CN101186607A - 一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼的新合成方法，所述方法包括如下步骤：1)将(S)－四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)－3－氨基－奎宁环胺反应，获得(S，S)－奎宁环四氢萘甲酰胺；2)将(S，S)－奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(S，S)－四氢萘甲基奎宁环胺；3)将(S，S)－四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，合成路线如上所示，其中a：SOCl₂，(S)－3－aminoquinuclidineb：NaBH₄，BF₃·OEt₂c：BF₃·OEt₂，ClCO₂CCl₃。

Description

一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法

技术领域

本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的新合成方法。

背景技术

肿瘤化疗常常引发呕吐。2003年7月25日，瑞士Helsinn公司研发的化合物选择性5-羟色胺受体拮抗剂-盐酸帕洛诺司琼获美国FDA批准用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后在美国首次上市。本品在上市后第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，约有17.5万个剂量被应用，很快成为预防恶心和呕吐的首选药。

关于盐酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国外有不多的报道^[1～4](1.Synthesis 1996，816；2.Org.Proc.Res&Deve.，1997，1，117-120；3.US patent：US 5,510,486；4.J.Med.Chem.，1993，36，2645.)，而国内还没有。总的归纳一下，有下面几条合成路线：

工艺路线1：以萘甲酸3为起始原料，在10％的钯碳催化氢化作用下，生成5，6，7，8-四氢萘甲酸4。后者与二甲亚砜及(S)-3-氨基奎宁环胺盐酸盐进行酰化反应生成酰胺5，其在正丁基锂的作用下生成双阴离子的中间体，后者在N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中与盐酸反应得到帕洛诺司琼的前体化合物1，最后在10％的钯碳催化氢化作用下重结晶得到目标产物帕洛诺司琼2(Scheme 1)。在这条路线中有用到危险品-正丁基锂，同时最后一步需要进行手性柱拆分，对仪器设备要求较高(需要用制备型的高效液相)且这步反应产率(26％)不理想。综合以上，这条路线并不是最佳的。

Scheme 1^[1～2]

(a)H₂/10％Pd-C or PtO₂；

(b)1.SOCl₂；2.(S)-3-aminoquinuclidine；93％

(c)1.n-BuLi(2equiv)；2.DMF；3.HCl；77％

(d)H₂/10％Pd-C；26％

工艺路线2：以1，8-萘二甲酸酐6为起始原料，与(S)-3-氨基奎宁环胺盐酸盐反应得到酰亚胺7的三氟醋酸盐，化合物7在10％的钯碳作用下选择性地催化氢化其中的一个芳香环，得到酰亚胺8。后者与硼氢化钠反应，选择性地还原发生在位阻小靠脂肪环近的羰碳上得到化合物9，经酸化去除络合上的硼化物，同时进行脱水反应形成化合物1，而1到2的转变是通过10％的钯碳催化氢化来实现的。整个路线的总产率为43％(Scheme 2)。这条路线的产率比路线1的产率高，但是实验中的d步骤中可能出现二醇的副产物，影响了主要产物1的含量和提纯，如果有二醇的副产物干扰直接会影响目标产物的质量，导致出现4个可能的非对映异构体。因此路线2也不是最经济合理的试验路线。

Scheme 2^[3～4]

(a)(S)-3-aminoquinuclidine，93％

(b)H₂/10％Pd-C

(c)NaBH₄

(d)HCl/i-PrOH，81％for 7 to 1

(e)H₂/10％Pd-C，57％

上述方法均存在某些不足之处，如具有收率低或后处理复杂，不易纯化及其所用的试剂较危险等缺陷，因而必须改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成方法。该合成方法的工艺过程简单、易于控制、对设备无特殊要求并可在同一反应器中或多个反应器中分布进行合成。

根据本发明的目的，本发明采用合成路线3进行盐酸帕洛诺司琼的合成，一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，反应过程依次包括：

1)将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，获得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺；

2)将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺；

3)将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，合成路线3如下所示：

a)SOCl₂，(S)-3-aminoquinuclidine

b)NaBH₄，BF₃·OEt₂

c)BF₃·OEt₂，ClCO₂CCl₃。

该合成路线3具体包括如下步骤：

1、将(S)-四氢萘甲酸(10)和氯化亚砜溶于有机溶剂中，常压及温度为30-80℃，优选50℃反应1-6小时，滴加(S)-3-氨基-奎宁环胺，反应1-3小时，三者摩尔比为1.0∶0.8-1.5∶0.8-1.5，优选摩尔比1.0∶1.0∶1.0。取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。降温、水洗、碱化、提取、浓缩，得白色固体(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺化合物(11)。

所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯等，优选为甲苯。

2、在-10-15℃的温度下，将式(11)化合物和还原剂溶于有机溶剂中，然后缓慢加入三氟化硼乙醚溶液，三者摩尔比为1.0∶3.0-6.0∶4.0-10.0，优选摩尔比1.0∶4.0∶5.25。常压下温度由室温反应0.5小时升高为50-90℃，优选60℃，接着还原反应1-12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由混浊变为澄清。降温、酸化、碱化、提取、浓缩，得到油状物(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺(12)。

所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氢化铝锂等，优选硼氢化钠。

所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯等，优选四氢呋喃。

3、在惰性气体的保护下，将式(12)化合物与氯甲酸三氯甲酯按摩尔比1.0∶0.5-1.5溶于有机溶剂中，常温常压下反应10-36小时，加入三氟化硼乙醚溶液1.5-6.0摩尔，(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯及三氟化硼乙醚摩尔比分别为1.0∶0.5-1.5∶1.5-6.0，优选摩尔比1.0∶0.7∶3.0。30-80℃，优选60℃反应3-12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。降温至常温，加入盐酸和水，30-80℃再反应0.5-3小时，降温、碱化、提取、酸化、浓缩、重结晶、过滤、干燥得盐酸帕洛诺司琼(2)。

所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯等，优选为甲苯。所述的惰性气体为氮气、氩气等，优选氮气。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：

1、本发明所用原料易得，价格低廉、制得的盐酸帕洛诺司琼成本较低；

2、本发明所用的有机溶剂均可回收利用，降低成本；

3、本发明无特殊、有毒害试剂使用，有利于环保；

4、本发明常压操作，反应条件温和，工艺简便，设备简单，成本低，

易于工业化大生产；

5、本发明制备盐酸帕洛诺司琼过程中，中间体和最终产品质量容易控制；

6、本发明产品收率较高，收率在60％左右，纯度较好，易于分离提纯。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作进一步描述。

材料来源：

(S)-四氢萘甲酸AR(≥98.0％)：成都丽凯手性技术有限公司

(S)-3-氨基-奎宁环胺AR(≥98.0％)：北京百灵威化学技术有限公司

氯化亚砜AR：上海亭新化工试剂厂

三氟化硼乙醚AR：中国医药(集团)上海化学试剂公司

氯甲酸三氯甲酯AR(98％)：深圳市迈瑞尔化学技术有限公司

其他常规试剂市售购买。

【实施例1】式(11)化合物(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺的制备

将(S)-四氢萘甲酸(0.17mol)和氯化亚砜(0.18mol)及甲苯加入250mL的反应瓶中，然后加热升温至50℃反应1小时，滴加(S)-3-氨基-奎宁环胺(0.17mol)，50℃反应1小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。冷却至室温，加入0.3L水和13.5mL的50％氢氧化钠溶液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥后，得到白色固体，减压蒸掉溶剂，得白色固体，收率93％。TLC(板层析)显示11为单一化合物：(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺化合物熔点(Mp)为：190-191℃；旋光为[α]_D ²⁰＝-56.4(c 1.0，CH₂Cl₂)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.34-1.59(m，5H)，1.65-1.97(m，3H)，2.11-2.29(m，5H)，2.34-2.86(m，4H)，3.59(m，1H)，3.79(m，1H)，5.92(br d，1H，exchange with D₂O)，6.93-7.05(m，4H)。

【实施例2】式(11)化合物(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺的制备

将(S)-四氢萘甲酸(0.17mol)和氯化亚砜(0.26mol)及甲苯加入250mL的反应瓶中，然后加热升温至80℃反应6小时，滴加(S)-3-氨基-奎宁环胺(0.26mol)，80℃反应3小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。冷却至室温，加入0.3L水和13.5mL的50％氢氧化钠溶液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥后，得到白色固体，减压蒸掉溶剂，得白色固体，收率86％。

【实施例3】式(12)化合物(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺的制备

(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺化合物(0.16mol)和硼氢化钠(0.64mol)及四氢呋喃0.9L加入2000ml的反应瓶中，温度控制在-10～15℃之间，然后缓慢加入三氟化硼乙醚溶液(0.84mol)，滴加完毕，升温至室温，反应30分钟，温度升高至60℃反应2小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由混浊变为澄清。冷却至20℃以下，缓慢加入2N盐酸(0.69L)溶液，浓缩至0.75L，冷却状态下加入50％的氢氧化钾(271g)，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状物(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺，总收率＞98％。TLC(板层析)12显示为单一化合物：(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺旋光为[α]_D ²⁰＝-32.3(c 1.0，CH₂Cl₂)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.33-1.60(m，6H)，1.65-1.72(m，3H)，2.19-2.44(m，6H)，2.62-2.86(m，4H)，2.96-3.08(m，2H)，6.08(br d，1H，exchange with D₂O)，6.94-7.08(m，4H)。

【实施例4】式(12)化合物(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺的制备

(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺化合物(0.16mol)和硼氢化钠(0.96mol)及四氢呋喃0.9L加入2000ml的反应瓶中，温度控制在-10～15℃之间，然后缓慢加入三氟化硼乙醚溶液(1.60mol)，滴加完毕，升温至室温，反应30分钟，升温至70℃反应12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由混浊变为澄清。冷却至20℃以下，缓慢加入2N盐酸(0.69L)溶液，浓缩至0.75L，冷却状态下加入50％的氢氧化钾(271g)，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状物(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺12，总收率90％。

【实施例5】帕洛诺司琼盐酸盐的制备

将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺12(0.16mol)溶于0.43L甲苯中，在氮气保护下，滴加氯甲酸三氯甲酯(0.11mol)，再加入53.4mL甲苯，搅拌反应18小时后，加入三氟化硼乙醚溶液(0.48mol)，滴加完毕，回流反应5小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。冷却至30℃，加入2N盐酸(244mL)和水(244mL)，再回流1小时，然后冷却至10℃，加入50％氢氧化钾107g，再加入0.43L乙酸乙酯过滤，水相用乙酸乙酯提取分离，浓缩有机相，乙酸乙酯层加入异丙醇0.58L，加入4N的氯化氢乙醇溶液(43.8mL)，冷却至5℃，析出固体。减压蒸掉溶剂，加入活性炭，用异丙醇和水重结晶。过滤，减压干燥即得盐酸帕洛诺司琼2，收率大于65％。熔点大于280℃，文献值(US 5,510,486)为303℃。旋光为[α]_D ²⁰＝-90.5(c 1.0，CHCl₃)，文献值为[α]_D ²⁰＝-90.2(c 1.0，CHCl₃)。核磁共振氢谱测试结果与文献值一致。¹H-NMR(Me₂SO-d₆)δ1.32(br q，1H)，1.64-2.15(m，7H)，2.25(m，1H)，2.72-2.96(m，2H)，3.06(m，1H)，3.17-3.33(m，4H)，3.48(m，2H)，3.66(m，1H)，3.82(dd，1H，J＝4.6，11.7Hz)，4.82(m，1H)，7.28(m，2H)，7.74(dd，1H，J＝2.1，6.8Hz)，11.0(brs，1H，exchange with D₂O)。

【实施例6】帕洛诺司琼盐酸盐的制备

将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺12(0.16mol)溶于0.43L甲苯中，在氮气保护下，滴加氯甲酸三氯甲酯(0.24mol)，再加入53.4mL甲苯，搅拌反应18小时后，加入三氟化硼乙醚溶液(0.96mol)，滴加完毕，回流反应12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示反应完全，同时反应液由澄清变为混浊。冷却至30℃，加入2N盐酸(244mL)和水(244mL)，再回流1小时，然后冷却至10℃，加入50％氢氧化钾107g，再加入0.43L乙酸乙酯过滤，水相用乙酸乙酯提取分离，浓缩有机相，乙酸乙酯层加入异丙醇0.58L，加入4N的氯化氢乙醇溶液(43.8mL)，冷却至5℃，析出固体。减压蒸掉溶剂，加入活性炭，用异丙醇和水重结晶。过滤，减压干燥即得盐酸帕洛诺司琼2，收率为58％。

Claims (13)

1.一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，反应过程依次包括：

1)将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，获得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺；

2)将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂和三氟化硼乙醚反应，获得(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺；

3)将(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯反应后，加入三氟化硼乙醚溶液反应，产物加入盐酸和水反应，获得盐酸帕洛诺司琼，

合成路线为：

其中

a：SOCl₂，(S)-3-aminoquinuclidine

b：NaBH₄，BF₃·OEt₂

c：BF₃·OEt₂，ClCO₂CCl₃。

2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中，在有机溶剂中将(S)-四氢萘甲酸与二氯亚砜反应，反应条件为常压、温度为30-80℃，反应时间1-6小时，然后在相同温度下加入(S)-3-氨基-奎宁环胺反应1-3小时，三者摩尔比为1.0∶0.8-1.5∶0.8-1.5。

3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤1)中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯。

4.权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中(S)-四氢萘甲酸∶二氯亚砜∶(S)-3-氨基-奎宁环胺的摩尔比为1.0∶1.0∶1.0，反应温度为50℃，所述有机溶剂为甲苯。

5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤2)中，在-10-15℃的温度下先将(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺与还原剂溶于有机溶剂中，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚，三者摩尔比为1.0∶3.0-6.0∶4.0-10.0，常压下温度由室温反应0.5小时升高为50-90℃，接着还原反应1-12小时。

6.权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌和氢化铝锂；所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃和乙酸乙酯。

7.权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺∶还原剂∶三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0∶4.0∶5.25，反应温度为60℃，所述还原剂为硼氢化钠，所述有机溶剂为四氢呋喃。

8.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤3)中，在惰性气体的保护下，按(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺与氯甲酸三氯甲酯摩尔比为1.0∶0.5-1.5溶于有机溶剂中，在常温常压下反应10-36小时，加入三氟化硼乙醚溶液1.5-6.0摩尔，30-80℃反应3-12小时后，降温至常温，加入盐酸和水，30-80℃再反应0.5-3小时。

9.权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、或苯，所述的惰性气体为氮气或氩气。

10.权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于(S，S)-四氢萘甲基奎宁环胺∶氯甲酸三氯甲酯∶三氟化硼的摩尔比为1.0∶0.7∶3.0，加入三氟化硼乙醚溶液后反应温度为60℃，所述有机溶剂为甲苯，所述惰性气体为氮气。

11.权利要求2、5或8所述的合成方法，其特征在于所述1)、2)、3)步骤中分别进一步包括对产物进行鉴定和/或纯化分离的步骤。

12.权利要求11所述的合成方法，其特征在于所述鉴定为薄层层析色谱分析，所述纯化分离包括降温、酸化、碱化、提取、浓缩和/或过滤、重结晶的步骤。

13.权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应过程在同一反应器或不同反应器中进行。