CN112724102A - 普拉克索有关化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

普拉克索有关化合物及其制备方法和用途。所述普拉克索有关化合物为式(I)化合物或其盐。所述式(I)化合物或其盐可作为普拉克索中有关物质的标准品(对照品)，用于普拉克索原料药或制剂质量控制中。

Description

普拉克索有关化合物及其制备方法和用途
本申请是2018年09月13日提交的发明名称为“普拉克索有关化合物及其制备方法和用途”的中国专利申请201811068315.4的分案申请。
技术领域
本发明涉及普拉克索有关化合物及其制备方法和用途。
背景技术
盐酸普拉克索(化学名：(S)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物)是一种抗帕金森症药物，由德国勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)公司研制开发，1997年7月获FDA批准在美国上市，用于治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独或与左旋多巴联用。盐酸普拉克索能够有效改善早期和晚期帕金森症患者的运动症状，同时缓解精神心理症状(如抑郁等)，患者耐受良好，且不易产生脏器纤维化等早期抗帕金森症药物引起的不良反应。此外，该药可延迟左旋多巴开始治疗的时间并减少左旋多巴剂量，降低左旋多巴相关并发症的发生率。
安全性、有效性和质量可控性是药品生产的三个重要属性，质量可控性的实现依靠全面质量控制体系的建立，尽可能齐全的有关物质控制是全面质量控制体系研究的重要物质基础。目前对盐酸普拉克索的质量控制体系研究已经比较深入，已确定的有关物质种类也较多。然而，迄今仍然未能建立全面可靠的质量控制体系，其中重要原因之一就是未能对其有关物质进行全面、有效地控制。
发明内容
本发明人经过深入研究，发现了盐酸普拉克索中的一种全新有关物质，并确认了其结构。在此基础上，制备获得该有关物质，并进一步研究、建立了针对该有关物质的盐酸普拉克索质量控制体系。
为此，本发明一方面，提供一种式(I)化合物或其盐，其为盐酸普拉克索中的相关物质。
Figure RE-GDA0002991265720000011
式(I)化合物的盐优选为式(I)化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，更优选为其盐酸盐。
本发明另一方面，提供上述式(I)化合物或其盐的制备方法，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(II)化合物进行还原反应的步骤，
Figure RE-GDA0002991265720000021
其中，R1为丙基或丙酰基，R2为甲基或甲酰基，且当R1为丙基时，R2不为甲基，
和任选的成盐的步骤；
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(III)与甲胺进行反应的步骤，
Figure RE-GDA0002991265720000022
和任选的成盐的步骤。
优选地，上述制备方法中，所述还原反应步骤中所用的还原剂选自：金属硼氢化物、硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲硫醚、红铝或氢化铝锂；优选地，所述金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锌；优选地，所述还原反应步骤中所用的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述还原反应在三氟化硼乙醚、乙酸或碘的存在下进行。
优选地，上述制备方法中，所述还原反应中使用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
根据需要，所得游离碱粗产物可采用柱层析的方法进行纯化。优选地，所述柱层析中固定相为硅胶。流动相优选为选自二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、二氧六环、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、己烷、环己烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、或者二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂，更优选为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，二氯甲烷与甲醇体积比为20:1至10:1的。
本发明的另一方面，提供上述式(I)化合物或其盐作为对照品的用途，用于对普拉克索、普拉克索的盐、普拉克索盐的溶剂化物、含普拉克索的组合物、或者含普拉克索的盐的组合物、或者含普拉克索盐的溶剂化物的组合物中的式(I)化合物或其盐进行检测，包括检测其是否存在，和/或检测其含量。尤其是采用高效液相色谱法进行检测。优选地，所述普拉克索的盐为普拉克索的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，更优选为普拉克索的盐酸盐。优选地，所述普拉克索盐的溶剂化物为水合物；更优选为普拉克索盐酸盐的水合物，更优选为普拉克索二盐酸盐一水合物。
本发明的另一方面，提供一种检测方法，用于检测普拉克索、普拉克索的盐、普拉克索盐的溶剂化物、含普拉克索的组合物、或含普拉克索的盐的组合物、或者含普拉克索盐的溶剂化物的组合物中的式(I)化合物或其盐，包括检测其是否存在，和/或检测其含量。该检测方法以所述式(I)化合物或其盐为对照品，采用高效液相色谱法进行检测。在采用高效液相色谱法进行检测时，普拉克索及其有关物质的游离碱与各自相应的盐的保留时间是一致的。优选地，所述普拉克索的盐为普拉克索的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，更优选为普拉克索的盐酸盐。优选地，所述普拉克索盐的溶剂化物为水合物；更优选为普拉克索盐酸盐的水合物，更优选为普拉克索二盐酸盐一水合物。
优选地，在上述检测方法中，高效液相色谱的流动相为选自水、缓冲液、甲醇、乙腈、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；更优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-缓冲液、乙腈-缓冲液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种。
更优选地，上述高效液相色谱的流动相为乙腈-磷酸缓冲液。优选地，所述磷酸缓冲液采用磺酸盐、磷酸盐和磷酸进行配制。优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾。优选地，所述磷酸盐为选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、和磷酸氢二钠中的一种或多种，更优选为磷酸二氢钾和/或磷酸二氢钠。优选地，所述乙腈-磷酸缓冲液中乙腈与磷酸缓冲液的体积比为1:9～9:1，优选为1:4～4:1，更优选为1:4～1:2,更优选为 1:4～1:1。优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾，所述磷酸盐为磷酸二氢钾和/或磷酸氢二钠，所采用的磺酸盐与磷酸盐的摩尔比为1:1～1:6，优选为1:2～1:4，更优选为1:2.8～1:3.5，更优选为1:3。优选地，所述磷酸缓冲液的pH为2～5，优选pH为3至4，更优选为3。
优选地，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为选自水、缓冲液、甲醇、乙腈、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-缓冲液、乙腈-缓冲液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种；优选地，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为乙腈-磷酸缓冲液；优选地，所述磷酸缓冲液采用磺酸盐、磷酸盐和磷酸进行配制；优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾；优选地，所述磷酸盐为选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、和磷酸氢二钠中的一种或多种，更优选为磷酸二氢钾和/或磷酸二氢钠；优选地，所述乙腈-磷酸缓冲液中乙腈与磷酸缓冲液的体积比为1:9～9:1，更优选为1:4～4:1，更优选为1:4～1:2,更优选为 1:4～1:1；更优选为1:4；优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾，所述磷酸盐为磷酸二氢钾和/或磷酸氢二钠，所采用的磺酸盐与磷酸盐的摩尔比为1:1～1:6，更优选为 1:2～1:4，更优选为1:2.8～1:3.5，更优选为1:3；优选地，所述磷酸缓冲液的pH为2～5，更优选pH为3至4，更优选为3。
优选地，上述检测方法中，固定相为硅胶柱，优选为碳十八柱、碳八柱、碳四柱或苯基柱，更优选为碳十八柱。
检测方法可以按照中国药典2015年版四部0512的方法进行。
更优选地，高效液相色谱条件如下：
固定相为碳十八柱(150mm×4.6mm，5μm)。
UV检测器(检测波长263nm)；
柱温：40℃；
溶解样品的溶剂：乙腈-缓冲液(1:4v/v)
流动相：缓冲液；乙腈-缓冲液(1:1v/v)
缓冲液配制(1000ml水溶液)：5g的辛烷磺酸钠和9.1g的磷酸二氢钾，用磷酸调节pH值至约3.0)；
流速：1.5ml/min。
有益效果
本发明人通过深入研究，发现盐酸普拉克索中存在一直以来未被获知的一种全新有关物质，确认了其结构，并在此基础上，制备获得该有关物质。通过进一步研究、确立针对该有关物质的质量控制体系，从而进一步完善了盐酸普拉克索的质量控制体系，有助于提供更安全、有效的盐酸普拉克索药品。
附图说明
图1是实施例6中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图2是实施例6中对照溶液的HPLC色谱图。
图3是实施例6中供试品溶液的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下提供实施例对本发明的进行示例性说明。应当理解的是，此处所描述的实施例仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。
HPLC法检测试验条件：
固定相为碳十八柱(150mm×4.6mm，5μm)
UV检测器(检测波长263nm)
柱温：40℃
用于溶解样品的溶剂：乙腈-缓冲溶液(1:4～1:1v/v)
流动相：流动相A：缓冲液；流动相B：乙腈-缓冲液(1:4～1:1v/v)
洗脱方式：0-18min(流动相A:流动相B＝3:2～1:4)
缓冲液配制：5g的辛烷磺酸钠和9.1g的磷酸二氢钾，加水900ml溶解，用磷酸调节pH 值至3.0后，加水稀释至1000ml
流速：1.5ml/min。
实施例1
Figure RE-GDA0002991265720000051
将四氢呋喃(0.3L)、化合物1(36g)和硼氢化钠(15g)投入到反应瓶中，保持温度在25℃滴加三氟化硼乙醚(80g)，滴加完毕。25℃反应至完全。将上述反应液降温至0℃，缓慢加入水(0.3L)和盐酸(浓度31g/100ml，65mL)，加毕，25℃反应2h。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(0.15L)，滴加氢氧化钠水溶液(浓度30g/100ml，1.2L)调至碱性，分相，将有机相减压浓缩得盐酸普拉克索游离碱粗品(23g)。
将普拉克索游离碱粗品(23g)进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷:甲醇＝20:1)，除了得到纯化的普拉克索游离碱主产物以外，还分离得到0.3g式(I)化合物。
式(I)化合物检测图谱如下。
1H NMR(600MHz,CH3OD):δ3.55-3.60(m,1H),3.12-3.14(m,1H),3.06-3.10(m,2H),2.91(s,3H),2.60-2.80(m,3H),2.28-2.35(m,1H),1.90-2.02(m,1H),1.75-1.81(m,2H),1.06-1.09(m,3H)；MS(m/z):226.4[M+H]+.
实施例2
Figure RE-GDA0002991265720000061
将四氢呋喃(10mL)、化合物2(1g)和硼氢化钠(1g)投入到反应瓶中，25℃滴加三氟化硼乙醚(5.2g)，滴加完毕。25℃反应5h。将上述反应液降温至0℃，缓慢加入水(30mL) 和盐酸(浓度31g/100ml，5mL)，加毕，25℃反应3h。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(50mL)，滴加氢氧化钠水溶液(浓度30g/100ml，100mL)调至碱性，分相，将有机相减压浓缩。将浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相：二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得式(I)化合物0.77g(收率86％)。
实施例3
Figure RE-GDA0002991265720000062
将四氢呋喃(7mL)、化合物3(0.7g)和硼氢化钠(0.4g)投入到反应瓶中，保持温度在25℃滴加三氟化硼乙醚(2g)，滴加完毕。25℃反应6h。将上述反应液降温至0℃，缓慢加入水 (20mL)和盐酸(浓度31g/100ml，3mL)，加毕，25℃反应3h。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL)，滴加氢氧化钠水溶液(浓度30g/100ml，60mL)调至碱性，分相，将有机相减压浓缩。将浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得式(I)化合物0.43g(收率65％)。
式(I)化合物检测图谱如下。
1H NMR(600MHz,CH3OD):δ3.53-3.58(m,1H),3.10-3.12(m,1H),3.05-3.10(m,2H),2.88(s,3H),2.62-2.80(m,3H),2.28-2.33(m,1H),1.91-2.01(m,1H),1.73-1.81(m,2H),1.04-1.08(m,3H).MS(m/z):226.4[M+H]+.
实施例4
Figure RE-GDA0002991265720000071
将乙醚(10mL)、化合物4(0.5g)和浓度为40g/100ml的甲胺水溶液(1.0g)投入到反应瓶中，25℃搅拌30h，将反应液浓缩，将浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷: 甲醇＝20:1)，得式(I)化合物0.33g(收率67％)。
实施例5
HPLC法液相条件见上述具体实施方式部分的记载。
系统适用性溶液的制备：分别取有关物质a、b、c、d、e、f、g、I(其中有关物质I 为式(I)化合物，有关物质a、b、c、d、e、f、g为盐酸普拉克索中出现过的物质)各10mg，分别置10ml容量瓶中，加入用于溶解样品的溶剂适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各有关物质对照品贮备液。
另精密称取普拉克索二盐酸盐一水合物约150mg，置100ml容量瓶中，分别加入各有关物质对照品贮备液1.0ml，加入用于溶解样品的溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
对照溶液的制备：精密称取式(I)化合物10mg，置于100ml容量瓶中，加入用于溶解样品的溶剂使其溶解并定容至刻度，摇匀，对照溶液。
供试品溶液的制备：精密称取普拉克索二盐酸盐一水合物约75mg，置50ml容量瓶中，加入用于溶解样品的溶剂使其溶解并定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
(1)精密量取系统适用性溶液5μl，注入液相色谱仪进行洗脱，记录色谱图，结果如图1和表1所示。各峰的出峰顺序依次为有关物质g、有关物质d、有关物质f、有关物质 a、有关物质e、普拉克索、有关物质I(式(I)化合物)、有关物质b、有关物质c，各峰均能得到良好分离。
表1
Figure RE-GDA0002991265720000081
(2)精密量取对照溶液5μl，注入液相色谱仪进行洗脱，记录色谱图，结果如图2 和表2所示。
表2
Figure RE-GDA0002991265720000082
(3)精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪进行洗脱，记录色谱图，结果如图 3和表3所示，按面积归一化法获得式(I)化合物含量。
表3
Figure RE-GDA0002991265720000083

Claims (10)

1.式(I)化合物或其盐，
Figure RE-FDA0002991265710000011
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中所述的盐为式(I)化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，更优选为其盐酸盐。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物或其盐的制备方法，所述制备方法包括：以下合成路线所示的将式(II)化合物进行还原反应的步骤，
Figure RE-FDA0002991265710000012
其中，R1为丙基或丙酰基，R2为甲基或甲酰基，且当R1为丙基时，R2不为甲基，
和任选的成盐的步骤；
或者，所述制备方法包括：以下合成路线所示的将式(III)与甲胺进行反应的步骤，
Figure RE-FDA0002991265710000013
和任选的成盐的步骤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述还原反应步骤中所用的还原剂选自：金属硼氢化物、硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲硫醚、红铝或氢化铝锂；优选地，所述金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锌；优选地，所述还原反应步骤中所用的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述还原反应在三氟化硼乙醚、乙酸或碘的存在下进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述还原反应中使用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
6.权利要求1或2所述的式(I)化合物或其盐作为对照品的用途，用于对普拉克索、普拉克索的盐、普拉克索盐的溶剂化物、含普拉克索的组合物、或者含普拉克索的盐的组合物、或者含普拉克索盐的溶剂化物的组合物中的式(I)化合物或其盐进行检测；优选地，所述普拉克索的盐为普拉克索的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，更优选为普拉克索的盐酸盐；优选地，所述普拉克索盐的溶剂化物为水合物；更优选为普拉克索盐酸盐的水合物，更优选为普拉克索二盐酸盐一水合物。
7.一种检测方法，其特征在于，用于检测普拉克索、普拉克索的盐、普拉克索盐的溶剂化物、含普拉克索的组合物、或含普拉克索的盐的组合物、或者含普拉克索盐的溶剂化物的组合物中的式(I)化合物或其盐，其中，式(I)化合物或其盐如权利要求1或2中所述，所述检测方法以式(I)化合物或其盐为对照品，采用高效液相色谱法进行检测；优选地，所述普拉克索的盐为普拉克索的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，更优选为普拉克索的盐酸盐；优选地，所述普拉克索盐的溶剂化物为水合物；更优选为普拉克索盐酸盐的水合物，更优选为普拉克索二盐酸盐一水合物。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其中，高效液相色谱的流动相为选自水、缓冲液、甲醇、乙腈、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-缓冲液、乙腈-缓冲液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其中，高效液相色谱的流动相为乙腈-磷酸缓冲液；优选地，所述磷酸缓冲液采用磺酸盐、磷酸盐和磷酸进行配制；优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾；优选地，所述磷酸盐为选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、和磷酸氢二钠中的一种或多种，更优选为磷酸二氢钾和/或磷酸二氢钠；优选地，所述乙腈-磷酸缓冲液中乙腈与磷酸缓冲液的体积比为1:9～9:1，更优选为1:4～4:1，更优选为1:4～1:2，更优选为1:4～1:1，更优选为1:1；优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾，所述磷酸盐为磷酸二氢钾和/或磷酸氢二钠，所采用的磺酸盐与磷酸盐的摩尔比为1:1～1:6，更优选为1:2～1:4，更优选为1:2.8～1:3.5，更优选为1:3；优选地，所述磷酸缓冲液的pH为2～5，更优选pH为3至4，更优选为3。
10.根据权利要求8或9所述的检测方法，其中，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为选自水、缓冲液、甲醇、乙腈、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-缓冲液、乙腈-缓冲液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种；优选地，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为乙腈-磷酸缓冲液；优选地，所述磷酸缓冲液采用磺酸盐、磷酸盐和磷酸进行配制；优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾；优选地，所述磷酸盐为选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、和磷酸氢二钠中的一种或多种，更优选为磷酸二氢钾和/或磷酸二氢钠；优选地，所述乙腈-磷酸缓冲液中乙腈与磷酸缓冲液的体积比为1:9～9:1，更优选为1:4～4:1，更优选为1:4～1:2,更优选为1:4～1:1；更优选为1:4；优选地，所述磺酸盐为辛烷磺酸钠和/或辛烷磺酸钾，所述磷酸盐为磷酸二氢钾和/或磷酸氢二钠，所采用的磺酸盐与磷酸盐的摩尔比为1:1～1:6，更优选为1:2～1:4，更优选为1:2.8～1:3.5，更优选为1:3；优选地，所述磷酸缓冲液的pH为2～5，更优选pH为3至4，更优选为3。
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