CN104016925B - 4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种4-烷基咪唑-2-羧酸<b>I</b>的合成方法，包括：步骤1)、以2-烷基咪唑<b>II</b>为原料，在碱存在下，与BnX反应生成一对位置异构体混合物<b>IIIa</b>和<b>IIIb</b>；步骤2)、该混合物无需分离，在碱存在下与卤代甲酸酯(即XCOOR2)反应生成一对相应的异构体<b>IVa</b>和<b>IVb</b>；步骤3)、在氢化催化剂条件下加氢脱去苄基得到化合物<b>V</b>；步骤4)、在碱存在下，水解生成目标产物4-烷基咪唑-2-羧酸<b>I</b>；反应路线为：其中R1选自氢原子、甲基、乙基等低级烷基，R2选自C1-C6的烷基、C1-C6的取代烷基、苯基或苄基。本发明的构思非常巧妙，且在本发明方法中，各个步骤均采用了廉价的试剂，且每一步的收率都较高，因此可以高效、便捷、低成本地获得最终的目标产物-4-烷基咪唑-2-羧酸<b>I</b>。

Description

4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地涉及医药中间体-4-烷基取代咪唑-2-羧酸的合成方法。
背景技术
2，4-二取代咪唑衍生物不仅是一类重要的医药中间体，同时也是从事新药研究的热门目标之一。例如2-芳基取代的咪唑衍生物就是一类非常重要的PDE10A酶抑制剂。而对于这些药物的合成，大都需要使用关键的医药中间体4-取代咪唑-2-羧酸(I)。
因此对于它的合成方法的开发，具有重要的工业应用价值和广泛的市场前景。
专利WO2009152825介绍了一种2-芳基-4-羧酸酯咪唑的制备方法。该方法以苯乙酮为原料，与氢溴酸水溶液反应生成一水合物，然后再与2-羟基-2-甲氧基醋酸乙酯反应生成2-苯基-4-羧酸甲酯咪唑，该酯在碱性条件下可以很容易的水解生成相应的4-苯基-2-羧酸咪唑。
在这篇专利里还提供了另外一种一步法合成2-芳基-4-甲酰基咪唑的方法。
以上两种方法都仅适用于制备4-芳基咪唑-2-羧酸及其衍生物，而无法制备4-烷基取代咪唑-2-羧酸，因而具有一定的局限性。
专利WO2012085038提供了一种4-卤素取代的咪唑类衍生物的合成方法。合成路线是从2-卤素咪唑为原料，通过硅醚保护，在正丁基锂条件下发生甲酰化反应，最后用TBAF(四丁基氟化铵)脱去保护剂生成4-卤代-2-氰基咪唑。2-氰基可以再适当条件下水解得到相应的羧基。该路线反应步数较长，同时还需要敏感试剂正丁基锂的使用，不适合工业生产。
专利WO2009084614在J.Org.Chem.，1973，38，1437-1438描述的方法基础上提供了一条环加成制备4-烷基咪唑-2-羧酸的方法，见以下合成式。
综上看来，现有技术公开了通过环加成反应合成4-苯基-2-羧酸咪唑和2-芳基-4-甲酰基咪唑的方法，4-卤素取代-2-氰基的咪唑类衍生物的合成方法以及通过环加成合成4-烷基咪唑-2-羧酸的方法，但没有公开由2-烷基咪唑为原料来合成2-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法。本发明目的就是要提供一种新的低生产成本、适合工业化生产，且收率较高的合成4-烷基咪唑-2-羧酸的合成路线及方法。
发明内容
本发明提供了一种4-烷基咪唑-2-羧酸I的合成方法，
该方法包括以下步骤：步骤1)、以2-烷基咪唑II为原料，在碱存在下，与BnX反应生成一对位置异构体混合物IIIa和IIIb；步骤2)、该混合物无需分离，在碱存在下与卤代甲酸酯(即XCOOR2)反应生成一对相应的异构体IVa和IVb；步骤3)、在氢化催化剂条件下加氢脱去苄基得到化合物V；步骤4)、在碱存在下，水解生成目标产物4-烷基咪唑-2-羧酸I；反应路线见以下：
，
其中R1选自氢原子、甲基、乙基等低级烷基，R2选自C1-C6的烷基、C1-C6的取代烷基、苯基或苄基。
在一种优选实施方式中，在步骤1中，BnX选自溴苄或氯苄，较优为溴苄。
在一种优选实施方式中，在步骤2中，卤代甲酸酯选自氯甲酸酯或溴甲酸酯。
在一种优选实施方式中，在步骤2中，碱选自NaH、EtONa、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二乙基胺等，较优选为NaH。
在一种优选实施方式中，在步骤2中，卤代甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯等，较优选为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
在一种优选实施方式中，在步骤3中，氢化催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C或PtO2等，较优选为Pd(OH)2/C。
在一种优选实施方式中，在步骤4中，碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等，较优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
对于本发明路线中的各个步骤反应，本领域常规技术人员可以根据反应机理及常识来容易地选取反应溶剂、反应温度及反应时间等反应条件。例如：步骤一的反应溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或甲苯等极性非质子溶剂。步骤二的反应溶剂可以选自乙腈、甲苯等极性非质子溶剂。步骤三及步骤四的溶剂可以选自醇溶剂。反应温度可以依据反应类型及反应所选择的溶剂，采用常温反应或通过适当加热以促进反应的进行。反应时间可以通过薄层层析、气相或液相监测反应，容易地把握。
本发明的有益效果在于：本发明的构思非常巧妙，在发明路线中，步骤一、二得到的一对位置异构体，而步骤二得到的一对异构体反应底物在经过步骤三的脱除N-苄基保护后，得到的产物通过电子共振，为单一异构体产物。在步骤四中，经过酯水解反应，最终得到目标产物4-烷基咪唑-2-羧酸(I)。在本路线中，各个步骤均采用了廉价的试剂，且每一步的收率都较高，因此可以高效、便捷、低成本地获得最终的目标产物-4-烷基咪唑-2-羧酸I。
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
具体实施方式
实施例1
实施例1：4-甲基咪唑-2-甲酸(4)的合成
1、制备1-苄基-4-甲基-1H-咪唑(1a)和1-苄基-5-甲基-1H-咪唑(1b)
往2-甲基-1H-咪唑(100g，1.15mol)的DMF(500ml)溶液中在0oC分批加入NaH(50.4g，70%，1.47mol)。产生的混合液在50oC继续搅拌2h。然后将溶液冷却至0-5oC，并在此温度下滴加1-溴苄(219.0g，1.3mol)。滴加完全后，室温搅拌过夜。水和乙酸乙酯加入溶液中。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。有机层合并，并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到剩余物为混合物1a和1b(共178g，84.8%)，比例1：1。
2、制备1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2a)和1-苄基-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2b)
上面得到的混合物1-苄基-4-甲基-1H-咪唑(1a)和1-苄基-5-甲基-1H-咪唑(1b)(103.2g，0.6mol)溶解在600ml乙腈中，并一次性加入三乙胺(170mL，1.2mol)。反应混合物冷却-5oC，在30min内慢慢加入氯甲酸乙酯(120mL，1.2mol)。混合物升温至室温并保持过夜。滤掉白色固体三乙胺盐酸盐，滤液减压浓缩。往剩余物中加入二氯甲烷(500mL)使之成为溶液。加入水(300mL)洗涤。有机层分出并用无水硫酸镁干燥。过滤，溶剂减压出去。得到剩余物2a和2b(84g，60%)，比例1：1。混合物可以用柱层析进行分离(洗脱剂PE/EA=8/1)。
3、制备4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3)
往1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2a)的甲醇溶液(1500mL)中加入Pd(OH)2/C(12.0g，20%)，4atm下加氢还原。TLC进行反应监控。当原料消失时，停止反应。过滤出去催化剂，滤饼用甲醇充分洗涤。浓缩后得到目标化合物(3，70.0g，93%)，为白色固体。
同样条件下，1-苄基-5-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2b)也可以加氢还原得到3，95%的收率。
4、制备4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(4)
在室温下，往4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3，77.0g，0.5mol)的无水乙醇(600mL)溶液中加入250mL的氢氧化钠水溶液(40%)。反应液加热到50oC并保持1h。冷却至室温，用浓盐酸(37%)酸化至pH=6。溶剂减压除去，剩余物用柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1为洗脱剂)分离得到目标化合物4(60.2g，96%)，白色固体。1HNMR(DMSO-d6):δ7.06(s，1H)，2.20(s，3H)。13CNMR(DMSO):157.34，142.2，131.1，118.7，10.9。LC-MS:127(M+1)；HPLC纯度:>97%。
实施例2：4-乙基咪唑-2-甲酸(8)的合成
5、制备1-苄基-4-乙基-1H-咪唑(5a)和1-苄基-5-乙基-1H-咪唑(5b)
往2-乙基-1H-咪唑(100g，1.15mol)的DMF(500ml)溶液中在0oC分批加入NaH(50.4g，70%，1.47mol)。产生的混合液在50oC继续搅拌2h。然后将溶液冷却至0-5oC，并在此温度下滴加1-溴苄(219.0g，1.3mol)。滴加完全后，室温搅拌过夜。水和乙酸乙酯加入溶液中。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。有机层合并，并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到剩余物为混合物5a和5b(共178.3g，92%)，比例1：1。
6、制备1-苄基-4-乙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(6a)和1-苄基-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(6b)
上面得到的混合物1-苄基-4-乙基-1H-咪唑(5a)和1-苄基-5-乙基-1H-咪唑(5b)(105g，0.56mol)溶解在600ml乙腈中，并一次性加入三乙胺(170mL，1.2mol)。反应混合物冷却至-5oC。在30min内慢慢加入氯甲酸乙酯(120mL，1.2mol)。混合物升温至室温并保持过夜。滤掉白色固体三乙胺盐酸盐。滤液减压浓缩。往剩余物中加入二氯甲烷(500mL)使之成为溶液。加入水(300mL)洗涤。有机层分出并用无水硫酸镁干燥。过滤，溶剂减压出去。得到剩余物6a和6b(131g，90%)，比例1：1。混合物可以用柱层析进行分离(洗脱剂PE/EA=8/1)。
7、制备4-乙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯 7
往1-苄基-4-乙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(6a，120g)的甲醇溶液(1500mL)中加入Pd(OH)2/C(12.0g，20%)，4atm(大气压)下加氢还原。TLC进行反应监控。当原料消失时，停止反应。过滤出去催化剂，滤饼用甲醇充分洗涤。浓缩后得到目标化合物(7，74.3g，95%)，为白色固体。
同样条件下，1-苄基-5-乙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(6b)也可以加氢还原得到7以95%收率。
8、制备4-乙基-1H-咪唑-2-甲酸 8
在室温下，往4-乙基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(7，77.0g，0.5mol)的无水乙醇(600mL)溶液中加入250mL的氢氧化钠水溶液(40%)。反应液加热到50oC并保持1h，冷却至室温，用浓盐酸(37%)酸化至pH=6。溶剂减压除去，剩余物用柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1为洗脱剂)分离得到目标化合物8(64.2g，100%)，白色固体。1HNMR(DMSO-d6):δ10.01(s，1H)，2.70(2H，q，J=7.66Hz)，1.28(3H，t，J=7.66Hz)。LC-MS:141(M+1)。
实施例3：咪唑-2-甲酸12的合成
9、1-苄基-1H-咪唑 9 的合成
按照已知文献以95%收率得到1-苄基-1H-咪唑9。
10、1-苄基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯 10 的合成
按照化合物2同样的操作方法。以94%的收率得到目标化合物10。
11、1H-咪唑-2-甲酸乙酯 11 的合成
按照化合物3同样的操作方法，以90%的收率得到目标化合物11。
12、1H-咪唑-2-甲酸 12 的合成
按照化合物4同样的操作方法，以98%的收率得到目标化合物12白色固体。

Claims (12)

1.一种4-烷基咪唑-2-羧酸I的合成方法，
该方法包括以下步骤：步骤1)、以2-烷基咪唑II为原料，在碱存在下，与BnX反应生成一对位置异构体混合物IIIa和IIIb；步骤2)、该混合物无需分离，在碱存在下与卤代甲酸酯(即XCOOR2)反应生成一对相应的异构体IVa和IVb；步骤3)、在氢化催化剂条件下加氢脱去苄基得到化合物V；步骤4)、在碱存在下，水解生成目标产物4-烷基咪唑-2-羧酸I；反应路线见以下：
，
其中R1选自氢原子、甲基或乙基，R2选自C1-C6的烷基、苯基或苄基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中在步骤1中，BnX选自溴苄或氯苄。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其中在步骤1中，BnX选自溴苄。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中在步骤2中，卤代甲酸酯选自氯甲酸酯或溴甲酸酯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中在步骤2中，碱选自NaH、EtONa、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二乙基胺。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其中在步骤2中，碱选自NaH。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其中在步骤2中，卤代甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其中在步骤2中，卤代甲酸酯选自氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其中在步骤3中，氢化催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C或PtO2。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其中在步骤3中，氢化催化剂选自Pd(OH)2/C。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其中在步骤4中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其中在步骤4中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
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