CN114478577A - 一种n-甲酰基头孢噻肟的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于在醋酸酐中加入无水甲酸后，控温25～35℃进行反应，反应30min后降温到15℃，再分次加入头孢噻肟酸后升温到35～40℃，当反应物开始团聚时，加入金属催化剂继续反应，反应30min后加入纯化水，当析出白色晶体时调节pH，再降到10～15℃时过滤、洗涤，然后在50～60℃、‑0.085～‑0.095Mpa下干燥至水分小于2.5%得到目标产物。本发明不需以7‑ACA为原料多步合成，有效降低了生产成本，反应步骤简单，不需转相纯化、过碳脱色等步骤，操作简单易控，重量收率可达80%，产品纯度最高可达98.6%。本发明填补了化学合成制备N‑甲酰基头孢噻肟杂质的空白，对提高头孢噻肟钠质量和降低临床用药风险有重要理论意义和实际应用价值。

Description

一种N-甲酰基头孢噻肟的制备方法
技术领域
本发明涉及生物与医药原料和中间体，更具体地，涉及头孢噻肟钠质量研究中关键已知杂质N-甲酰基头孢噻肟的合成制备方法。
背景技术
头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)是第三代半合成头孢菌素，其化学名称为(6R,7R-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，该药由德国Hoechst和法国Roussel公司联合开发，在1977年研制成功，于1980年上市，其粉针剂的商品名为Claforan，具有广谱、高效、耐酶、毒副作用小的特点。临床应用于各种敏感菌感染的治疗。
随着国家对药品监管要求的不断提高，在头孢噻肟钠的注册研究中，不仅对药品生产过程中可能产生或降解的杂质进行相应研究，同时也要对各国药典列出的杂质进行相应研究。N-甲酰基头孢噻肟是欧洲药典EP9.0中列出的杂质，其结构式如下：
Figure 558239DEST_PATH_IMAGE002
侯玉荣（江苏省食品药品监督检验研究院等）在中国药学杂质期刊发表的文章《应用高效液相色谱串联质谱法分析头孢噻肟钠的杂质谱》中，对头孢噻肟的杂质进行了定性和和定量的研究，其中仅获取了欧洲药典杂质A、杂质B、杂质E、杂质H，但并未获得本发明的目标产物杂质C，缺少相应的方法学研究数据；王威等人在黑龙江医药上发表的《头孢噻肟钠原粉中杂质的研究》中，对去乙酰基头孢噻肟、去乙酰氧基头孢噻肟和去乙酰基头孢噻肟内酯三个杂质进行了合成和解析，也并未研究本发明的目标产物；CN109503630A公开了一种化学法合成去乙酰基头孢噻肟的合成方法，该技术方案以D-7ACA为原料与AE活性酯反应制备；因此头孢噻肟钠欧洲药典的杂质C，即N-甲酰基头孢噻肟，没有文献进行相关研究和报道。
本发明针对目前尚无N-甲酰基头孢噻肟的合成制备方法，不利于进行杂质的相关研究，提供一种高纯度目标产物N-甲酰基头孢噻肟的合成方法，用于药物研究及方法学开发。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对目前尚无针对N-甲酰基头孢噻肟的合成制备方法而导致的限制其结构解析与药理研究的进行的缺点，提供一种收率高，纯度高且操作简单的N-甲酰基头孢噻肟的合成制备方法。
本发明解决的技术问题通过以下技术方案实现：提供一种N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，该方法以头孢噻肟酸为原料，在醋酸酐和金属催化剂的催化下，与甲酸反应制得N-甲酰基头孢噻肟。化学反应方程式如下：
Figure 177177DEST_PATH_IMAGE004
这种N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
a. 在醋酸酐中加入无水甲酸后，控温25～35℃下进行反应，所述醋酸酐与甲酸的重量比为1.5～3.5:1；
b. 上述反应30min后降温到15℃，再分3～5次加入头孢噻肟酸后，升温到35～40℃，当反应物开始团聚时，加入金属催化剂后继续反应，所述头孢噻肟酸与甲酸的重量比为2～4:1，所述金属催化剂与头孢噻肟酸的重量比为0.1%～0.5%:1；
c. 上述反应30min后加入纯化水，当析出白色晶体时，用氨水溶液调节体系pH到2.0～4.0，再降温到10～15℃时依次过滤、纯化水洗涤，然后在50～60℃、-0.085～-0.095Mpa下干燥至水分小于2.5%时得到N-甲酰基头孢噻肟。
所述氨水溶液质量浓度为15%～20%。
所述金属催化剂采用氧化锌或二氧化锰。
所述c步骤纯化水与头孢噻肟酸的重量比为10～15:1。
所述c步骤纯化水与头孢噻肟酸的重量比为12:1。
所述醋酸酐与甲酸的重量比为2:1。
所述头孢噻肟酸与甲酸的重量比为3:1，所述金属催化剂与头孢噻肟酸的重量比为0.3%:1。
本发明取得的技术进步：
（1）本发明路线简洁，直接使用API药品为原料合成杂质，未使用常规的起始原料7-ACA为起始原料合成，以7-ACA为原料合成，需要首先制备N-甲酰化的侧链酰氯或活性酯，然后再与7-ACA反应得到目标产物，但由于酰氯和活性酯活性大，副反应多，产物纯度低，本发明路线避免了多次反应步骤，一步合成目标产物，不需要以7-ACA为原料多步合成，有效降低了成本。
（2）本发明通过合理设计头孢噻肟酸和无水甲酸的用量，并在反应过程中增加金属催化剂的使用，极大提高了产品转化率和产品纯度，产品纯度不低于95%，最高可达98.6%。
（3）本发明反应步骤简单，一锅法制备，反应转化率高，反应后反应体系直接用于结晶，不需要转相纯化、活性炭脱色等步骤，操作简单易控，提高了目标产品的收率，重量收率可达到80%。
（4）本发明填补了国内外还未有化学合成的手段制备N-甲酰基头孢噻肟杂质的空白，解决了头孢噻肟钠注册申报过程中主要杂质对照品制备问题，有利于后续的结构解析与药理研究，对于提高头孢噻肟钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。
附图说明
图1为本发明目标产物红外图谱。
图2为本发明目标产物质谱图。
图3为本发明目标产物1H-NMR图。
图4为本发明目标产物13C-NMR图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明N-甲酰基头孢噻肟的制备方法作进一步说明。
实施例1：在1L干燥洁净的四口瓶中依次加入45g的醋酸酐和30g无水甲酸后，升温到25～35℃，保温搅拌30分钟后，降温到15℃，再分5次加入75g头孢噻肟酸后，温度升到35～40℃，当反应物开始团聚抱成团后，再加入0.15g氧化锌，继续搅拌反应30min；
反应结束后，加入750mL纯化水，开始析出白色晶体，用15%的氨水溶液调体系pH至3.0，冷却到10～15℃后过滤，再用150mL纯化水洗涤后，在干燥温度55℃、-0.090Mpa下干燥5～10小时，至水分小于2.5%时得到白色粉末N-甲酰基头孢噻肟目标产物，目标产物质量收率80.2%，产物纯度（HPLC）为97.9%。
将上述制得的目标产物进行结构解析确定该目标产物为N-甲酰基头孢噻肟，所述结构解析包括红外图谱、质谱分析、NMR分析。
红外图谱如图1所示：3485.1 和3257.7 cm-1 附近的吸收峰为氨基N-H 伸缩振动和羧基O-H 伸缩振动，1545.0 和1038.1 cm-1 附近的吸收峰为氨基N-H 弯曲振动羧基C-O伸缩振动，表明分子中存在氨基和羧基；3054.6 cm-1 附近的吸收峰为芳环C-H 伸缩振动，987.7、959.8 和931.8 cm-1 处吸收峰为芳环C-H 弯曲振动，表明分子中存在芳环；2942.7、2827.2 和2707.9 cm-1 处吸收峰为烷基C-H 伸缩振动，1388.4 cm-1 处吸收峰为烷基C-H 弯曲振动，表明分子中存在烷基；1783.5、1735.1、1679.2 和1656.8 cm-1 处吸收峰为C=O 伸缩振动，表明分子中存在羰基。
红外吸收光谱表明样品分子中含有氨基、羧基、芳环、饱和烷基和羰基等特征官能团。
质谱图如图2所示，从图1可看出，正离子模式下 m/z506.0391 处的信号峰对应(M+Na) +信号，与N-甲酰基头孢噻肟的分子量一致。
1H-NMR、13C-NMR分析分别如图3、图4所示，从图2可看出，1 H-NMR 谱出现的12组质子信号，根据其积分面积比可知该样品中含有16个氢原子（1个活泼氢未出峰）。其中包括1个仲酰胺活泼氢质子信号1-NH(δH 9.723-9.703，d，1H)和1个羧基活泼氢质子信号-COOH(δH12.644，s，1H)；1 个甲酰胺上的质子信号 H-6′(δH 8.522，s，1H)；1个双键质子信号 H-4′(δH 7.430 s，1H)；2个次甲基质子信号H-2(δH 5.865-5.832 dd， 1H )和H-4(δH 5.186-5.174,，d,，1H )；2 个亚甲基上的质子信号 H-9(δH 5.016-4.984 d,，1H &δH 4.712-4.608，d,，1H)和 H5(δH 3.688-3.622 d,，1H &δH 3.521-3.476，d，1H)；2 个甲基上的质子信号 H-7′(δH 3.902，s，3H )和 H-11(δH 2.039，s，3H)。以上分析和N-甲酰基头孢噻肟结构相符合。从图3可看出，13 C-NMR显示该样品含有17组共17个碳的信号，其中包括 1 个噻唑环上的 C=N 双键碳信号 C-5′(δC 162.798)；5 个羰基碳信号 C-10(δC 170.196)、C-6′(δC163.707)、C-1(δC 162.584)、C-3(δC 159.977)和 C-8(δC 156.736)；1个肟上季碳碳信号 C-2′(δC 148.511)；2 对双键上的碳信号 C-3′(δC 141.472)、C-6(δC 126.538)、C-7(δC123.462)和 C-4′(δC 114.682)；2 个次甲基碳信号 C-2(δC 58.579)和 C-4(δC57.408)；2个亚甲基碳信号 C-9(δC 62.688)和 C-5(δC 25.639)；2 个甲基碳信号 C7′(δC 62.138)和C-11(δC 20.534)。以上分析和N-甲酰基头孢噻肟结构相符合。
综上所述，依照本发明方法可以制得N-甲酰基头孢噻肟，核磁共振氢谱(1H-NMR）、碳谱(13C-NMR）确证 C、H 归属符合样品分子结构式。样品的质谱（MS）检测结果均与结构相符，确证其结构为本发明N-甲酰基头孢噻肟。
实施例2：在2L干燥洁净的四口瓶中依次加入60g醋酸酐和30g无水甲酸后，升温到25～35℃，保温搅拌30分钟后降温到15℃，再分3次加入90g头孢噻肟酸后，温度升到35～40℃，当反应物开始团聚抱成团后，再加入0.10g氧化锌，继续搅拌反应30min；
反应结束后，加入1100mL纯化水，开始析出白色晶体，用20%的氨水溶液调体系pH至2.5，冷却到10～15℃后过滤，再用200mL纯化水洗涤后，在干燥温度55℃、-0.090Mpa下干燥5～10小时，至水分小于2.5%时得到白色粉末N-甲酰基头孢噻肟目标产物，目标产物质量收率76%，产物纯度（HPLC）为98.6%。
实施例3：在2L干燥洁净的四口瓶中依次加入96g醋酸酐和30g无水甲酸后，升温到25～35℃，保温搅拌30分钟后，降温到15℃，再分3次加入105g头孢噻肟酸后，温度升到35～40℃，当反应物开始团聚抱成团后，再加入0.32g氧化锰，继续搅拌反应30min；
反应结束后，加入1380mL纯化水，开始析出白色晶体，用18%的氨水溶液调体系pH至3.5，冷却到10～15℃后过滤，再用300mL纯化水洗涤后，在干燥温度55℃、-0.090Mpa下干燥5～10小时，至水分小于2.5%时得到白色粉末N-甲酰基头孢噻肟目标产物，目标产物质量收率78%，产物纯度（HPLC）为97.3%。
目前，本发明技术方案已经进行了实验室放大中试，即产品在大规模量产前的较小规模试验，工艺放大过程重现性良好；中试完成后，在小范围内开展了用户使用调研，调研结果表明本发明杂质使用用户满意度较高，可以作为杂质对照品使用，并开展相关的毒理研究工作。本发明技术方案是在独立研究的基础上设计反应路线和开发反应条件，制备目标化合物，并进行结构解析确认，国内外并无文献和资料报道该化合物的合成工艺。

Claims (7)

1.一种N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a. 在醋酸酐中加入无水甲酸后，控温25～35℃下进行反应，所述醋酸酐与甲酸的重量比为1.5～3.5:1；
b. 上述反应30min后降温到15℃，再分3～5次加入头孢噻肟酸后，升温到35～40℃，当反应物开始团聚时，加入金属催化剂后继续反应，所述头孢噻肟酸与甲酸的重量比为2～4:1，所述金属催化剂与头孢噻肟酸的重量比为0.1%～0.5%:1；
c. 上述反应30min后加入纯化水，当析出白色晶体时，用氨水溶液调节体系pH到2.0～4.0，再降温到10～15℃时依次过滤、纯化水洗涤，然后在50～60℃、-0.085～-0.095Mpa下干燥至水分小于2.5%时得到N-甲酰基头孢噻肟。
2.根据权利要求1所述的N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于所述氨水溶液质量浓度为15%～20%。
3.根据权利要求1所述的N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于所述金属催化剂采用氧化锌或二氧化锰。
4.根据权利要求1所述的N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于所述c步骤纯化水与头孢噻肟酸的重量比为10～15:1。
5.根据权利要求1所述的N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于所述c步骤纯化水与头孢噻肟酸的重量比为12:1。
6.根据权利要求1所述的N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于所述醋酸酐与甲酸的重量比为2:1。
7.根据权利要求1所述的N-甲酰基头孢噻肟的制备方法，其特征在于所述头孢噻肟酸与甲酸的重量比为3:1，所述金属催化剂与头孢噻肟酸的重量比为0.3%:1。
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