CN103420896A

CN103420896A - 一种5-苄基-7(s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法

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Publication number: CN103420896A
Application number: CN2013103295927A
Authority: CN
Inventors: 刘现军; 张中剑; 余飞飞; 黄文飞
Original assignee: Suzhou Chukai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Chukai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2013-08-01
Filing date: 2013-08-01
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2033-08-01
Also published as: CN103420896B

Abstract

本发明公开了一种5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，以乙酰乙酸苄酰胺作为原料，与1，2-二氯乙烷反应得到3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺，3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺用NBS溴化得到1-溴-3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺，经碱性条件作用下环化得到5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4，7-二酮，进一步与盐酸羟胺形成肟类化合物4-氧代-5-苄基-7-肟-5-氮杂螺[2.4]庚烷，用NaBH₄和三氟化硼乙醚还原得到5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，运用拆分剂L-樟脑磺酸进行手性拆分得到5-苄基-7(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷，经与二碳酸二叔丁酯反应后得到5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷。本发明中间体羰基无需保护，原料易得，工艺路线简单，适合工业化生产。

Description

一种5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，更具体说是涉及具有广谱抗菌药物西他沙星中间体5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法。

背景技术

西他沙星是一种广谱喹诺酮类抗菌药，其化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(结构如下所示)。本品由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。

7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷(I)是合成制备西他沙星的重要中间体。但因其不稳定性，使此中间体的保存受到了较大的阻碍。而化合物5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷很稳定，在使用的时候可以即时脱去苄基，直接参与下一步反应。

对于这一化合物的合成，文献报道的合成方法主要有：

中国专利申请(CN101786981A)公开了以5-苄基-4，7-二氧代-5- 氮杂环[2，4]庚烷为原料，用(S)-甲基苄胺为手性试剂，经过Raney-Ni催化剂下加氢还原，结晶分离得到S-构型的产物，再经过钯碳催化下加氢还原脱去甲基苄基团，羰基用氢化铝锂还原，Boc保护氨基得到5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷，合成路线如下：

该路线的弊端在于：(1)经过Raney-Ni催化加氢还原得到的化合物3是消旋体，光学纯的(S)-构型的手性化合物4经过多次重结晶才能得到，这就造成产率比较低。(2)整个反应路线经过两次金属催化的高压加氢还原，而且羰基的还原用氢化铝锂，原料成本和生产成本较高，而且存在较大的生产安全风险。

中国专利申请(CN1580044A)公开了以乙酰乙酸乙酯作为原料，经乙二醇保护、缩合，与1，2-二溴乙烷环合，再保护羰基，用氯化硫酰氯化，NaOH环合，在浓盐酸作用下水解脱去保护基团，与羟胺反应得到肟，用氢化锂铝还原得到消旋的胺，再用酒石酸手性拆分得到5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷。合成路线如下：

该方法的弊端在于：(1)11步反应，反应路线较长，总收率较低。(2)反应中用到1，2-二溴乙烷、氢化锂铝较贵。(3)氯代试剂氯化硫酰氯易造成环境污染。(4)在工业化生产中用氢化锂铝易发生危险，生产上存在较大的安全危险。

此外文献(Chem.Pharm.Bull.，1998，46，587-290)还报道了以5-苄基-4，7-二氧代-5-氮杂螺[2，4]庚烷为原料，首先进行生物不对称催化还原，得到手性中心，之后经过Mitsunobu反应、氨基Boc保护得到5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷。合成路线如下：

上述专利公开的方法步骤较为繁琐，一些试剂成本较高，而文献中所提到的生物不对称催化，在工业化中同样较难实现。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，旨在克服现有合成方法不利于工业化生产的缺点，提供了一条原料低廉易得，工艺路线简便的方法。

本发明是通过以下的技术方案实现的：

一种5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，是通过以下的步骤实现的：

(1)以乙酰乙酸苄酰胺II作为原料，在无水二甲基甲酰胺和碳酸钾的作用下与1，2-二氯乙烷反应得到3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺III；

(2)3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺III采用NBS直接溴化得到1-溴-3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺IV；

(3)1-溴-3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺IV经碱性条件作用下环化得到5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-4，7-二酮V；

(4)5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-4，7-二酮V在吡啶的作用下与盐酸羟胺形成肟类化合物4-氧代-5-苄基-7-肟-5-氮杂螺[2，4]庚烷VI；

(5)4-氧代-5-苄基-7-肟-5-氮杂螺[2，4]庚烷VI在溶剂中采用NaBH₄和三氟化硼乙醚还原得到5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VII；

(6)5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VII在溶剂中运用拆分剂L-樟脑磺酸进行手性拆分得到5-苄基-7(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VIII；

(7)5-苄基-7(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VIII在溶剂中经与二碳酸二叔丁酯反应后得到5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷I。

合成路线如下：

所述步骤(1)中反应温度为15～35℃，反应时间为24h。

所述步骤(2)中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或者两者的混合溶剂，反应时间为5h。

所述步骤(3)中的碱液为NaOH、KOH、EtONa或者三者混合，溶剂为二氯甲烷，反应温度是回流温度，反应时间为15h。

所述步骤(4)中反应温度为室温，反应时间为2h。

所述步骤(5)中溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或者三者混合溶剂，反应温度为-10～10℃，反应时间为5h。

所述步骤(6)中反应溶剂为甲苯、苯、乙腈或者三者混合溶剂，反应温度为室温，反应时间为1h。

所述步骤(7)中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或者两者混合溶剂，反应时间为2h。

本发明的有益效果为：

(1)工艺路线7步反应，比其它的路线短，生产安全，反应容易操作，避免易燃易爆的试剂如铝锂氢等。

(2)整个反应路线中原料价格低廉易得，成本低。如环化反应我们用价格低的1，2-二氯乙烷；还原反应，我们用价格低廉的硼氢化钠和三氟化硼乙醚代替价格高的铝锂氢。

(3)避免环境污染，如卤代反应用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)代替易造成环境污染的氯化硫酰。

(4)用樟脑磺酸进行手性拆分收率(约40％)高于用酒石酸的拆分收率(约30％)，所得的手性异构体光学纯度ee值大于99.0％。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明做进一步说明。

实施例1

3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺III

取乙酰乙酸苄酰胺II(3.76kg，19.7mol)于50L的反应釜中，依次加入1，2-二氯乙烷(2.16kg，21.8mol)、无水二甲基甲酰胺18L、无水碳酸钾(9.38kg，68mol)控制反应温度在室温20-35℃下搅拌24h，反应结束后，加入冰水10L，用乙醚(20L×3)萃取，并饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂加乙醚少许析出结晶，过滤得3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺III为3.2kg。析出母液用油泵蒸干溶剂，加少量乙酸乙酯再结晶，得III为0.4kg。总收率84％，mp66～ 67℃。

1-溴-3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺IV

取3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺III(3.2kg，14.7mol)于50L的反应釜中，加乙腈15L，0℃下加入NBS(2.67kg，15mol)，TMSC1(1.63kg，15mol)搅拌反应5h后，加水10L，用二氯甲烷(10L×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得1-溴-3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺IV为4.28kg，98.4％。

5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-4，7-二酮V

取1-溴-3-环丙基乙酰乙酸苄酰胺IV(2.93kg，9.9mol)于50L的反应釜中，加入1，2-二氯乙烷10L，25％NaOH为10L，四正丁基溴化铵0.45kg，70℃下搅拌反应5h后，加水10L和适量二氯甲烷，萃取分出有机层，用水洗至近中性，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得棕色油状物2.3kg。继续向其中加入丙酮25L，1N盐酸2.5L，回流反应15h，蒸除丙酮并用NaOH溶液调节反应pH为6～7，二氯甲烷萃取溶液，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂得无色油状液体(1.84kg，86.4％)，加少许乙醚结晶，得5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-4，7-二酮V，为黄色结晶体1.55kg，73％，mp90～93℃。

4-氧代-5-苄基-7-肟-5-氮杂螺[2，4]庚烷VI

取5-苄基-5-氮杂螺[2，4]庚烷-4，7-二酮V(4.26kg，19.8mol) 于50L的反应釜中，加入盐酸羟胺(4.13kg，59.4mol)，吡啶20L，室温下搅拌2h后加入20L水中，搅拌0.5h，过滤水洗，烘干得4-氧代-5-苄基-7-肟-5-氮杂螺[2，4]庚烷VI，为白色结晶为4.44kg，97.1％，mp199.5～202℃。

5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VII

取4-氧代-5-苄基-7-肟-5-氮杂螺[2.4]庚烷VI(3.45kg，14.9mol)于50L的反应釜中，加入无水THF为30L，低温下加入NaBH₄(2.32kg，61mol)，三氟化硼乙醚(2.56kg，18mol)，加完后室温下搅拌30min，逐渐升温至回流，反应5h。冷冻下依次加入3L水，3LNaOH(15％)，5L水，室温下搅拌30min，过滤，THF洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，浓缩，加二氯甲烷30L，水10L，充分振摇，分去水层，有机层以饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂得5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VII(2.92kg，97％)。

5-苄基-7(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VIII

取5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VII(3kg，14.9mol)于50L的反应釜中，加入甲苯20L，L-樟脑磺酸(3.48kg，15.0mol)，室温下搅拌1h后，蒸除部分溶剂，析出固体，抽滤用正已烷洗2次，得固体，并用95％乙醇重结晶得盐。继续加入25％NaOH为20L，室温搅拌2小时后，加入二氯甲烷(20L×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，蒸除溶剂，得5-苄基-7(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4] 庚烷VIII(2.9kg，96.4％)。

5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷I

取5-苄基-7(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷VIII(3kg，14.9mol)于50L的反应釜中，加入二氯甲烷20L，二碳酸二叔丁酯(3.9kg，17.9mol)，室温搅拌2小时后，加水20L，萃取分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷I(4.3kg，95.6％)。

Claims

1.一种5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于是通过以下的步骤实现的：

2.如权利要求1所述的5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中反应温度为15～35℃，反应时间为24h。

3.如权利要求1所述的5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或者两者的混合溶剂，反应时间为5h。

4.如权利要求1所述的5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的碱液为NaOH、KOH、EtONa或者三者混合，溶剂为二氯甲烷，反应温度是回流温度，反应时间为15h。

5.如权利要求1所述的5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中反应温度为室温，反应时间为2h。

6.如权利要求1所述的5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或者三者混合溶剂，反应温度为-10～10℃，反应时间为5h。

7.如权利要求1所述的5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于所述步骤(6)中反应溶剂为甲苯、苯、乙腈或者三者混合溶剂，反应温度为室温，反应时间为1h。

8.如权利要求1所述的5-苄基-7(S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷的制备方法，其特征在于所述步骤(7)中反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或者两者混合溶剂，反应时间为2h。