CN109438476A - 哌拉西林酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物的制备方法技术领域，针对现有制备方法的收率低、产率低的问题，提供了一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：S1、固体光气溶解；S2、双氧哌嗪硅烷化；S3、酰氯化；S4、氨苄西林三水酸溶解；S5、缩合反应；S6、水解反应。通过先将双氧哌嗪硅烷化以及酰氯化以形成哌拉西林酸的侧链，再通过与氨苄西林三水酸缩合形成哌拉西林，同时，在缩合反应中加入稀有金属铂作为催化剂，只需加入微量催化剂即可起良好的催化效果，使得反应速率加快，同时有利于提高缩合反应的纯度和收率，从而有利于提高水解最终所得的哌拉西林酸的收率和纯度。

Description

哌拉西林酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备方法技术领域，更具体地说，它涉及一种哌拉西林酸的制备方法。
背景技术
哌拉西林的化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-((R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮，是半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素，外观为白色结晶性粉末。其结构式如下所示。
哌拉西林对革兰阳性菌的作用与氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对于某些类拟杆菌和羧菌也有一定效果。
哌拉西林的合成工艺中通常采用氨苄西林与4-乙基-2，3-双氧代哌嗪基甲酰氯(简称EDPC)进行酰化反应生成哌拉西林酸，具体反应式如下所示。
但是，采用这种方式制备所得的哌拉西林酸的收率以及纯度均较低，因此，仍有改进的空间。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种哌拉西林酸的制备方法，具有收率高、产率高的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解：将固体光气溶于溶剂中，得第一溶液；
S2、双氧哌嗪硅烷化：将双氧哌嗪溶于溶剂中，加入三甲基氯硅氧烷，发生硅烷化反应，得第一中间体；
S3、酰氯化：将第一溶液压入第一中间体中反应，得第二中间体；
S4、氨苄西林三水酸溶解：将氨苄西林三水酸溶于溶剂中，得第二溶液；
S5、缩合反应：将第二中间体加入至第二溶液中，加入铂作为催化剂，发生缩合反应，得第三中间体；
S6、水解反应:在第三中间体中加入水，在5-10℃的温度条件下发生水解反应，得产物哌拉西林。
采用上述技术方案，通过先将双氧哌嗪硅烷化以及酰氯化以形成哌拉西林酸的侧链，再通过与氨苄西林三水酸缩合形成哌拉西林，同时，在缩合反应中加入稀有金属铂作为催化剂，只需加入微量催化剂即可起良好的催化效果，使得反应速率加快，有利于缩短缩合反应的反应时间，同时有利于提高缩合反应的纯度和收率，使得第三中间体的收率和纯度均提高，进而使得水解反应的反应物的量以及纯度均提高，有利于提高水解最终所得的哌拉西林酸的总收率和纯度。
本发明进一步设置为：还包括以下步骤：
S7、萃取：水解反应后，静置分层，并将有机层转至中转罐中，再往中转罐中加水，搅拌，静置分层，取水层。
采用上述技术方案，通过对有机层进行萃取的操作，有利于溶解在有机层中的产物重新被萃取水层中以收集，有利于减少产物的损失，从而有利于使得反应的总收率提高。
本发明进一步设置为：还包括以下步骤：
S8、结晶：采用盐酸调节pH至1.8-2.2，控制温度为18℃-20℃，取结晶晶体。
采用上述技术方案，通过采用盐酸调节pH至1.8-2.2并控制温度为18℃-20℃，有利于产物的结晶析出，使得水层中的产物可尽可能地析出，从而有利于提高反应的总收率。
本发明进一步设置为：还包括以下步骤：
S9、离心、干燥：将步骤S8所得的结晶晶体放入离心机中离心甩干，再放入干燥器中烘干。
采用上述技术方案，通过对产物进行离心、干燥的操作，有利于除去产物中含有的水分，从而使得产物的纯度提高。
本发明进一步设置为：所述步骤S1、S2以及S4中的溶剂均为二氯甲烷。
采用上述技术方案，通过采用二氯甲烷作为溶剂，有利于增大反应物的溶解度，使得反应物更好地溶解，从而有利于反应物的反应完全，使得反应的转化率提高，进而使得反应的总收率提高。
本发明进一步设置为：所述步骤S3中，采用0.1-0.3MPa的中压氮气将第一溶液压入第一中间体中。
采用上述技术方案，通过采用0.1-0.3MPa的中压氮气将第一溶液压入第一中间体中，有利于提高第一溶液的纯度，使得第一溶液不容易被空气氧化，同时，使得第一溶液与第一中间体更容易发生反应，从而有利于第一溶液与第一中间体反应完全，使得酰氯化的转化率提高，进而有利于提高反应的总收率和产物的纯度。
本发明进一步设置为：所述步骤S3中的反应温度不高于10℃。
采用上述技术方案，通过步骤S3中的反应温度不高于10℃，有利于酰氯化反应的反应完全，使得酰氯化反应转化率提高，进而有利于提高反应的总收率和产物的纯度。
本发明进一步设置为：所述步骤S8中，先用盐酸调节pH至4.3-4.5，再用盐酸调节pH至1.8-2.2。
采用上述技术方案，通过在步骤S8中，先用盐酸调节pH至4.3-4.5，再用盐酸调节pH至1.8-2.2的操作，使得水层的pH值在结晶过程中缓慢变化，从而有利于产物的结晶析出，使得产物结晶更加完全，从而有利于提高产物的收率，使得产物的纯度提高。
本发明进一步设置为：所述步骤S9中，在真空条件下干燥。
采用上述技术方案，通过在真空条件下干燥，使得产物不容易被空气氧化，有利于对产物进行保护，从而有利于提高产物的纯度。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.通过先将双氧哌嗪硅烷化以及酰氯化以形成哌拉西林酸的侧链，再通过与氨苄西林三水酸缩合形成哌拉西林，同时，在缩合反应中加入稀有金属铂作为催化剂，只需加入微量催化剂即可起良好的催化效果，使得反应速率加快，同时有利于提高缩合反应的纯度和收率，从而使得水解反应的反应物的量以及纯度均提高，进而有利于提高水解最终所得的哌拉西林酸的总收率和纯度；
2.通过对有机层进行萃取的操作，有利于溶解在有机层中的产物重新被萃取水层中以收集，减少产物的损失，从而有利于提高反应的总收率；
3.通过采用盐酸调节pH至1.8-2.2并控制温度为18℃-20℃，有利于产物的结晶析出，使得水层中的产物可尽可能地析出，从而有利于提高反应的总收率；
4.通过对产物进行离心、干燥的操作，有利于除去产物中含有的水分，从而使得产物的纯度提高。
附图说明
图1为本发明中哌拉西林酸的合成路径；
图2为哌拉西林酸的液相色谱谱图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：
在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入100L二氯甲烷，保持30℃。在投料口中加入52kg固体光气，搅拌30min，溶解，得到第一溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：
在1000L的2号溶解罐中泵入500L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入68kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷70kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得第一中间体。
双氧哌嗪硅烷化的反应式如下所示。
S3、酰氯化，具体如下：
硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的第一溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为5min，加完后，罐内温度升高至3℃，反应得第二中间体。
第一溶液全部压入2号溶解罐后，用10L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至-5℃，保温2h，备用。
酰氯化的反应式如下所示。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：
向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷1500L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至-5℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：
将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为5℃，并加入0.01mg的铂作为催化剂，搅拌反应30min，得第三中间体。反应30min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
缩合反应的反应式如下所示。
S6、水解反应，具体如下：
在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1200L，搅拌降温至5℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持5℃，反应得产物哌拉西林酸。
水解反应的反应式如下所示。
S7、萃取，具体如下：
反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。
往中转罐中的二氯甲烷加水100L，搅拌10min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：
往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在10℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。
脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。
水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。
水层压入结晶罐后，控制温度为35℃，在15min内用120kg的12％盐酸调节pH为4.3，搅拌60min。
再在60min内用12％盐酸调节pH为1.8，降温至18℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：
检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。
甩干母液后，用300L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干90min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到275kg湿品。
将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在40℃、-0.095MPa的条件下干燥5h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。
干燥完成后，降温至30℃，出料，装桶，称重，得220kg哌拉西林酸干品，收率98.7％，纯度99.8％。
实施例2
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：
在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入150L二氯甲烷，保持33℃。在投料口中加入78kg固体光气，搅拌45min，溶解，得到第一溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：
在1000L的2号溶解罐中泵入750L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入102kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷105kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得第一中间体。
S3、酰氯化，具体如下：
硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的第一溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为4min，加完后，罐内温度升高至5℃，反应得第二中间体。
第一溶液全部压入2号溶解罐后，用15L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至-3℃，保温2h，备用。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：
向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷2250L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至-3℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：
将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为4℃，并加入0.015mg的铂作为催化剂，搅拌反应45min，得第三中间体。反应45min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
S6、水解反应，具体如下：
在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1800L，搅拌降温至6℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持7℃，反应得产物哌拉西林酸。
S7、萃取，具体如下：
反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。
往中转罐中的二氯甲烷加水150L，搅拌13min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：
往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在13℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。
脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。
水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。
水层压入结晶罐后，控制温度为37℃，在17min内用180kg的12％盐酸调节pH为4.4，搅拌60min。
再在75min内用12％盐酸调节pH为2.0，降温至19℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：
检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。
甩干母液后，用450L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干105min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到405kg湿品。
将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在43℃、-0.095MPa的条件下干燥5.5h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。
干燥完成后，降温至25℃，出料，装桶，称重，得330kg哌拉西林酸干品，收率98.4％，纯度99.7％。
实施例3
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：
在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入120L二氯甲烷，保持35℃。在投料口中加入62.4kg固体光气，搅拌45min，溶解，得到第一溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：
在1000L的2号溶解罐中泵入600L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入81.6kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷84kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得第一中间体。
S3、酰氯化，具体如下：
硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的第一溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为5min，加完后，罐内温度升高至10℃，反应得第二中间体。
第一溶液全部压入2号溶解罐后，用12L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至0℃，保温2h，备用。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：
向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷1800L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至0℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：
将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为0℃，并加入0.012mg的铂作为催化剂，搅拌反应60min，得第三中间体。反应60min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
S6、水解反应，具体如下：
在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1440L，搅拌降温至8℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持10℃，反应得产物哌拉西林酸。
S7、萃取，具体如下：
反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。
往中转罐中的二氯甲烷加水120L，搅拌15min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：
往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在15℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。
脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。
水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。
水层压入结晶罐后，控制温度为40℃，在20min内用144kg的12％盐酸调节pH为4.5，搅拌60min。
再在90min内用12％盐酸调节pH为2.2，降温至20℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：
检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。
甩干母液后，用360L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干120min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到330kg湿品。
将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在45℃、-0.095MPa的条件下干燥6h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。
干燥完成后，降温至20℃，出料，装桶，称重，得265kg哌拉西林酸干品，收率98.2％，纯度99.8％。
实施例4
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：
在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入130L二氯甲烷，保持31℃。在投料口中加入68kg固体光气，搅拌40min，溶解，得到第一溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：
在1000L的2号溶解罐中泵入650L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入89kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷91kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得第一中间体。
S3、酰氯化，具体如下：
硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的第一溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为6min，加完后，罐内温度升高至8℃，反应得第二中间体。
第一溶液全部压入2号溶解罐后，用13L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至-4℃，保温2h，备用。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：
向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷1950L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至-1℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：
将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为3℃，并加入0.013mg的铂作为催化剂，搅拌反应40min，得第三中间体。反应40min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
S6、水解反应，具体如下：
在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1560L，搅拌降温至6℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持9℃，反应得产物哌拉西林酸。
S7、萃取，具体如下：
反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。
往中转罐中的二氯甲烷加水130L，搅拌11min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：
往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在11℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。
脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。
水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。
水层压入结晶罐后，控制温度为36℃，在16min内用156kg的12％盐酸调节pH为4.3，搅拌60min。
再在70min内用12％盐酸调节pH为1.9，降温至18℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：
检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。
甩干母液后，用390L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干100min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到355kg湿品。
将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在44℃、-0.095MPa的条件下干燥5.2h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。
干燥完成后，降温至27℃，出料，装桶，称重，得285kg哌拉西林酸干品，收率98.8％，纯度99.4％。
实施例5
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：
在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入110L二氯甲烷，保持34℃。在投料口中加入57kg固体光气，搅拌50min，溶解，得到第一溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：
在1000L的2号溶解罐中泵入550L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入75kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷77kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得第一中间体。
S3、酰氯化，具体如下：
硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的第一溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为4min，加完后，罐内温度升高至6℃，反应得第二中间体。
第一溶液全部压入2号溶解罐后，用11L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至-1℃，保温2h，备用。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：
向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷1650L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至-1℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：
将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为2℃，并加入0.011mg的铂作为催化剂，搅拌反应50min，得第三中间体。反应50min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
S6、水解反应，具体如下：
在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1320L，搅拌降温至7℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持9℃，反应得产物哌拉西林酸。
S7、萃取，具体如下：
反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。
往中转罐中的二氯甲烷加水110L，搅拌14min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：
往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在14℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。
脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。
水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。
水层压入结晶罐后，控制温度为39℃，在19min内用132kg的12％盐酸调节pH为4.4，搅拌60min。
再在80min内用12％盐酸调节pH为2.1，降温至19℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：
检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。
甩干母液后，用330L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干100min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到301kg湿品。
将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在44℃、-0.095MPa的条件下干燥5.6h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。
干燥完成后，降温至24℃，出料，装桶，称重，得242kg哌拉西林酸干品，收率98.1％，纯度99.3％。
比较例1
本实施例参见“哌拉西林钠的合成新工艺”，李忠华，《山西医科大学学报》，第33卷第4期，2002年8月，第333-334页中哌拉西林酸合成方法。
具体制备方法如下：在反应器中加入8g氨苄西林、40ml水、16ml乙酸乙酯，室温下滴加氨水调pH＝7.2，加入5g4-乙基-2，3-双氧代哌嗪基甲酰氯，控制温度为15-20℃，控制pH大于6.0，加完4-乙基-2，3-双氧代哌嗪基甲酰氯后保温反应30min，加入56ml乙酸乙酯结晶，养晶，洗涤，干燥，得到哌拉西林酸成品9.92g，哌拉西林酸的收率为92.9％，纯度为95.3％。
比较例2
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：
在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入100L二氯甲烷，保持30℃。在投料口中加入52kg固体光气，搅拌30min，溶解，得到第一溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：
在1000L的2号溶解罐中泵入500L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入68kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷70kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得第一中间体。
S3、酰氯化，具体如下：
硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的第一溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为5min，加完后，罐内温度升高至3℃，反应得第二中间体。
第一溶液全部压入2号溶解罐后，用10L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至-5℃，保温2h，备用。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：
向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷1500L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至-5℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：
将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为5℃，并加入0.01mg的氧化锰作为催化剂，搅拌反应240min，得第三中间体。反应240min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
S6、水解反应，具体如下：
在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1200L，搅拌降温至5℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持5℃，反应得产物哌拉西林酸。
S7、萃取，具体如下：
反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。
往中转罐中的二氯甲烷加水100L，搅拌10min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：
往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在10℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。
脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。
水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。
水层压入结晶罐后，控制温度为35℃，在15min内用120kg的12％盐酸调节pH为4.3，搅拌60min。
再在60min内用12％盐酸调节pH为1.8，降温至18℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：
检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。
甩干母液后，用300L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干90min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到186kg湿品。
将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在40℃、-0.095MPa的条件下干燥5h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。
干燥完成后，降温至30℃，出料，装桶，称重，得132kg哌拉西林酸干品，收率62.2％，纯度93.2％。
比较例3
一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、固体光气溶解，具体如下：
在200L的1号溶解罐中用隔膜泵加入120L二氯甲烷，保持35℃。在投料口中加入62.4kg固体光气，搅拌45min，溶解，得到第一溶液。
S2、双氧哌嗪硅烷化，具体如下：
在1000L的2号溶解罐中泵入600L二氯甲烷，在真空条件下向投料口加入81.6kg乙基双氧哌嗪，降温至5℃。真空抽入三甲基氯硅烷84kg，搅拌30min，继续降温至0℃，反应得第一中间体。
S3、酰氯化，具体如下：
硅烷化结束后，用0.2MPa的中压氮气，快速将溶解好的第一溶液从1号溶解罐内压入到2号溶解罐中，泵入时间为5min，加完后，罐内温度升高至10℃，反应得第二中间体。
第一溶液全部压入2号溶解罐后，用12L二氯甲烷冲洗1号溶解罐，并转入2号溶解罐中。降温至0℃，保温2h，备用。
S4、氨苄西林三水酸溶解，具体如下：
向3000L清洁的3号溶解罐中泵入二氯甲烷1800L，真空条件下投入氨苄西林三水酸。搅拌溶解，得到第二溶液，降温至0℃，备用。
S5、缩合反应，具体如下：
将第二中间体转移至第二溶液中，转移时间为30min，保持温度为0℃，并加入200kg的氧化锰作为催化剂，搅拌反应150min，得第三中间体。反应150min后，开始取样，采用HPLC的方法检测反应终点，至氨苄西林三水酸的残留量低于3mg/mL时，反应结束。
S6、水解反应，具体如下：
在500L的萃取罐中真空抽入纯化水1440L，搅拌降温至8℃，将第三中间体转入萃取罐中，保持10℃，反应得产物哌拉西林酸。
S7、萃取，具体如下：
反应完全后，停止搅拌，静置30min，分层。将下层的二氯甲烷转移至3000L的中转罐，将水层转移至脱色罐中。
往中转罐中的二氯甲烷加水120L，搅拌15min后停止搅拌，静置分层，二氯甲烷层转移至母液存储罐，水层留在中转罐中，用于洗涤脱色罐。
S8、结晶，具体如下：
往脱色罐的投料口加入10kg活性炭，在15℃的温度条件下搅拌30min，使得水层脱色。
脱色完成后，对水层进行压滤操作，并取滤液转移至结晶罐中，压干。
水层转移后，采用二次萃取水100L洗涤脱色罐，再经压滤器，压入结晶罐中压干。
水层压入结晶罐后，控制温度为40℃，在20min内用144kg的12％盐酸调节pH为4.5，搅拌60min。
再在90min内用12％盐酸调节pH为2.2，降温至20℃，搅拌60min。
S9、离心、干燥，具体如下：
检查离心机运转正常后，将结晶平稳放入离心机中，高速甩干母液，至母液大部分被甩出后，再甩干30min。
甩干母液后，用360L纯化水分两次洗涤结晶。水洗完毕后，高速离心，甩干120min。停止离心机，将结晶取出，装入不锈钢料桶，称重，得到234kg湿品。
将湿品用颗粒机粉碎，将粉碎好的哌拉西林酸湿品加入双锥干燥器中，在真空条件下，开加热热水循环。在45℃、-0.095MPa的条件下干燥6h，取样测水分，当测得水分不大于4.8％时，停止干燥。
干燥完成后，降温至20℃，出料，装桶，称重，得162kg哌拉西林酸干品，收率63.1％，纯度95.3％。
根据实施例1-5与比较例1的收率数据以及纯度数据的对比可得，通过先将双氧哌嗪硅烷化以及酰氯化以形成哌拉西林酸的侧链，再通过与氨苄西林三水酸缩合形成哌拉西林的合成路径合成哌拉西林酸，有利于提高反应的总收率，同时有利于提高反应的纯度。
根据实施例1-5与比较例2的收率数据以及纯度数据的对比可得，通过采用铂作为催化剂，有利于加快反应的反应速率，使得反应时间大大缩短，同时使得反应的总收率以及纯度均大大提高。
根据实施例1-5与比较例3的收率数据以及纯度数据的对比可得，通过加入微量的铂作为催化剂即可大大提高反应速率，通过加入大量的氧化锰方可提高反应速率，因此，采用铂作为催化剂有利于节约能源；另外，通过采用铂作为催化剂，还有利于提高反应的总收率，同时使得产物的纯度也提高。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种哌拉西林酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
S1、固体光气溶解：将固体光气溶于溶剂中，得第一溶液；
S2、双氧哌嗪硅烷化：将双氧哌嗪溶于溶剂中，加入三甲基氯硅氧烷，发生硅烷化反应，得第一中间体；
S3、酰氯化：将第一溶液压入第一中间体中反应，得第二中间体；
S4、氨苄西林三水酸溶解：将氨苄西林三水酸溶于溶剂中，得第二溶液；
S5、缩合反应：将第二中间体加入至第二溶液中，加入铂作为催化剂，发生缩合反应，得第三中间体；
S6、水解反应:在第三中间体中加入水，在5-10℃的温度条件下发生水解反应，得产物哌拉西林。
2.根据权利要求1所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：还包括以下步骤：
S7、萃取：水解反应后，静置分层，并将有机层转至中转罐中，再往中转罐中加水，搅拌，静置分层，取水层。
3.根据权利要求2所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：还包括以下步骤：
S8、结晶：采用盐酸调节pH至1.8-2.2，控制温度为18℃-20℃，取结晶晶体。
4.根据权利要求3所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：还包括以下步骤：
S9、离心、干燥：将步骤S8所得的结晶晶体放入离心机中离心甩干，再放入干燥器中烘干。
5.根据权利要求1-4任一所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：所述步骤S1、S2以及S4中的溶剂均为二氯甲烷。
6.根据权利要求1-4任一所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：所述步骤S3中，采用0.1-0.3MPa的中压氮气将第一溶液压入第一中间体中。
7.根据权利要求1-4任一所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：所述步骤S3中的反应温度不高于10℃。
8.根据权利要求3-4任一所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：所述步骤S8中，先用盐酸调节pH至4.3-4.5，再用盐酸调节pH至1.8-2.2。
9.根据权利要求4所述的哌拉西林酸的制备方法，其特征是：所述步骤S9中，在真空条件下干燥。
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