CN107641072A - 一种制备(s)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙醇的方法 - Google Patents

一种制备(s)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(S)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙醇的制备方法。该方法采用金属作为催化剂，甲酸和三乙胺等作为氢供体，对2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮进行催化氢转移还原而得到光学纯的(S)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙醇。该方法成本低，操作简便，适于工业化生产。

Description

一种制备(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及抗血小板药替卡格雷的中间体(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor)是阿斯利康公司开发的一个新型抗血小板药物，于2011年被FDA批准上市。(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇是制备替卡格雷的有用中间体。迄今，只有中国专利申请200780028775.8和200780028624.2及其相关的同族专利公开了(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备方法，该方法采用(S)-二苯基脯氨醇和硼酸三甲酯的复合物作为手性催化剂，采用硼烷二甲硫醚作为还原剂对2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮进行不对称还原。该方法的缺点在于：(1)(S)-二苯基脯氨醇的用量较大，且价格昂贵，提高了生产成本；(2)还原剂硼烷二甲硫醚价格昂贵，气味大，且毒性高，也不利于成本控制和工业化生产。因此，迫切地需要开发一个经济、环保的制备式(I)化合物的新方法。
发明内容
本发明提供了一种制备(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇(I)的方法：
该方法包括在氢供体和催化剂存在下使式(II)化合物还原的步骤：
其中所述催化剂为式(III)化合物：
其中M是Rh或Ir；X是氯、溴或碘；Ts是对甲苯磺酰基；优选的式(IIIa)和式(IIIb)如下所示：
如上所述的氢供体是NR3R4R5和甲酸，或者[R3R4R5NH][OOCH]和任选存在的甲酸，或者[M’][OOCH]n和甲酸，或者[M’][OOCH]n，其中R3、R4和R5是C1-6的烷基，优选的R3、R4和R5是乙基、丙基或丁基，最优选是乙基；M’是碱金属或碱土金属，优选是Na、Li或K，优选是Na；n是1或2，当M’是碱金属时，n是1，当M’是碱土金属时，n是2。当氢供体是NR3R4R5和甲酸时，优选三乙胺和甲酸；当氢供体是[R3R4R5NH][OOCH]和任选存在的甲酸时，优选[Et3NH][OOCH]、有或无甲酸；当氢供体是[M’][OOCH]n和甲酸时，优选NaOOCH和甲酸；当单独采用[M’][OOCH]n作为氢供体时，优选甲酸钠。
采用本发明的方法可以获得光学纯的(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇。在此，“光学纯”指的是化合物的光学纯度是75-100％，优选92-99.5％，更优选96-99.5％。
式(II)化合物是已知的，其可按照中国专利申请200780028775.8中所描述的方法制备。某些式(III)化合物也是已知的，其可按照Pierre-Georges等人在From CatalysisCommunications，62，95-99；2015中所描述的方法来制备。
在本发明中，金属催化剂可以是预先制备好的(或者是商品化产物)，也可以在进行催化反应前临时配制而成。
如上所述的催化氢转移反应所采用的溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或水或水溶液中的一种或几种，进一步优选为甲苯或二氯甲烷；所采用的反应温度为-25℃～75℃，进一步优选为20℃～75℃。
适宜的反应底物(2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮)对金属催化剂的摩尔比至少为200∶1，优选至少为1000∶1，更优选至少为1500∶1。因此，采用本发明的方法可以大大降低手性催化剂的用量，同时由于采用廉价易得的甲酸/叔胺等体系作为还原剂，因而大大地降低了生产成本，并可减少环境污染，如表1所示：
表1不同催化体系对反应的影响
由此可见，采用本发明的方法不仅可有效降低反应中所使用的手性催化剂的用量，同时由于采用廉价易得的甲酸/叔胺等体系作为还原剂，反应条件温和，体系毒性低，产物纯度高，故更利于进一步研究放大生产，有助于保护健康及环境。
附图说明
图1是消旋的2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的手性HPLC谱图；
图2是光学纯的(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的手性HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述本发明，发明内容包含但并不局限于具体实施实例。
实施例1
(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备
将2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮(38g，0.2mol，1eq)、式(IIIa)催化剂(0.098g，0.000132mol，0.00066eq)、甲苯(400ml)加入反应瓶中，在室温下，向反应瓶中分两次加入甲酸和三乙胺的预混液(三乙胺：97g，甲酸：110g)，加毕，再加入甲酸10g，搅拌10分钟后，升温回流反应过夜。次日，经TLC分析发现原料几乎完全消失。加入120毫升水淬灭反应，充分搅拌后静止分层，有机相经干燥、浓缩，再经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得黄色油状产物26.9克，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07～7.28(m，3H)，4.86～4.89(m，1H)，3.69～3.74(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝11.1Hz)，3.55～3.62(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝11.1Hz)；光学纯度e.e＝98.5％(手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：35℃；流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1；流速：1.0mL/min；检测波长：UV250nm)；[α]D 23＝+23.00°(c 1.0，MeOH)。
实施例2
(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备
将2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮(3.8g，20mmol，1eq)、式(IIIa)催化剂(9.8mg，0.0132mmol，0.00066eq)、二氯甲烷(40ml)加入反应瓶中，在室温下，向反应瓶中分两次加入甲酸和三乙胺的预混液(三乙胺：9.7g，甲酸：11g)，加毕，再加入甲酸2g，搅拌10分钟后，升温至30℃反应过夜。次日，经TLC分析发现原料几乎完全消失。加入20毫升水淬灭反应，充分搅拌后静止分层，有机相经干燥、浓缩，再经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得黄色油状产物2.6克，e.e＝98.3％(手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：35℃；流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1；流速：1.0mL/min检测波长：UV 250nm)。
实施例3
(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备
将2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮(3.8g，0.02mol)、式(IIIb)催化剂(9mg)、甲苯(40ml)加入反应瓶中，在室温下，向反应瓶中分两次加入甲酸和三乙胺的预混液(三乙胺：9.7g，甲酸：11g)，加毕，再加入甲酸2g，搅拌10分钟后，升温30℃反应过夜。次日，经TLC分析发现原料几乎完全消失。加入20毫升水淬灭反应，充分搅拌后静止分层，有机相经干燥、浓缩，再经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得黄色油状产物2.7克，e.e＝98.0％(手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：35℃；流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1；流速：1.0mL/min；检测波长：UV 250nm)。
实施例4
(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备
将2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮(38g，0.2mol)和甲酸钠(68g)加入到水(300ml)中，搅拌，然后将含有9mg式(IIIb)催化剂悬浮液加入其中，再在40℃下反应过夜。冷至室温，静止分层，用乙酸乙酯提取(100ml x 3)，有机相经干燥、浓缩，再经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得黄色油状产物25.1克，e.e＝98.0％(手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：35℃；流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1；流速：1.0mL/min；检测波长：UV 250nm)。
实施例5
(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备
参照实施例1的步骤，唯一不同的是所采用的催化剂是式(IIIb)化合物，对2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮(3.8g)进行催化氢转移反应制得油状产物2.47g，e.e＝97.5％(手性HPLC分析条件：Chiralpak IC 4.6mm×250mm；柱温：35℃；流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1；流速：1.0mL/min；检测波长：UV 250nm)。
实施例6
(S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备
将三甲氧基硼烷(2.7g)加入经搅拌的S-二苯基脯氨醇(4.7g)的甲苯(128.6mL)溶液。将该混合物于40℃搅拌90分钟后，将温度保持于35-45℃，经15分钟加入硼烷二甲硫醚(22.3g)。将该混合物于40℃搅拌60分钟，然后将温度保持于35-45℃，在120分钟的时间内加入2-氯-1-(3，4-二氟苯基)乙酮(70.0g)的甲苯(184.1mL)溶液。在添加完成后，于40℃将反应混合物再搅拌60分钟，然后冷却至10℃。在20分钟的时间内加入甲醇(69.7g)，控制气体形成并控制温度不超过35℃。在添加完成后，将混合物冷却至20℃，搅拌30分钟。然后在45℃的温度下将得到的溶液进行减压蒸馏，直到残余的甲醇和三甲氧基硼烷少于2％重量。然后于45-55℃，用10％重量的HOAc水溶液(280.0mL)将得到的甲苯溶液清洗，并用甲苯(140.0mL)对得到的水层进行反萃取。合并这两个有机层并用水(140.0mL)清洗。将得到的有机层共沸直到含水量少于0.4％重量，得油状产物42.47g，e.e＝86.5％(手性HPLC分析条件：Chiralpak IC4.6mm×250mm；柱温：35℃；流动相：正己烷∶异丙醇＝99∶1；流速：1.0mL/min；检测波长：UV 250nm)。

Claims (7)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
该方法包括在氢供体和催化剂存在下使式(II)化合物还原的步骤：
其中所述催化剂为式(III)化合物：
其中M是Rh或Ir；X是氯、溴或碘；Ts是对甲苯磺酰基；
其中所述氢供体是NR3R4R5和甲酸，或者[R3R4R5NH][OOCH]和任选存在的甲酸，或者[M’][OOCH]n和甲酸，或者[M’][OOCH]n，其中R3、R4和R5是C1-6的烷基，M’是碱金属或碱土金属，n是1或2。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：X是氯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氢供体是NR3R4R5和甲酸，其中R3、R4和R5是乙基、丙基或丁基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的氢供体是三乙胺和甲酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，催化氢转移反应所采用的溶剂是四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或水溶液中的一种或几种，进一步优选为甲苯、二氯甲烷或水；所采用的反应温度为-25℃～75℃，进一步优选为20℃～75℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氢供体是甲酸钠。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所用的反应溶剂是水。
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