CN103755596A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
一种西他列汀中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种式1所示的西他列汀中间体的制备方法，包括下列步骤：步骤A：β-酮酯2与手性胺反应得到手性烯胺3；所述的手性胺为R(+)-α-苯乙胺或D-(-)-苯甘氨醇；步骤B：手性烯胺3经还原得到化合物4；步骤C：化合物4经催化氢化脱除手性辅助基，得化合物5；步骤D：化合物5经Boc保护氨基得到化合物6；步骤E：化合物6经水解得到β-氨基酸1。本发明所述的方法，手性原料价廉且易得，反应路线短，操作简便，反应条件温和，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，具有较好的工业应用和经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种抗糖尿病药物西他列汀的中间体β-氨基酸（式1所示）的制备方法；
背景技术
西他列汀（sitagliptin）是一种新型抗2型糖尿病药物，其由默克公司研制开发，化学名：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如下所示：
西他列汀主要由手性β-氨基酸和哌嗪衍生物两个片段合成得到，如下所示，其中手性β-氨基酸是西他列汀的重要中间体，关于西他列汀的合成工作重点是围绕手性β-氨基酸的合成而展开。
目前文献报道此手性β-氨基酸的合成方法主要有以下几种：
文献（Org Pro Res Dev,2005,9(5):634-639）报道了酮酯在催化量氢溴酸中 以手性钌为催化剂，经不对称氢化还原、水解、缩合、环合得到β-内酰胺类化合物，然后水解开环得到R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线使用了非常昂贵的手性催化剂(S)-联萘二苯膦-氯化钌和剧毒试剂偶氮化合物（DIAD），且反应路线长，总产率低，成本较高的缺点。
专利WO2010078440报道了2,4,5-三氟苯乙酸经与丙二酸镁盐经缩合、烯胺化、保护氨基、不对称氢化还原制备得R-β-氨基丁酸酯，最后LiOH水解生成R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线用了一种新型不对称还原催化剂TangPhosRh(COD)BF4，虽然能取得较高的反应收率和ee值（>99%），但是该手性催化剂非常昂贵且又不能回收套用，且不易制备和保存，从而增加了生产成本，限制了其工业化生产。
专利WO2011049344报道了以S-环氧氯丙烷为原料，与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂加成、环合产物再与乙烯基卤化镁反应得S-高烯丙醇，经磺酰化、叠氮取代， 得到R-β-叠氮基丁酸，如下所示：
该路线加成反应条件苛刻、操作繁琐、产率低，从而使该路线的应用受到限制。
文献（Journal of Chemical Research,2010,34(9),517-519）报道了以天然L-天冬氨酸为原料，经酯化、氨基保护、水解、缩合得到Weinreb酰胺，再与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂加成、脱苄、保护氨基、水解得到R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线由于2,4,5-三氟溴苯格氏试剂不易制备而且格氏加成反应收率低，反应条件苛刻，操作繁琐，不利于工业化生产。
专利CN102093245报道了2,4,5-三氟溴苯经格氏反应制成2,4,5-三氟苯硼酸， 然后经偶联反应、水解反应生成R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线同样需要制备2,4,5-三氟溴苯格氏试剂，而且还使用价格昂贵的催化剂Pd(OAc)2且又不能回收套用，反应条件需要严格无水、无氧的条件下进行，整体反应收率很低，手性原料不易制备得到，使该合成路线应用受到了限制。
专利WO2011035725报道了2,4,5-三氟溴苯格氏试剂与醛加成、脱羟基、水解得到R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线第一步加成反应用到了格氏试剂和锂盐，需要在低温、无水无氧的条件下操作，反应条件苛刻，此外该路线中的手性原料醛35不易制备得到，加成反应收率低，羟基不易脱去等缺点使该合成路线的应用受到限制。
文献（Chinese Chemical Letters,2009,12,9-11.）报道了以三氟苯甲醛和N-乙酰甘氨酸经缩合、还原、生物酶拆分、水解、保护氨基、重氮化、Arndt-Fistert重排反应、水解得R-β-氨基丁酸，如下所示：
该合成路线原料价格低廉，成本相对较低，但是拆分消旋体后的另外一半S构型不能得到利用，从而降低了反应的原子经济性，此外反应中用到了有毒、有害试剂二氯亚砜，环境污染严重，以及剧毒、易爆试剂重氮甲烷，操作危险，从而使该合成路线的应用受到限制。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种新的西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应条件温和。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式1所示的β-氨基酸的制备方法，包括下列步骤：
步骤A：β-酮酯2与手性胺反应得到手性烯胺3；所述的手性胺为R(+)-α-苯乙胺或D-(-)-苯甘氨醇；
步骤B：手性烯胺3经还原得到化合物4；
步骤C：化合物4经催化氢化脱除手性辅助基，得化合物5；
步骤D：化合物5经Boc保护氨基得到化合物6；
步骤E：化合物6经水解得到β-氨基酸1；
进一步，步骤A的反应在有机溶剂A中进行，所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或任意几种的混合物。
进一步，步骤A中，β-酮酯2与手性胺的投料摩尔比为1：1～5，优选1：2～3。
进一步，步骤A的反应在室温条件下进行，反应时间一般在5～24小时。
进一步，步骤B中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷。手性烯胺3与还原剂的投 料摩尔比为1：1～6，优选1：2～5。
进一步，步骤B的还原反应在有机溶剂B中进行，所述的有机溶剂B可选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙烷、四氯化碳。
进一步，步骤B的还原反应在-40～40℃的温度条件下进行，反应时间在3～24小时。更进一步，优选还原反应温度为-10～30℃。
进一步，步骤C中，加氢催化剂为Pd/C、Pt/C或雷尼镍，氢源为氢气，催化氢化反应在有机溶剂C中进行，所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合。
更进一步，所述加氢催化剂的质量用量为化合物4质量的5～40%。
更进一步，步骤C所述的催化氢化在20～80℃下进行，反应时间在4～24小时。
进一步，步骤D中，使用的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯。化合物5与胺基保护剂的投料摩尔比为1：1～3，优选1：2～2.5。
更进一步，步骤D的反应在碱性化合物存在下在有机溶剂D中进行，所述的碱性化合物选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机溶剂D选自卤代烃、醚类或乙腈，其中卤代烃可选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等，醚类可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚、二氧六环等；所述的化合物5与碱性化合物的投料摩尔比为1：1～3。
再更进一步，步骤D上Boc保护氨基的反应在-10～50℃下进行，反应时间在1～6小时。
进一步，步骤E的水解反应在碱性化合物存在下在有机溶剂E中进行，所 述的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，其通常以水溶液的形式加入。所述的有机溶剂E选自醇类、醚类或乙腈，其中醇类可选自C1-C6的醇，醚类可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚、二氧六环等。
再进一步，步骤E的水解反应在室温条件下进行，反应时间在5～12小时。
与现有技术相比，本发明所述的西他列汀中间体化合物1的制备方法，具有以下有益效果：手性原料价廉且易得，无需使用引入手性胺的昂贵手性试剂，反应路线短，操作简便，反应条件温和，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，具有较好的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1化合物烯胺3的制备
将3.0g化合物2溶于甲醇，加入R-(+)-α-苯乙胺4.12g，室温搅拌反应24h。减压浓缩除去甲醇，加少量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化，得到3.92g无色油状物3，收率92%。
实施例2化合物烯胺3的制备
将3.0g化合物2溶于甲醇，加入D-(-)-苯甘氨醇4g，室温搅拌反应24h。减压浓缩除去甲醇，加少量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱纯化，得到4.0g无色油状物，收率90%。
实施例3化合物4的制备
将氰基硼氢化钠2.4g加入30mL四氢呋喃中，随后加入24mL乙酸，在冰浴冷却下加入3.0g实施例1制得的化合物3，缓慢升至室温，搅拌过夜。用饱 和碳酸钠溶液调pH值至7.0，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比2∶1)分离，得到无色油状物(5)2.51g，收率83%。
实施例4化合物4的制备
在冰浴冷却下将3mL硼烷的四氢呋喃溶液(1.0mol/L)加入到3.0g实施例2制得的化合物3中，缓慢升至室温，搅拌过夜。用饱和碳酸钠溶液调pH值至7.0，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比2∶1)分离，得到无色油状物(5)2.62g，收率87%。
实施例5化合物5的制备
将1.8g(5.0mmol)化合物4溶于18mL甲醇中，加入0.72g10%的Pd/C，室温常压氢气中反应48h。过滤，蒸除溶剂，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比1∶1)分离，得到无色油状物(6)1.14g，收率90%。
实施例6化合物6的制备
将1.0g化合物5溶于20mL乙腈中，加入0.6g4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min后在冰浴冷却下滴加二碳酸二叔丁酯2.0g，继续反应4h。加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比10∶1)分离，得到白色固体(6)1.35g，收率96.0%。
实施例7化合物6的制备
将1.0g化合物5溶于20mL二氧六环和3mL水中，加入1g碳酸钠，搅拌10min后在冰浴冷却下滴加二碳酸二叔丁酯2.0g，继续反应4h。加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比10∶1)分离，得到白色固体(6)1.3g，收率95.0%。
实施例8化合物1的制备
将1.1g化合物6溶于四氢呋喃，加入3mol·L－1的氢氧化锂水溶液5mL，室温搅拌过夜。调pH值至2.0～3.0，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱分离，得到白色固体(1)0.96g，收率95%。mp125.0～126.0℃,[α]D 20=+31.8(c=1.0,氯仿)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:1.26(s,9H),2.40～2.51(m,2H),2.50～2.58(m,1H),2.81～2.85(m,1H),4.01(s,1H),6.77(d,1H,J=9.5Hz),7.24～7.30(m,1H),7.40～7.45(m,1H),12.19(s,1H)。 13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:172.2,157.3,156.9,155.1,148.9,146.8,144.6,122.6,119.3,105.3,77.6,39.1,33.1,28.0,27.7。EI-MS(C15H18NO4F3)m/z:334.8[M+H]+。
Claims (10)
1.一种式1所示的β-氨基酸的制备方法，包括下列步骤：
步骤A：β-酮酯2与手性胺反应得到手性烯胺3；所述的手性胺为R(+)-α-苯乙胺或D-(-)-苯甘氨醇；
步骤B：手性烯胺3经还原得到化合物4；
步骤C：化合物4经催化氢化脱除手性辅助基，得化合物5；
步骤D：化合物5经Boc保护氨基得到化合物6；
步骤E：化合物6经水解得到β-氨基酸1；
2.如权利要求1所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A的反应在有机溶剂A中进行，所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或任意几种的混合物。
3.如权利要求2所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于：步骤A的反应在室温条件下进行，反应时间在5-24小时。
4.如权利要求1或3所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于：步骤B中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷；还原反应在有机溶剂B中进行，所述的有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙烷、四氯化碳。
5.如权利要求4所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B的还原反应在-40-40℃的温度条件下进行，反应时间在3-24小时。
6.如权利要求1或5所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C中，加氢催化剂为Pd/C、Pt/C或雷尼镍，氢源为氢气，催化氢化反应在有机溶剂C中进行，所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合。
7.如权利要求6所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C所述的催化氢化在20-80℃下进行，反应时间在4～24小时。
8.如权利要求1或7所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤D中，使用的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯。
9.如权利要求8所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤D的反应在碱性化合物存在下在有机溶剂D中进行，所述的碱性化合物选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶，碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机溶剂D选自卤代烃、醚类或乙腈。
10.如权利要求9所述的β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤D上Boc保护氨基的反应在-10-50℃下进行，反应时间在1-6小时。
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