JP2022517681A - ハロゲン化ベンジルアミン及びその中間体を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ハロゲン化ベンゾニトリルから、式Ｉを有するハロゲン化ベンジルアミンTIFF2022517681000011.tif4435式Ｉ［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、又はフルオロからなる群から選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］を調製するための改善された方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、ハロゲン化ベンゾニトリルから、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミン
式Ｉ
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を調製するための改善された方法を提供する。
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を調製するための改善された方法を提供する。
ハロゲン化ベンジルアミン誘導体は、医薬品中間体、農薬、薬物、染料などの原料として広く使用されている。該ハロゲン化ベンジルアミン誘導体は、様々な種類の害虫の防除に有用なＮ－（２，４，６－トリフルオロベンゾイル）－Ｎ’－［３，５－ジクロロ－４－（３－クロロ－５－トリフルオロメチル－２－ピリジルオキシ）フェニル］尿素の中間体である。ハロゲン化ベンジルアミンを調製するための様々な方法が当該技術分野で既知である。
中国特許第１０６３４９０８３号は、ラネーニッケル及びアンモニア水の存在下で２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを使用して、２，４，６－トリフルオロ－ベンジルアミンを調製するための方法を提供している。ラネーニッケルの存在下で２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルにアンモニア水を添加することが、生成物の収率及び選択性に影響を与えることが本発明者によって観察されている。
中国特許第１０６３４９０８３号は、ラネーニッケル及びアンモニア水の存在下で２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを使用して、２，４，６－トリフルオロ－ベンジルアミンを調製するための方法を提供している。ラネーニッケルの存在下で２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルにアンモニア水を添加することが、生成物の収率及び選択性に影響を与えることが本発明者によって観察されている。
日本特許第２９９３８７７号は、金属触媒としての亜鉛及びベンゾニトリル中の濃硫酸の存在下で、１３０℃で３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを使用して、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを調製するための方法を提供している。硫酸は、反応性が高く、高い反応温度をもたらし、これにより生成物の分解（degradation）及び変質（decomposition）が引き起こされることによって、水素が放出され、これは商業規模では安全性に関する懸念事項となる。この方法で溶媒として使用されるベンゾニトリルは、安息香酸及びアミド副生成物を生成し、それにより、高純度の生成物を分離するために余分な労力が必要になる。
従って、ハロゲン化ベンジルアミンを調製するための経済的で、高収率で、安全でかつ堅牢な方法を開発する切迫した必要性がある。本発明者らは、ハロゲン化ベンジルアミンの調製方法を改善するための複数の実験を行った。
従って、ハロゲン化ベンジルアミンを調製するための経済的で、高収率で、安全でかつ堅牢な方法を開発する切迫した必要性がある。本発明者らは、ハロゲン化ベンジルアミンの調製方法を改善するための複数の実験を行った。
本発明は、ハロゲン化ベンゾニトリルからハロゲン化ベンジルアミンを調製するための改善された選択的方法を提供し、また、ハロゲン化ベンゾニトリルの選択的脱ハロゲン化の堅牢な方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミン
式Ｉ
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を調製するための改善された方法であって、
ａ）アルカン酸の存在下で遷移金属触媒を使用して、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリル
式ＩＩＩ
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロであり、Ｘ2は、クロロ又はブロモから選択される］
の選択的脱ハロゲン化を行い、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリル
式ＩＩ
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、又はフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を得る工程と、
ｂ）溶媒の存在下で水素化触媒及びアンモニアを使用して式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを水素化して、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを得る工程と、
を含む、方法を提供する。
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を調製するための改善された方法であって、
ａ）アルカン酸の存在下で遷移金属触媒を使用して、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリル
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロであり、Ｘ2は、クロロ又はブロモから選択される］
の選択的脱ハロゲン化を行い、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリル
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ、又はフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を得る工程と、
ｂ）溶媒の存在下で水素化触媒及びアンモニアを使用して式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを水素化して、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを得る工程と、
を含む、方法を提供する。
本発明の第２の態様は、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを調製するための方法であって、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを水素化触媒、アンモニア、及び溶媒の混合物に連続的に添加することによって行われる、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを水素化する工程を含む、方法を提供する。
本明細書で使用する場合、脱ハロゲン化は、ハロゲン基を水素基で置換すること、好ましくは脱臭素化及び脱塩素化を指す。
本明細書で使用する場合、連続的な添加は、本発明のためのゆっくりとした添加又は滴下による添加を指す。
一実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの脱ハロゲン化は、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを得るために、アルカン酸の存在下で遷移金属触媒を使用して行われる。
本明細書で使用する場合、「アルカン酸」という用語は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などから選択される。式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルに対するアルカン酸のモル比は、２～５の範囲である。
本明細書で使用する場合、連続的な添加は、本発明のためのゆっくりとした添加又は滴下による添加を指す。
一実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの脱ハロゲン化は、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを得るために、アルカン酸の存在下で遷移金属触媒を使用して行われる。
本明細書で使用する場合、「アルカン酸」という用語は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などから選択される。式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルに対するアルカン酸のモル比は、２～５の範囲である。
一実施形態では、アルカン酸は、脱ハロゲン化反応において２～５時間で連続的に添加される。本発明者らは、反応混合物中にアルカン酸を連続的に添加することによる選択性の改善を観察した。
本明細書で使用する場合、「遷移金属触媒」は、銅、亜鉛、亜鉛／銅合金などから選択される。脱ハロゲン化方法のための遷移金属触媒は、固体形態又は粉末形態で使用される。遷移金属触媒は、９９％より大きい金属含有量を含む。使用される金属粉末のメッシュサイズは、１００ミクロン未満であり、より好ましくは２～５０ミクロンであり、最も好ましくは２～２０ミクロンである。
一実施形態では、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルは、酢酸の存在下で５～１０ミクロンのメッシュサイズの亜鉛粉末を使用して、脱塩素化される。
本明細書で使用する場合、「遷移金属触媒」は、銅、亜鉛、亜鉛／銅合金などから選択される。脱ハロゲン化方法のための遷移金属触媒は、固体形態又は粉末形態で使用される。遷移金属触媒は、９９％より大きい金属含有量を含む。使用される金属粉末のメッシュサイズは、１００ミクロン未満であり、より好ましくは２～５０ミクロンであり、最も好ましくは２～２０ミクロンである。
一実施形態では、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルは、酢酸の存在下で５～１０ミクロンのメッシュサイズの亜鉛粉末を使用して、脱塩素化される。
本発明の脱ハロゲン化工程は、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルから式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを形成するための２つの脱ハロゲン化工程を含む。１つの脱ハロゲン化工程のみが行われる場合、形成される中間体は、式ＩＶの化合物
式ＩＶ
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ又はフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロであり、Ｘ2は、クロロ又はブロモである］
を指し、単離され、脱ハロゲン化工程にリサイクルされる。
脱ハロゲン化の反応温度は、７０℃～９０℃の範囲である。低い温度範囲は、生成物の分解を防ぎ、収率を大幅に向上させる。式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの脱ハロゲン化工程における不純物は、式ＩＩＩの化合物からのクロロ又はフルオロから選択されるＸ１の脱ハロゲン化及び二量体化合物によって形成される。式ＩＶの化合物が還元されてアミン誘導体化合物が形成され、これが式ＩＩＩの化合物と反応した場合、脱ハロゲン化反応における二量体化合物が形成される。
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ又はフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロであり、Ｘ2は、クロロ又はブロモである］
を指し、単離され、脱ハロゲン化工程にリサイクルされる。
脱ハロゲン化の反応温度は、７０℃～９０℃の範囲である。低い温度範囲は、生成物の分解を防ぎ、収率を大幅に向上させる。式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの脱ハロゲン化工程における不純物は、式ＩＩＩの化合物からのクロロ又はフルオロから選択されるＸ１の脱ハロゲン化及び二量体化合物によって形成される。式ＩＶの化合物が還元されてアミン誘導体化合物が形成され、これが式ＩＩＩの化合物と反応した場合、脱ハロゲン化反応における二量体化合物が形成される。
一実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルへの脱ハロゲン化は、水及び有機溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、トルエン、イソブタノール、スルホラン、ジメチルホルムアミド、キシレン異性体など又はこれらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われる。
別の実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルへの脱ハロゲン化は、有機溶媒の非存在下で行われる。脱ハロゲン化工程において有機溶媒が存在しないことにより、副生成物の形成が排除される。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルへの脱ハロゲン化は、水中で行われる。
特定の実施形態では、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルは、溶媒としての水の存在下で、亜鉛及び酢酸を使用して脱塩素化されて、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを得る。
別の実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルへの脱ハロゲン化は、有機溶媒の非存在下で行われる。脱ハロゲン化工程において有機溶媒が存在しないことにより、副生成物の形成が排除される。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルへの脱ハロゲン化は、水中で行われる。
特定の実施形態では、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルは、溶媒としての水の存在下で、亜鉛及び酢酸を使用して脱塩素化されて、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを得る。
一実施形態では、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルへの脱ハロゲン化は、遷移金属触媒、アルカン酸、及び塩を使用して行われる。塩は、リン酸塩、例えば、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸水素アンモニウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、並びにアンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムクロリド及びブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ブロミド又はこれらの水和物から選択される。
特定の実施形態では、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルは、有機溶媒の非存在下で、亜鉛及びギ酸を使用して脱塩素化されて、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを得る。
３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルから２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを調製する際に形成される不純物は、２，６－ジフルオロベンゾニトリル、２，４－ジフルオロベンゾニトリル、及び二量体として同定される。
特定の実施形態では、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルは、有機溶媒の非存在下で、亜鉛及びギ酸を使用して脱塩素化されて、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを得る。
３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルから２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを調製する際に形成される不純物は、２，６－ジフルオロベンゾニトリル、２，４－ジフルオロベンゾニトリル、及び二量体として同定される。
別の特定の実施形態では、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルは、リン酸二水素カリウムの存在下で、亜鉛及び酢酸を使用して脱塩素化されて、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを得る。
一実施形態では、式ＩＩの単離されたハロゲン化ベンゾニトリルの純度は、９０％より大きく、好ましくは９５％であり、より好ましくは９８％である。
別の実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルは、２％未満、より好ましくは１％未満の不純物を含む。
式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの収率は、８０％より大きく、好ましくは８５％より大きい。
一実施形態では、式ＩＩの単離されたハロゲン化ベンゾニトリルの純度は、９０％より大きく、好ましくは９５％であり、より好ましくは９８％である。
別の実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルは、２％未満、より好ましくは１％未満の不純物を含む。
式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの収率は、８０％より大きく、好ましくは８５％より大きい。
式ＩＩＩの化合物は、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル、３，５－ジブロモ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル、３－ブロモ－５－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル、３，５－ジクロロ－２，４－ジフルオロベンゾニトリル、３，５－ジクロロ－４－フルオロベンゾニトリル、３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリルなどから選択されてもよい。
式ＩＩの化合物は、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル、２，４，６－トリクロロベンゾニトリル、２，４－ジフルオロベンゾニトリル、４－フルオロベンゾニトリル、２，６－ジフルオロベンゾニトリルなどから選択されてもよい。
式ＩＩの化合物は、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル、２，４，６－トリクロロベンゾニトリル、２，４－ジフルオロベンゾニトリル、４－フルオロベンゾニトリル、２，６－ジフルオロベンゾニトリルなどから選択されてもよい。
一実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルは、水素化されて、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを得る。
本明細書で使用する場合、「水素化」は、ハロゲン化ベンゾニトリルと水素との反応を指す。水素化は、１０～１５Ｋｇ／ｃｍ2の範囲の水素圧下で行われる。
水素化反応は、５０℃～９０℃、より好ましくは６０℃～８０℃の範囲で行われる。
一実施形態では、水素化は、水素化触媒及び溶媒を使用して行われる。水素化触媒は、パラジウム炭素（palladium on carbon）、白金炭素（platinum on carbon）、ラネーニッケルなどから選択される。触媒のモル比は、０．０５～０．３の範囲で選択されてもよい。ラネーニッケルは、７０～９５％の範囲、より好ましくは８０～９０％の範囲のニッケルを含む。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物に対する触媒の重量％は、１～１０％の範囲であり、より好ましくは５～１０％の範囲である。
本明細書で使用する場合、「水素化」は、ハロゲン化ベンゾニトリルと水素との反応を指す。水素化は、１０～１５Ｋｇ／ｃｍ2の範囲の水素圧下で行われる。
水素化反応は、５０℃～９０℃、より好ましくは６０℃～８０℃の範囲で行われる。
一実施形態では、水素化は、水素化触媒及び溶媒を使用して行われる。水素化触媒は、パラジウム炭素（palladium on carbon）、白金炭素（platinum on carbon）、ラネーニッケルなどから選択される。触媒のモル比は、０．０５～０．３の範囲で選択されてもよい。ラネーニッケルは、７０～９５％の範囲、より好ましくは８０～９０％の範囲のニッケルを含む。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物に対する触媒の重量％は、１～１０％の範囲であり、より好ましくは５～１０％の範囲である。
水素化のための溶媒は、水及びアルコール、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、プロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサノール、ペンタノールなどからなる群から選択されるアルコールや、これらの混合物である。低級アルコールは環ハロゲンと置換してアルコキシ不純物を生じさせる傾向があり、該アルコキシ不純物は蒸留によって最終アミンから分離することは非常に困難であることが示されているため、Ｃ－３以上を含むアルコールが好ましいことが見出されている。
好ましい実施形態では、水素化は、２－プロパノール、プロパノール、ｔ－ブタノール、ヘキサノール、及びペンタノールから選択されるアルコール溶媒で行われる。
特定の実施形態では、水素化は、約０．１４～０．２モル当量の範囲の触媒ラネーニッケルを使用して行われる。
好ましい実施形態では、水素化は、２－プロパノール、プロパノール、ｔ－ブタノール、ヘキサノール、及びペンタノールから選択されるアルコール溶媒で行われる。
特定の実施形態では、水素化は、約０．１４～０．２モル当量の範囲の触媒ラネーニッケルを使用して行われる。
式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルは、それ自体で、溶融形態で又はアルコール溶液として使用されてもよく、より好ましくはアルコール溶液として使用されてもよい。
アンモニアは、無水アンモニア、アンモニア水、及びアルコール性アンモニア（alcoholic ammonia）溶液から選択される純粋な形態又は溶液の形態で使用される。アンモニアのモル比は、アンモニアの質量で１～５の範囲で選択される。
一実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの水素化は、無水アンモニアを使用して行われ、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを得る。これは、共沸蒸留を必要とする水とアルコールとの共沸混合物の形成を防ぐ。
アンモニアは、無水アンモニア、アンモニア水、及びアルコール性アンモニア（alcoholic ammonia）溶液から選択される純粋な形態又は溶液の形態で使用される。アンモニアのモル比は、アンモニアの質量で１～５の範囲で選択される。
一実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの水素化は、無水アンモニアを使用して行われ、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを得る。これは、共沸蒸留を必要とする水とアルコールとの共沸混合物の形成を防ぐ。
一実施形態では、水素化触媒及び溶媒を充填し、無水アンモニアでパージし、続いて式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを連続的に添加して、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを得る。
一実施形態では、水素化反応は、２５％～３５％の範囲のアンモニア水を使用して行われる。
好ましい実施形態では、水素化は、２．０～４．０モル当量の範囲のアンモニアを使用して行われる。
一実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルは、反応混合物に連続的に添加される。式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの添加速度は、ＨＰＬＣポンプにより、０．５～２ｍｌ／分から選択される。添加は、１０～１６時間で行われる。
好ましい実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルのアルコール溶液は、アルコール、水素化触媒、及びアンモニアの混合物に添加される。
一実施形態では、水素化反応は、２５％～３５％の範囲のアンモニア水を使用して行われる。
好ましい実施形態では、水素化は、２．０～４．０モル当量の範囲のアンモニアを使用して行われる。
一実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルは、反応混合物に連続的に添加される。式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの添加速度は、ＨＰＬＣポンプにより、０．５～２ｍｌ／分から選択される。添加は、１０～１６時間で行われる。
好ましい実施形態では、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルのアルコール溶液は、アルコール、水素化触媒、及びアンモニアの混合物に添加される。
本出願の発明者らによって、反応における反応物及び試薬の添加の様式及び順序が生成物の選択性に影響を与えることが観察された。式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルのアルコール溶液の連続的な添加は、反応動力学を制御し、驚くべきことに、式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンの選択性を９１～９５％に改善することが見出された。式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルのアルコール溶液を連続的に添加すると、クロロ又はフルオロから選択されるＸ1の脱ハロゲン化から生じる不純物の形成が低減する。
アルコール、触媒、及びアンモニアを含む反応混合物に２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルのアルコール溶液を連続的に添加することについて得られた結果を表１に示す。
式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンへの水素化で形成される不純物は、クロロ又はフルオロから選択されるＸ１の脱ハロゲン化及び二量体化合物から生じる。二量体化合物は、１つの分子のハロゲンをＮＨ2結合を介して式Ｉの化合物の２つ目の分子で置換するか、又は１つの分子のアミノ基をＮＨ2結合を介して式Ｉの化合物で置換することのいずれかによる、式Ｉの化合物の２つの分子の反応によって形成される。
アルコール、触媒、及びアンモニアを含む反応混合物に２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルのアルコール溶液を連続的に添加することについて得られた結果を表１に示す。
式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルの式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンへの水素化で形成される不純物は、クロロ又はフルオロから選択されるＸ１の脱ハロゲン化及び二量体化合物から生じる。二量体化合物は、１つの分子のハロゲンをＮＨ2結合を介して式Ｉの化合物の２つ目の分子で置換するか、又は１つの分子のアミノ基をＮＨ2結合を介して式Ｉの化合物で置換することのいずれかによる、式Ｉの化合物の２つの分子の反応によって形成される。
特定の実施形態では、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルのアルコール溶液の連続的な添加は、反応動力学を制御し、２，４，６－トリフルオロベンジルアミンの選択性を９１～９５％に改善した。
特定の実施形態では、水素化は、ｔ－ブタノールの存在下で、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルをアンモニア水及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
特定の実施形態では、水素化は、ｔ－ブタノールの存在下で、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを無水アンモニア及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
特定の実施形態では、水素化は、２－プロパノールの存在下で、２，４－ジフルオロベンゾニトリルを無水アンモニア及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
特定の実施形態では、水素化は、２－プロパノールの存在下で、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルをアンモニア水及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
本発明の別の実施形態では、連続的な添加は、連続フロー反応器を使用して行われる。
特定の実施形態では、水素化は、ｔ－ブタノールの存在下で、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルをアンモニア水及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
特定の実施形態では、水素化は、ｔ－ブタノールの存在下で、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを無水アンモニア及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
特定の実施形態では、水素化は、２－プロパノールの存在下で、２，４－ジフルオロベンゾニトリルを無水アンモニア及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
特定の実施形態では、水素化は、２－プロパノールの存在下で、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルをアンモニア水及びラネーニッケルの混合物に連続的に添加することによって行われる。
本発明の別の実施形態では、連続的な添加は、連続フロー反応器を使用して行われる。
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの水素化は、本発明の方法に従って行われる場合、２，６－ジフルオロベンゾニトリル、２，４－ジフルオロベンゾニトリル、及び二量体として同定される、Ｘ1の脱ハロゲン化から生じる不純物を低減する。
式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンは、濾過及び蒸留によって単離される。
一実施形態では、本発明は、
ａ）酢酸の存在下で亜鉛を使用して３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを脱塩素化して、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを得る工程と、
ｂ）２－プロパノールの存在下でラネーニッケル及び無水アンモニアを使用して２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを水素化し、２，４，６－トリフルオロベンジルアミンを得る工程と、
を含む、２，４，６－トリフルオロベンジルアミンの調製方法を提供する。
式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンの純度は、９０％より大きく、好ましくは９５％であり、より好ましくは９８％より大きい。
式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンは、２％未満、好ましくは１％未満の不純物を含む。
式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンは、濾過及び蒸留によって単離される。
一実施形態では、本発明は、
ａ）酢酸の存在下で亜鉛を使用して３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを脱塩素化して、２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを得る工程と、
ｂ）２－プロパノールの存在下でラネーニッケル及び無水アンモニアを使用して２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルを水素化し、２，４，６－トリフルオロベンジルアミンを得る工程と、
を含む、２，４，６－トリフルオロベンジルアミンの調製方法を提供する。
式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンの純度は、９０％より大きく、好ましくは９５％であり、より好ましくは９８％より大きい。
式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンは、２％未満、好ましくは１％未満の不純物を含む。
アルコール溶媒、水素化触媒、及びアンモニアは、本発明の水素化工程からリサイクルされる。
ハロゲン化ベンジルアミンは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、化学的分離、抽出、酸塩基中和、蒸留、蒸発、カラムクロマトグラフィー、及び濾過、又はこれらの混合物によって単離される。
ハロゲン化ベンジルアミンは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、化学的分離、抽出、酸塩基中和、蒸留、蒸発、カラムクロマトグラフィー、及び濾過、又はこれらの混合物によって単離される。
生成物は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、化学的分離、抽出、酸塩基中和、蒸留、蒸発、カラムクロマトグラフィー、及び濾過、又はこれらの混合物によって単離される。
反応の完了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高圧液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）などのクロマトグラフィー技術のうちのいずれかによってモニタリングしてもよい。
本発明に使用される試薬及び原材料は、調製するか、又は商業的に入手してもよい。
反応の完了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高圧液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）などのクロマトグラフィー技術のうちのいずれかによってモニタリングしてもよい。
本発明に使用される試薬及び原材料は、調製するか、又は商業的に入手してもよい。
特段の記載がない限り、「含む（comprising）」、「含む（comprises）」及び含む（includes）という文言のいずれも、「含むがこれに限定されない」こと意味をし、その文言の前にある任意の一般的な記述をその直後に続く特定又は類似の項目又は事項に限定するものと解釈するべきではない。
本発明の実施形態は、相互に排他的ではなく、様々な組み合わせで実施されてもよい。本発明の記載された実施形態及び開示された例は、添付の特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものではなく、例示の目的で提供されている。
以下の実施例は、例示として提供され、従って、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明の実施形態は、相互に排他的ではなく、様々な組み合わせで実施されてもよい。本発明の記載された実施形態及び開示された例は、添付の特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものではなく、例示の目的で提供されている。
以下の実施例は、例示として提供され、従って、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（４３．４９ｇｍ）、水（３５０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０ｇｍ）を、撹拌しながら１０００ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７５℃に加熱した。ギ酸（３０．５ｇｍ）を７５℃で反応塊にゆっくりと添加した。反応をガスクロマトグラフィーによってモニタリングする。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（３００ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
収率：８５％；純度：９９．５％。
亜鉛粉末（４３．４９ｇｍ）、水（３５０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０ｇｍ）を、撹拌しながら１０００ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７５℃に加熱した。ギ酸（３０．５ｇｍ）を７５℃で反応塊にゆっくりと添加した。反応をガスクロマトグラフィーによってモニタリングする。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（３００ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
収率：８５％；純度：９９．５％。
実施例２：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（７３ｇｍ）、水（７００ｇｍ）、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（１００ｇｍ）、及びリン酸二水素カリウム（２ｇｍ）を、攪拌しながら２リットルのガラス製丸底フラスコに充填した。反応塊を撹拌しながら７０～８０℃に加熱した。酢酸（８０ｇｍ）を７０～８０℃で２～３時間で反応塊にゆっくりと添加した。反応をＧＣ分析によってモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６００ｇｍ）を添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
収率：７０％；純度（ＧＣ）：９９．５％。
亜鉛粉末（７３ｇｍ）、水（７００ｇｍ）、３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（１００ｇｍ）、及びリン酸二水素カリウム（２ｇｍ）を、攪拌しながら２リットルのガラス製丸底フラスコに充填した。反応塊を撹拌しながら７０～８０℃に加熱した。酢酸（８０ｇｍ）を７０～８０℃で２～３時間で反応塊にゆっくりと添加した。反応をＧＣ分析によってモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６００ｇｍ）を添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
収率：７０％；純度（ＧＣ）：９９．５％。
実施例３：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（４３．３８ｇｍ）、水（３５０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０ｇｍ）を、撹拌しながら１０００ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。トリフルオロ酢酸（７５．６０ｇｍ）を７２℃で反応マスに添加した。反応をガスクロマトグラフィーによってモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６００ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
収率：８０％；純度：９９．５％。
亜鉛粉末（４３．３８ｇｍ）、水（３５０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０ｇｍ）を、撹拌しながら１０００ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。トリフルオロ酢酸（７５．６０ｇｍ）を７２℃で反応マスに添加した。反応をガスクロマトグラフィーによってモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６００ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
収率：８０％；純度：９９．５％。
実施例４：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（６．１４ｇｍ）、水（４．７ｇｍ）、及び３－クロロ－２，４，６－トリフルオロフルオロベンゾニトリル（１０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７０℃に加熱した。酢酸（６．２７ｇｍ）を７０℃で反応塊にゆっくりと添加した。３時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６０ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
反応物組成は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－６０．０％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１４．７２％。
亜鉛粉末（６．１４ｇｍ）、水（４．７ｇｍ）、及び３－クロロ－２，４，６－トリフルオロフルオロベンゾニトリル（１０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７０℃に加熱した。酢酸（６．２７ｇｍ）を７０℃で反応塊にゆっくりと添加した。３時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６０ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
反応物組成は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－６０．０％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１４．７２％。
実施例５：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（８．７０ｇｍ）、水（７０ｇｍ）、トルエン（４０．０ｇｍ）、臭化テトラフェニルホスホニウム（１．８３ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（１０．０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７０℃に加熱した。酢酸（８．０ｇｍ）を７０℃で反応塊にゆっくりと添加した。２時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す。
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－４３．９３％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２７．４９％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－１６．３４％
亜鉛粉末（８．７０ｇｍ）、水（７０ｇｍ）、トルエン（４０．０ｇｍ）、臭化テトラフェニルホスホニウム（１．８３ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（１０．０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７０℃に加熱した。酢酸（８．０ｇｍ）を７０℃で反応塊にゆっくりと添加した。２時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す。
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－４３．９３％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２７．４９％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－１６．３４％
実施例６：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（４３．５１ｇｍ）、水（３５０．０ｇｍ）、トルエン（３４．０ｇｍ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド（０．６９０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０．０ｇｍ）を、攪拌しながら１０００ｍｌガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。酢酸（４０．０ｇｍ）を７２℃で反応塊にゆっくりと添加した。酢酸添加の完全な添加後、反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２１．２７８％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－３９．１３８％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－１６．２２２％
亜鉛粉末（４３．５１ｇｍ）、水（３５０．０ｇｍ）、トルエン（３４．０ｇｍ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド（０．６９０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０．０ｇｍ）を、攪拌しながら１０００ｍｌガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。酢酸（４０．０ｇｍ）を７２℃で反応塊にゆっくりと添加した。酢酸添加の完全な添加後、反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２１．２７８％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－３９．１３８％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－１６．２２２％
実施例７：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（４３．５０ｇｍ）、水（３５０．０ｇｍ）、トルエン（３４．０ｇｍ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．５４４ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０．０ｇｍ）を攪拌しながら２５０ｍｌガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。酢酸（４０．０ｇｍ）を７２℃で反応塊にゆっくりと添加した。酢酸添加の完全な添加後、反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１８．９３４％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－６０．１９２％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－１２．５７６％
亜鉛粉末（４３．５０ｇｍ）、水（３５０．０ｇｍ）、トルエン（３４．０ｇｍ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．５４４ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０．０ｇｍ）を攪拌しながら２５０ｍｌガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。酢酸（４０．０ｇｍ）を７２℃で反応塊にゆっくりと添加した。酢酸添加の完全な添加後、反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１８．９３４％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－６０．１９２％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－１２．５７６％
実施例８：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製
亜鉛粉末（２１．５７ｇｍ）、水（１７４．２０ｇｍ）、トルエン（１６．５９ｇｍ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（０．５０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２５．０ｇｍ）を攪拌しながら２５０ｍｌガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。酢酸（１９．８０ｇｍ）を７２℃で反応塊にゆっくりと添加した。酢酸添加の完全な添加後、反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－６０．０３０％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２７．９１３％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－４．７２０％
亜鉛粉末（２１．５７ｇｍ）、水（１７４．２０ｇｍ）、トルエン（１６．５９ｇｍ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（０．５０ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２５．０ｇｍ）を攪拌しながら２５０ｍｌガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７２℃に加熱した。酢酸（１９．８０ｇｍ）を７２℃で反応塊にゆっくりと添加した。酢酸添加の完全な添加後、反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－６０．０３０％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２７．９１３％
３，５－ジクロロ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル－４．７２０％
実施例９：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製（比較例）
亜鉛粉末（１２．０ｇｍ）、水（８ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラスＲＢＦアセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７０℃に加熱した。硫酸（１３．１７ｇｍ）を７０℃で反応塊にゆっくりと添加した。４時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６０ｇｍ）を反応塊に添加する。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１３．４３％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２０．７６％
３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－４．５５％
亜鉛粉末（１２．０ｇｍ）、水（８ｇｍ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラスＲＢＦアセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら７０℃に加熱した。硫酸（１３．１７ｇｍ）を７０℃で反応塊にゆっくりと添加した。４時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６０ｇｍ）を反応塊に添加する。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
反応物分析は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１３．４３％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２０．７６％
３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－４．５５％
実施例１０：２，４，６－トリフルオロベンゾニトリルの調製（比較例）
亜鉛粉末（１１．６２ｇｍ）、水（２１．６２ｇｍ）、ベンゾニトリル（１００ｍｌ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（１０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら８０℃に加熱した。リン酸（１７．４２ｇｍ）を８０℃で反応塊にゆっくりと添加した。１時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６０ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
反応組成は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１．４２３％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２７．０９７％
３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－５３．０７％
亜鉛粉末（１１．６２ｇｍ）、水（２１．６２ｇｍ）、ベンゾニトリル（１００ｍｌ）、及び３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（１０ｇｍ）を、攪拌しながら２５０ｍｌのガラス反応器アセンブリに充填した。反応塊を撹拌しながら８０℃に加熱した。リン酸（１７．４２ｇｍ）を８０℃で反応塊にゆっくりと添加した。１時間後に反応をガスクロマトグラフィーによりモニタリングした。反応の完了後、塊を３５～３８℃に冷却し、ジクロロメタン（６０ｇｍ）を反応塊に添加した。反応塊を真空下で濾過し、層を分離した。ジクロロメタンを有機層から回収し、残渣を分別蒸留した。
反応組成は、以下を示す：
２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－１．４２３％
３－クロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－２７．０９７％
３，５－ジクロロ－２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル－５３．０７％
実施例１１：２，４，６－トリフルオロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（８ｇｍ）、２－プロパノール（５５０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１７４ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で反応器に１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に充填した。２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液を、アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去によって濃縮した。次いで、底にある塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９１％；純度（ＧＣによる）：９９．１％
ラネーニッケル（８ｇｍ）、２－プロパノール（５５０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１７４ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で反応器に１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に充填した。２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液を、アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去によって濃縮した。次いで、底にある塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９１％；純度（ＧＣによる）：９９．１％
実施例１２：２，４，６－トリフルオロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（８ｇｍ）及び２－プロパノール（５５０ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで、水素でフラッシングを行った。反応混合物を６５～７５℃に加熱した。水素を６５～７５℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。無水アンモニアを６５～７５℃で反応器に充填した。２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１５％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：９４％；純度（ＧＣによる）：９７％
ラネーニッケル（８ｇｍ）及び２－プロパノール（５５０ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで、水素でフラッシングを行った。反応混合物を６５～７５℃に加熱した。水素を６５～７５℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。無水アンモニアを６５～７５℃で反応器に充填した。２，４，６－トリフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１５％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：９４％；純度（ＧＣによる）：９７％
実施例１３：２－フルオロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（１０．３ｇｍ）、２－プロパノール（４２０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２２６ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２－フルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％～２０％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１５～１６時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノールで２回（１００ｇｍ）洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９２％；純度（ＧＣによる）：９９．３％
ラネーニッケル（１０．３ｇｍ）、２－プロパノール（４２０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２２６ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２－フルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％～２０％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１５～１６時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノールで２回（１００ｇｍ）洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９２％；純度（ＧＣによる）：９９．３％
実施例１４：４－フルオロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（１０．３ｇｍ）、２－プロパノール（４２０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２２６ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃の反応器に１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に充填した。４－フルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％～２０％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１４～１６時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノールで２回（１００ｇｍ）洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９３％；純度（ＧＣによる）：９９．２％
ラネーニッケル（１０．３ｇｍ）、２－プロパノール（４２０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２２６ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃の反応器に１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に充填した。４－フルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％～２０％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１４～１６時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノールで２回（１００ｇｍ）洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９３％；純度（ＧＣによる）：９９．２％
実施例１５：２，６－ジフルオロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（９．１ｇｍ）、２－プロパノール（４９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１９５ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，６－ジフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１２～１３時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９０％；純度（ＧＣによる）：９９％
ラネーニッケル（９．１ｇｍ）、２－プロパノール（４９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１９５ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，６－ジフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１２～１３時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９０％；純度（ＧＣによる）：９９％
実施例１６：２，４－ジフルオロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（９．１ｇｍ）、２－プロパノール（４９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１９５ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，４－ジフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１２～１４時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９０％；純度（ＧＣによる）：９９．３％
ラネーニッケル（９．１ｇｍ）、２－プロパノール（４９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１９５ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，４－ジフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１２～１４時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニアの回収、水と２－プロパノールとの共沸除去により、濾液を濃縮した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：９０％；純度（ＧＣによる）：９９．３％
実施例１７：２，４，６－トリクロロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（６．１ｇｍ）、２－プロパノール（６６０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１３５ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，４，６－トリクロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で８～１０時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニア、２－プロパノール、及び水を濾液から回収した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：７５％；純度（ＧＣによる）：９９．５％
ラネーニッケル（６．１ｇｍ）、２－プロパノール（６６０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１３５ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，４，６－トリクロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で８～１０時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニア、２－プロパノール、及び水を濾液から回収した。次いで、底部の塊を減圧下での蒸留によって精製した。
収率（％）：７５％；純度（ＧＣによる）：９９．５％
実施例１８：２－クロロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（９．１３ｇｍ）、２－プロパノール（４８５ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２００ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２－クロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１１～１３時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液からアンモニア、２－プロパノール、及び水を回収した。生成物を減圧下で５０～６０℃での蒸留によって精製した。
収率（％）：９０％；純度（ＧＣによる）：９９％
ラネーニッケル（９．１３ｇｍ）、２－プロパノール（４８５ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２００ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２－クロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１１～１３時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液からアンモニア、２－プロパノール、及び水を回収した。生成物を減圧下で５０～６０℃での蒸留によって精製した。
収率（％）：９０％；純度（ＧＣによる）：９９％
実施例１９：４－クロロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（９．１３ｇｍ）、２－プロパノール（４８５ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２００ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。４－クロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液からアンモニア、２－プロパノール、及び水を回収した。生成物を減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：８０％；純度（ＧＣによる）：９９．２％
ラネーニッケル（９．１３ｇｍ）、２－プロパノール（４８５ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（２００ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。４－クロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液からアンモニア、２－プロパノール、及び水を回収した。生成物を減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：８０％；純度（ＧＣによる）：９９．２％
実施例２０：２，６－ジクロロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（７．３ｇｍ）、２－プロパノール（５９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１６０ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，６－ジクロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニア、２－プロパノール、及び水を濾液から回収した。生成物を減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：７５％；純度（ＧＣによる）：９９．６％
ラネーニッケル（７．３ｇｍ）、２－プロパノール（５９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１６０ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，６－ジクロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニア、２－プロパノール、及び水を濾液から回収した。生成物を減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：７５％；純度（ＧＣによる）：９９．６％
実施例２１：２，４－ジクロロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（７．３ｇｍ）、２－プロパノール（５９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１７４ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，４－ジクロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニア、２－プロパノール、及び水を濾液から回収した。生成物を減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：７８％；純度（ＧＣによる）：９９．４％
ラネーニッケル（７．３ｇｍ）、２－プロパノール（５９０ｇｍ）、及び２５％アンモニア水（１７４ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を６０～８０℃に加熱した。水素を６０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。２，４－ジクロロベンゾニトリル（２－プロパノール中１８％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。アンモニア、２－プロパノール、及び水を濾液から回収した。生成物を減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：７８％；純度（ＧＣによる）：９９．４％
実施例２２：２，４－ジフルオロベンジルアミンの調製
ラネーニッケル（７．３ｇｍ）、２－プロパノール（５９０ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を７０℃に加熱した。水素を７０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。無水アンモニアを７０～８０℃の反応器に充填した。２，４－ジフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中２０％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：７５～７８％；純度（ＧＣによる）：＞９９％
ラネーニッケル（７．３ｇｍ）、２－プロパノール（５９０ｇｍ）を反応器に充填した。反応器を窒素で１回フラッシングを行い、次いで水素でフラッシングを行った。反応混合物を７０℃に加熱した。水素を７０～８０℃で１０ｋｇ／ｃｍ2まで連続的に反応器に充填した。無水アンモニアを７０～８０℃の反応器に充填した。２，４－ジフルオロベンゾニトリル（２－プロパノール中２０％）の溶液を、ＨＰＬＣポンプを使用して、０．５～２ｍｌ／分の速度で１０～１２時間で反応器に充填した。反応の完了後、反応塊を２０～２５℃に冷却し、残圧を抜いた。反応塊を濾過し、２－プロパノール（２００ｇｍ）で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下での蒸留により精製した。
収率（％）：７５～７８％；純度（ＧＣによる）：＞９９％
Claims (9)
- 式Ｉのハロゲン化ベンジルアミン
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を調製するための方法であって、
ａ）アルカン酸の存在下で、遷移金属触媒を使用して、式ＩＩＩのハロゲン化ベンゾニトリル
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ及びフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロであり、Ｘ2は、クロロ又はブロモから選択される］
の選択的脱ハロゲン化をして式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリル
［式中、Ｘ1は、水素、クロロ又はフルオロから選択され、ただし、少なくとも１つのＸ1は、クロロ又はフルオロである］
を得る工程と、
ｂ）溶媒の存在下で、水素化触媒及びアンモニアを使用して、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを水素化して式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを得る工程と、
を含む、方法。 - 式Ｉのハロゲン化ベンジルアミンを調製するための方法であって、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを、水素化触媒、アンモニア、及び溶媒の混合物に連続的に添加することによって行われる、式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを水素化する工程を含む、方法。
- 前記工程ａ）が、銅、亜鉛、及び亜鉛／銅合金から選択される遷移金属触媒を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- アルカン酸が、ギ酸、酢酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記工程ａ）が、有機溶媒の非存在下で、７０℃～９０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記工程ｂ）が、溶媒の存在下で、水素化触媒及びアンモニアの混合物に式ＩＩのハロゲン化ベンゾニトリルを連続的に添加することによって行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記水素化が、パラジウム炭素、白金炭素、及びラネーニッケルから選択される水素化触媒を使用して行われる、請求項１及び請求項２に記載の方法。
- 前記水素化が、２－プロパノール、プロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサノール、及びペンタノール、又はこれらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１及び請求項２に記載の方法。
- アンモニアが、無水アンモニア、アンモニア水、及びアルコール性アンモニア溶液から選択される、請求項１及び請求項２に記載の方法。
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