である。反応時間
は、反応温度にいくらか依存するが、通常短時間で反応
は完了する。たとえば約10℃で反応を行った場合には、
通常0.5〜1.5時間で反応は完了する。得られる目的物の
酸類（II）は、公知の手段たとえば濃縮，減圧濃縮，溶
媒抽出，液性変換，転溶，結晶化，再結晶，クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製される。

かくして得られる酸類（II）は、遊離状態（Ｍ＝Ｈ）
の場合には必要に応じて常法により適当な塩またはエス
テル（薬理学的に許容される塩，エステルを含む）の型
に導き、また塩を形成している（Ｍ＝塩形成基）場合に
はそのままであるいは４位カルボキシル基を常法により
遊離の型として、さらには他の適当な塩または種々のエ
ステルの導き抗菌性物質として用いられることもできる
が、より強力な抗菌性物質を製造するための原料化合物
としても有用である。

なお、本発明で用いられる原料の酸類（Ｉ）は、たと
えば発酵法［たとえばネイチァ（Nature）246巻154頁
（1973年）、特開昭49−491等に記載の方法］により、
あるいは発酵法によって得られたものをさらに化学的あ
るいは酵素的処理する［たとえばバイオケミカル ジャ
ーナル（Biochemical Journal）81巻591−596頁（1961
年）等に記載の方法］などにより製造することができ
る。

［作 用］ 目的物の酸類（II）は、それ自体優れた抗菌力を有す
る抗生物質として公知の方法［たとえば特開昭49−7228
6、特開昭55−147290、特公昭52−48996、特公昭53−12
80等に記載の方法］に従って用いることもできるが、優
れた抗菌力を有する抗生物質の合成中間体として用いる
こともできる。たとえば、酸類（II）を、それ自体公知
の方法［たとえば特公昭41−13862、同45−40899、特開
昭47−34387、米国特許3,632,578号などに記載の方法］
などにより７位アシル基を切断し、４−ハロゲノ−３−
オキソブチリルハロゲニドを反応させて４−ハロゲノ−
３−オキソブチリルアミド体とし、ついでチオ尿素を反
応させることによって、７−［２−（２−イミノ−４−
チアゾリン−４−イル）アセタミド］体［米国特許4,08
0,498号等に記載］に導びくことができ、この化合物は
３位置換基の種類によっても多少異なるが、いずれもす
ぐれた抗菌性を示す。

［実施例］ 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する
がこれらによって本発明が何ら限定されるものではな
い。

なお、実施例，参考例で用いる記号は次のような意義
を有する。

s:シングレット,br:幅広い,d:ダブレット,dd:ダブル
ダブレット,t:トリプレット,q:クアルテット,ABq:AB型
のクアルテット,m:マルチプレット,D₂O:重水，％：重量
％,DMSO−d₆:ジメチルスルホキシド−d₆NMR（核磁気共
鳴スペクトル）は特記しない場合90MHzにおいてテトラ
メチルシランを内部標準に用いて測定し、化学シフトの
値をδ値（ppm）により示した。

実施例１ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジトリエチルアミン塩（5.69g）,4−（ジメ
チルアミノノピリジン（50mg），トリエチルアミン（7.
0ml）を含水テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン2
0ml−水3ml）に溶解し、この中に無水酢酸（4.7ml）を
氷冷下25分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。
反応終了後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5に調整
し、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）
にて抽出し、有機層を濃縮乾固した。残留物を含水テト
ラヒドロフランに再び溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶
液でpH6.5とし、減圧下で有機溶媒を留去し、凍結乾燥
をおこなって３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−フタルイミドバレルアミドノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩4.24gを得た。収
率89.2％。NMR（D₂O）：δ7.77（4H,br s）,5.50（1H,
d,J＝5Hz）,4.96（1H,d,J＝5Hz）4.89と4.63（2H,ABq,J
＝12Hz）,3.45と2.97（2H,ABq,J＝18Hz）,2.36（2H,
m）,2.10（3H,s）,1,65（4H,m） 実施例２ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム（4.92g），塩
化ナトリウム（2.0g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン
（50mg），トリエチルアミン（8.4ml）をテトラヒドロ
フラン20ml−水10mlに溶解し、−20℃に冷却した。この
中に無水酢酸（4.7ml）を加えて５℃まで昇温し、同温
度で30分間かくはんした。水で希釈し、濃塩酸を加えて
溶液のpHを2.0とし、塩化メチレン−テトラヒドロフラ
ン（容積比2:1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で
冷却して析出した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮
乾固した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリ
ル30ml−水15ml）に溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶
液を加えて溶液のpHを5.5とし、アンバーライトXAD−II
（ローム＆ハース社製）によるカラムクロマトグラフィ
ーによって精製をおこない、1N塩酸を加えて溶液のpHを
2.0とし、析出した沈殿を集め凍結乾燥して３−アセト
キシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキ
シカルボニルアミノバレルアミド）−３−セフェム−４
−カルボン酸の粉末4.08gを得た。収率83.2％。

MR（DMSO−d₆）：δ8.70（1H,d,J＝8Hz）,7.94（1H,
d,J＝8Hz）,7.45−6.95（5H,m）,5.65（1H,dd,J＝5and8
Hz）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,4.97と4.65（2H,ABq,J＝12H
z）,4.0（1H,m）,3.63と3.37（2H,ABq,J＝18Hz）,2.2
（2H,m）,2.01（3H,s）,1.7（4H,m） 実施例３ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（19.77g）を水50ml−テトラヒドロフラン25mlに溶解
し、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHを9.
3±0.2に調整しながら、クロロぎ酸フェニル（8.6g）を
氷冷下15分間で滴下し、さらに氷冷下で10分間かくはん
して反応を完了した。高速液体クロマトグラフィーで定
量をおこなったところ、この溶液中には７−（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フェノキシカルボニルアミノバレルア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸が22.50g（収率91.2％）含まれていた。このよ
うにして得られた溶液に塩化ナトリウム（5.0g）,4−
（ジメチルアミノ）ピリジン（0.25g），トリエチルア
ミン（42.0ml），テトラヒドロフラン75mlを加えて溶解
し、−20℃に冷却した。この中に無水酢酸（23.5ml）を
加え、氷冷下30分間かくはんした。反応終了後水で希釈
し、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）
で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷却し、析出した
氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾固した。残留物
に塩化メチレン400ml,トリエチルアミン（15.4ml）を加
えて溶解した。高速液体クロマトグラフィーで定量をお
こなったところこの溶液中には３−アセトキシメチル−
７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニル
アミノバレルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸
が22.07g（収率90.4％）含まれていた。

実施例４ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（2.04
g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン（15mg），トリエ
チルアミン（2.1ml）をテトラヒドロフラン6ml−水0.9m
lに溶解し、この中に無水プロピオン酸（1.93ml）を氷
冷下15分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。反
応終了後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5とし、塩
化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）で抽出
した。有機層に水を加え、2N水酸化ナトリウムを加えて
溶液のpHを6.5に調整し、水層を分取し、凍結乾燥をお
こなって７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカ
ルボニルアミノバレルアミド）−３−プロピオニルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム
塩1.46gを得た。収率83.9％。

NMR（D₂O）：δ7.5−7.0（5H,m）,5.56（1H,d,J＝5H
z）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,4.85と4.63（2H,ABq,J＝13H
z）,4.0（1H,m）,3.59と3.23（2H,ABq,J＝18Hz）,2.35
（2H,q,J＝7Hz）,2.4（2H,m）,1.8（4H,m）,1.06（3H,
t,J＝7Hz） 実施例５ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩（19.77g）を水100ml−テトラヒドロフ
ラン50mlに溶解し、20％水酸化ナトリウムで反応液のpH
を9.3±0.2に調整しながら、クロロぎ酸エチル（5.23m
l）を氷冷下20分間で滴下した。氷冷下で15分間かくは
んし減圧下で有機溶媒を留去し、濃塩酸を加えて溶液の
pHを1.5に調整し、沈殿物をろ取し、水洗して７−（Ｄ
−５カルボキシ−５−エトキシカルボニルアミノバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の白色粉末15.6gを得た。得られた粉末の全
量,4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.25g），トリエ
チルアミン（50.4ml）をテトラヒドロフラン100ml−水1
5mlに溶解し、この中に無水酢酸（23.5ml）を氷冷下25
分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。反応終了
後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5にし、塩化ナト
リウムを加えて塩析してテトラヒドロフランで抽出し
た。有機層を濃縮し、残留物を水にけんだくし、20％水
酸化ナトリウム水溶液を加えてpH6.5に調整し、凍結乾
燥して３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−エトキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩14.9gを得
た。７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩からの収率は56.1％，アセチル化反応の収率は80.1
％であった。

NMR（D₂O）：δ5.56（1H,d,J＝5Hz）,5.05（1H,d,J＝
5Hz）,4.86と4.65（2H,ABq,J＝12Hz）,4.04（2H,q,J＝7
Hz）,3.9（1H,m）,3.64と3.32（2H,ABq,J＝18Hz）,2.35
（2H,m）,2.07（3H,s）,1.7（4H,m）,1.20（3H,t,J＝7H
z） 実施例６ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（3.95g）を水20ml−テトラヒドロフラン10mlに溶解
し、20％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のpHを9.3±
0.2に調整しながら、塩化ベンゾイル（1.28ml）を氷冷
下10分間で滴下した。氷冷下で20分間かくはんし、有機
溶媒を留去し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調整
し、塩化ナトリウムを加えて塩析してテトラヒドロフラ
ンで抽出した。有機層にトリエチルアミン（3.1ml）を
加え、濃縮乾固して７−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−
カルボキシバレルアミドノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩5.20
gを得た。得られた物質の全量,4−（ジメチルアミノ）
ピリジン（50mg），トリエチルアミン（7.0ml）をテト
ラヒドロフラン20ml−水3mlに溶解し、この中に無水酢
酸（4.7ml）を氷冷下15分間で滴下し、氷冷下でさらに3
0分間かくはんした。反応終了後水で希釈し、濃塩酸でp
H1.5にし、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比
2:1）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、残留物を水30m
l−テトラヒドロフラン30mlに再び溶解し、2N水酸化ナ
トリウム水溶液でpH6.5に調整し、濃縮・凍結乾燥して
３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５ベンズアミド−５
−カルボキシバレルアミド）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジナトリウム3.48gを得た。７−（Ｄ−５−アミ
ノアジピンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルベン酸ナトリウム塩からの収率は61.8
％，アセチル化反応の収率は80.7％であった。

NMR（D₂O）：δ7.8−7.4（5H,m）,5.54（1H,d,J＝5H
z）,5.01（1H,d,J＝5Hz）,4.84と4.61（2H,ABq,J＝12H
z）,3.52と3.09（2H,ABq,J＝18Hz）,2.4（2H,m）,2.08
（3H,s）,1.8（4H,m） 実施例７ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム（5.21g），塩
化ナトリウム（2.0g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン
（50mg），トリエチルアミン（8.4ml）を水10mlに溶解
し、−15℃に冷却した。この中に無水酢酸（4.7ml）を
加えて５℃まて昇温し、同温度で30分間かくはんした。
水を加えて希釈し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調
整し、塩化メチレンとテトラヒドロフランの混合溶媒
（容積比2:1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷
却して析出した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾
固した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリル
25ml−水25ml）に溶解し、高速液体クロマトグラフィー
によって定量をおこなったところ、この溶液中には３−
アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
ェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸が4.21g含まれていた。収率81.1
％。

実施例８ ７−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム（1.54g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（15mg），トリエチルアミン（2.5mg）をテトラヒド
ロフラン5mlと水1mlの混合溶媒に溶解し、−15℃に冷却
した。この中に無水プロピオン酸（1.9ml）を加えて10
℃まで昇温し同温度で１時間かくはんした。水を加えて
希釈し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調整し、塩化
メチレンとテトラヒドロフランの混合溶媒（容積比2:
1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷却して析出
した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾固した。残
留物にジエチルエーテル30mlを加えてけんだく液とした
のちろ過をおこない減圧乾燥をおこなって７−［２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−プロ
ピオニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の粉末1.51gを得た。収率88.6％。

NMR（DMSO−d₆）：δ9.60（1H,d,J＝8Hz,CONH）,7.40
（1H,s,thiazole C₅）,5.81（1H,dd,J＝５と8Hz,C₇）,
5.15（1H,d,J＝5Hz,C₆）,5.02と4.69（2H,ABq,J＝13Hz,
C₃−CH₂）,4.36（2H,s,ClCH₂CO）,3.88（3H,s,OCH₃）,
3.67と3.43（2H,ABq,J＝18Hz,C₂）,2.34（2H,q,J＝7Hz,
CH₂CH₃）,1.04（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃） 実施例９ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩（49.4g）を水125mlに溶解し、20％水酸化ナトリウ
ム水溶液41.9mlを滴下して溶液のpHを8.9±0.1に調整し
ながら、同時にクロロぎ酸エチル（13.1ml）を氷冷下20
分間で滴下し、さらに氷冷下20分間かくはんした。高速
液体クロマトグラフィーで定量をおこなったところ、得
られた溶液中には７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミ
ド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩1.0gが含まれていたので、同溶液
には７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩が最高57.2
g含まれていると推定された。この溶液を−５℃に冷却
し、トリエチルアミン（52.5ml）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（0.15g）を加え、次に−10℃に冷却して
無水酢酸（23.5ml）を20分間で滴下し、さらに徐々に室
温（20℃）まで昇温させながら30分間かくはんして反応
を完了した。反応液を水150mlとテトラヒドロフラン125
mlで希釈し、塩化ナトリウム110gを加え、氷冷下濃塩酸
53mlを加えて溶液のpHを1.8に調整し、塩化メチレン250
mlで抽出した。水層をさらにテトラヒドロフラン62.5ml
で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮し、析出した
粉末を塩化メチレン400mlにけんだくし、ろ取し、塩化
メチレン125mlで洗浄後減圧乾燥して３−アセトキシメ
チル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の白色粉末58.5gを得た。７−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−エトキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸か
らの収率は98.0％であった。

NMR（DMSO−d₆）：δ8.66（1H,d,J＝8Hz）,7.21（1H,
d,J＝8Hz）,5.60（1H,dd,J＝５と8Hz）,5.02（1H,d,J＝
5Hz）,4.96と4.64（2H,ABq,J＝13Hz）,3.95（2H,q,J＝7
Hz）,4.0−3.7（1H,m）,3.64と3.38（2H,ABq,J＝18H
z）,2.3−2.0（2H,m）,2.00（3H,s）,1.8−1.4（4H,
m）,1.15（3H,t,J＝7Hz） 実施例10 ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩（11.9g）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.1
1g）を水300mlに溶解し、０℃に冷却してトリエチルア
ミン（30ml）を加え、次に−10℃に冷却して無水酢酸
（14.1ml）を10分間で滴下し、さらに徐々に室温（20
℃）まで昇温させながら30分間かくはんして反応を完了
した。反応液を水60mlで希釈し、氷冷下濃塩酸21.5mlを
加えて溶液のpHを2.0に調整した。塩化ナトリウム24gを
加えて塩析し、テトラヒドロフラン40mlずつで３回抽出
し、合わせた有機層を濃縮乾固し、残留物に塩化メチレ
ン60mlとトリエチルアミン8.4mlを加えて溶解した。こ
の溶液をジエチルエーテル600mlの中に徐々に滴下して
粉末化し、析出した粉末をろ取し、減圧下で乾燥して７
−（Ｄ−５−アセトアミド−５−カルボキシバレルアミ
ド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のジトリエチルアミン塩16.4gを得た。収率82.6
％ NMR（CDCl₃）：δ7.57（1H,d,J＝8Hz）,6.80（1H,d,J
＝7Hz）,5.65（1H,dd,J＝５と8Hz）,4.91（1H,d,J＝5H
z）,5.06と4.82（2H,ABq,J＝12Hz）,4.5−4.2（1H,m）,
3.51と3.20（2H,ABq,J＝18Hz）,3.07（12H,q,J＝7Hz）,
2.4−2.1（2H,m）,1.9−1.4（4H,m）,2.12（3H,s）,1.9
7（3H,s）,1.29（18H,t,J＝7Hz） 参考例１ （７−アミノセファロスポラン酸の合成） 実施例３で得られた３−アセトキシメチル−７−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニルアミノバ
レルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸のジトリ
エチルアミン塩の塩化メチレン溶液に、N,N−ジメチル
アニリン（44.4ml）を加え、−40℃に冷却した。この中
に塩化プロピオニル（30.4ml）を加え同温度で30分間か
くはんし、五塩化リン（26.0g）を加え、同温度でさら
に30分間かくはんし、イソブチルアルコール200mlを加
え、室温（20℃）に昇温して30分間かくはんし、水200m
lを加えさらに30分間かくはんした。水層にアセトン300
mlを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液の
pHを3.5に調整した。析出した結晶をろ取し、減圧下で
乾燥して７−アミノセファロスポラン酸の白色粉末10.5
4gを得た。７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩からの収率は77.4％であった。

参考例２ （水を含まない有機溶媒中で反応をおこなった場合） ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（2.04
g），トリエチルアミン（0.82ml）,4−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（10mg）をアセトニトリル20mlに溶解し、
この中に無水酢酸（0.55ml）を氷冷下６分間で滴下し、
氷冷下で20分間かくはん反応を完了した。高速液体クロ
マトグラフィーで定量をおこなったところ、反応液中に
は原料である７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキ
シカルボニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸は全く認められ
ず、３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ
−５−フェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−セフェム−４−カルボン酸0.811g（収率51.7％），お
よび７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）セファロスポラノラクトン0.
671g（生成率48.2％）が生成していた。

［発明の効果］ 酸類（Ｉ）を飽和脂肪酸無水物でＯ−アシル化する酸
類（II）の製造法において、同Ｏ−アシル化反応が本発
明によって酸類（Ｉ）の製造反応と同じ水性溶媒系中高
収率で行えるようになつた結果、本発明方法を用いると
酸類（Ｉ）の製造から酸類（II）の製造を一貫工程で酸
類（II）を有利に工業的に多量生産することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
   −カルボン酸類と飽和脂肪酸無水物とを、水性溶媒中で
   酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）ピリジンの存在下
   に反応させることを特徴ととする３−アルカノイルオキ
   シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類の製造法。