CN106458853B - 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成西他列汀中间体的方法。该方法包括将式II化合物与氨或铵盐在手性膦配位的过渡金属催化剂以及氢气存在下，在加入酸性添加剂的条件下，在合适的有机溶剂中不对称还原氨化反应以得到式I化合物，其中立构中心的R‑或S‑构型用*表示，R构型的式I化合物可用于制备西他列汀，反应式如下：其中R1和R2各自独立地选自氢、C1‑C12直链或支链烷基、C3‑C12环烷基、C2‑C12链烯基、C2‑C12链炔基、C7‑C12芳基烷基。该方法的收率及ee％值高、反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉、对环境友好、适合工业化生产。

Description

一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
本申请要求于2014年10月11日提交中国专利局、申请号为201410532331.X发明名称为“一种合成西他列汀中间体的方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本申请中。
技术领域
本发明涉及一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法。
背景技术
磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)，化学名称为7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-a]哌嗪磷酸盐，市售的药用形式为一水合物，其化学结构如下式III所示：
Figure GPA0000222918720000031
磷酸西他列汀是第一个上市的口服有效的选择性DPP-IV抑制剂，每天口服一次治疗II型糖尿病。自2006年上市以来，磷酸西他列汀已进入60个国家，全球超过1500万处方配药。正在对西他列汀进行治疗I型糖尿病的III期临床试验。默沙东生产的磷酸西他列汀片商品名为捷诺维JANUVIA(Sitagliptin Phosphate)。
(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸是合成西他列汀的重要中间体之一，其化学结构如下式IV所示：
Figure GPA0000222918720000041
通过全面的文献调研，发明人发现合成式IV化合物的核心步骤在于构建与氨基相连C3的手性中心。目前，文献报道的方法基本都是以三氟苯乙酸为起始原料，制备适当的底物，构建手性中心。主要有以下3种方法：1)外消旋体拆分；2)用Ru-BINAP催化前手性酮得到手性仲醇，叠氮化后还原；3)制备酰基保护的烯胺，不对称催化氢化。
方法1：PCT国际公开WO2010009630公开了对外消旋体β-氨基酸中间体F进行拆分然后再进行相关转化得到化合物IV的方法。具体路线如下：
Figure GPA0000222918720000042
该方法的主要问题在于：
1)在第四步还原反应中，在用硫酸催化硼氢化钠生成硼烷后反应才能进行，但是硫酸的使用会增加三废的排放。此外，硼烷气体毒性较大，存在安全隐患。
2)在第五步反应中，需要进行拆分才能得到G，收率约为31％，收率较低，经济性较差，生产成本大幅提高。
方法2：专利PCT国际公开WO2010122578、WO2004087650及WO2009045507分别报道了用手性还原剂(分别为手性硼试剂、手性钌试剂及酶)对酮中间体进行不对称还原以得到手性醇的方法，该手性醇中间体再通过Mitsunobu反应等过程可得到化合物IV。具体路线如下：
Figure GPA0000222918720000051
该方法的主要问题在于：
1)在第三步的还原反应中，所用的(R)-Me-CBS催化剂价格昂贵，硼烷试剂毒性较大；酶较难购得。
2)在第四步反应中，需要使用叠氮物，在放大生产中存在较大的安全隐患。
3)制备化合物IV需要7步反应，路线较长。
方法3：PCT国际公开WO2009064476及WO2010078440中分别报道了不对称催化氢化带保护基的烯胺的方法，得到的中间体经过合适的反应可制备化合物IV。具体路线如下：
Figure GPA0000222918720000052
该方法异构体纯度低，收率仅为41％，尽管母液中可以回收24％的原料，但成本和能耗较大，不适合工业化生产。
PCT国际公开WO2010078440中描述的反应路线如下：
Figure GPA0000222918720000061
该方法的主要问题在于：第二步反应生成的烯胺需要氨基被保护后才能进行不对称还原，而据报道烯胺保护步骤的收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供了一种合成西他列汀重要中间体化合物的新方法。
本发明采用不对称还原氨化的方法制备中间体化合物I的技术方案如下：
将式II化合物与氨或铵盐在手性膦配位的过渡金属催化剂及氢气的存在下，在加入酸性添加剂的条件下，在合适的有机溶剂中不对称还原氨化反应以得到式I所示的西他列汀中间体，反应式为：
Figure GPA0000222918720000062
其中，立构中心的R-或S-构型用*表示；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C12直链或支链烷基、C3-C12环烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C7-C12芳基烷基；优选地，R1和R2各自独立地选自：氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、C7-C12芳基烷基；R1和R2各自独立地优选为：氢、C1-C4直链或支链烷基及C7-C12芳基烷基；进一步优选地，R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基及苄基。
在根据本发明方法的一个实施方案中，铵盐可选自：氯化铵、硫酸铵等无机酸的铵盐；乙酸铵、甲酸铵、水杨酸铵、苯甲酸铵等有机酸的铵盐。
在根据本发明方法的一个实施方案中，手性膦配位的过渡金属催化剂为与(R)-dm-Segphos配位的过渡金属催化剂、优选为与(R)-dm-Segphos配位的钌催化剂，更优选：Ru(OAc)2((R)-dm-Segphos)、Ru(Cl)2((R)-dm-Segphos)等与(R)-dm-Segphos配位的金属催化剂。
在根据本发明方法的一个实施方案中，酸性添加剂可以为有机酸，优选选自：水杨酸、苯甲酸、对甲苯磺酸盐及酒石酸等有机酸。应该注意的是，向反应体系中添加酸性添加剂的目的是获得酸性环境，因此酸性添加剂的种类并不限于此。本领域技术人员知道，只要能够实现本发明的目的且不会负面地影响本发明的反应进行的酸性添加剂均在本发明的范围内。
在根据本发明方法的一个实施方案中，所使用的有机溶剂可以是醇类溶剂、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二氧六环等。在根据本发明方法的一个实施方案中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇等，优选甲醇、乙醇等。
在根据本发明方法的一个实施方案中，不对称还原氨化反应中氢气压力优选为2～10MPa。
在根据本发明方法的一个实施方案中，不对称还原氨化反应的温度优选为50～100℃。
在根据本发明方法的一个实施方案中，催化剂相对于式II化合物的摩尔百分比为0.1～10.0摩尔％，优选1～3摩尔％。
本发明较优选的技术方案如下：
Figure GPA0000222918720000071
本发明中，化合物VI与氨或铵盐(乙酸铵)在Ru(OAc)2((R)-dm-Segphos)和氢气存在下，加入酸性添加剂(水杨酸)，在合适的有机溶剂(甲醇)中不对称还原氨化反应得到化合物V，化合物V选择性地经Boc保护后水解即可制得化合物IV。
本发明有益的技术效果：本发明提供的不对称还原法制备西他列汀中间体的方法，无需拆分及氨基保护直接经不对称还原化合物II或与氨或铵盐在手性膦配位的过渡金属催化剂(例如Ru(OAc)2((R)-dm-Segphos))存在下一步即可还原氨化得到化合物I(ee％≥94％)，选择性地化合物I经过Boc保护、水解即可制备化合物IV(ee％≥99％)。其中如果反应物为化合物VII时，则一步不对称还原得到西他列汀化合物，若其它取代基或杂环则可选择性地进行氨基保护后水解或直接水解得到所需要的西他列汀中间体化合物。本发明提供不对称还原反应属于绿色合成，原子利用率高、步骤短、收率及ee％值高、操作简单、便于纯化、生产成本低廉、对环境友好、适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、技术特征和效果。
实施例1：化合物C的制备
Figure GPA0000222918720000081
氮气保护下，依次向1000mL三口瓶中加入化合物A(100g，0.524mol)，化合物B(84g，0.583mol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，5.2g，0.042mol)，乙腈(250mL)，降温至0～5℃。控温0～30℃，向体系滴加三乙胺(150mL，1.079mol)。降温至0～5℃，向体系中滴加特戊酰氯(76mL，1.17mol)，滴加时控温30℃以下，加毕，升温至40～45℃。3～5小时后，反应结束，降温至25～30℃。过滤，滤饼用甲叔醚200mL洗涤2次，减压蒸出溶剂(＜30℃)至3倍体积(呈黏稠状)。加入600mL二氯甲烷，搅拌5分钟(25～30℃)，15分钟内滴加约300mL 1.5M的盐酸，调节pH＝2～3。二氯甲烷(DCM)相加入100mL饱和食盐水洗涤，有机相减压蒸出溶剂(＜15℃)2倍体积，加入正庚烷200mL，减压蒸出溶剂(＜15℃)3倍体积，加入50mL乙酸乙酯，正庚烷300mL打浆2小时。抽滤，100ml(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)洗涤滤饼，干燥得产物134.23g，收率80.7％。ESI：m/z：317[M+H]+.
实施例2：化合物VI的制备
Figure GPA0000222918720000091
氮气保护下，依次向250mL三口瓶中加入乙腈(284mL)，化合物C(56.7g，0.179mol)及苄醇(19.4g，0.179mol)，搅拌。升温至回流(内温80～84℃为正常沸点)约24小时。降温至30℃以下，浓缩，加入3倍体积量甲醇，0～5℃析晶12h，抽滤得产物47.2g，收率81.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.35(m，5H)，6.99-6.89(m，2H)，5.19(s，2H)，3.81(s，2H)，3.57(s，2H)；ESI：m/z：323[M+H]+.
实施例3：化合物V的制备
Figure GPA0000222918720000092
将化合物VI(100g，0.310mol)，水杨酸(214g，0.898mol)，乙酸铵(119g，1.544mol)，手性催化剂Ru(OAc)2((R)-dm-Segphos)(2.93g，0.003mol)及甲醇(400mL)加入到1000mL氢化釜中。氮气置换5次，氢气置换3次，加氢至2.5MPa，升温至40～50℃，压力升至2.7MPa，加氢至3.6MPa，继续升温至70～80℃，压力为3.6MPa，保温反应。TLC跟踪，约20h反应完全，停止加热，降至室温，放出氢气，氮气置换3次，反应液抽滤。滤液浓缩，加200mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取2次(300mL×2)，浓缩有机相得产物72.96g，收率95.2％，ee％＝94.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26-7.09(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，3.71(s，3H)，3.59-3.49(m，1H)，2.84-2.83(m，3H)，2.61-2.45(m，3H)；ESI：m/z：248[M+H]+.
实施例4：化合物V的制备
Figure GPA0000222918720000101
将VI(100g，0.310mol)，水杨酸(214g，0.898mol)，乙酸铵(119g，1.544mol)，手性催化剂Ru(OAc)2((R)-dm-Segphos)(2.93g，0.003mol)及甲醇(400mL)加入到1000mL氢化釜中。氮气置换5次，氢气置换3次，加氢至2.0MPa，升温至90～100℃，保温反应。TLC跟踪，约20h反应完全，停止加热，降至室温，放出氢气，氮气置换3次，反应液抽滤。滤液浓缩，加200mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取2次(300mL×2)，浓缩有机相得产物67.85g，收率88.5％。ESI：m/z：248[M+H]+.
实施例5：化合物V的制备
Figure GPA0000222918720000102
将化合物VI(100g，0.310mol)，水杨酸(214g，0.898mol)，乙酸铵(119g，1.544mol)，手性催化剂Ru(OAc)2((R)-dm-Segphos)(2.93g，1mol％)及甲醇(400mL)加入到1000mL氢化釜中。氮气置换5次，氢气置换3次，加氢至9～10MPa，升温至40～50℃，保温反应。TLC跟踪，约12h反应完全，停止加热，降至室温，放出氢气，氮气置换3次，反应液抽滤。滤液浓缩，加200mL碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取2次(300mL×2)，浓缩有机相得产物73.82g，收率96.3％。ESI：m/z：248[M+H]+.
实施例6：化合物IV的制备
Figure GPA0000222918720000111
将化合物V(32.0g，0.129mol)，二碳酸二叔丁酯((Boc)2O 29.5g，0.135mol)及三乙胺(21.2g，0.210mol)溶于乙酸乙酯(150mL)中，控温20～30℃反应。TLC监测，7h反应完全，加入10mL水洗涤，浓缩有机相，得粗品。将粗品溶于乙醇中，加入10％氢氧化钠水溶液，控温20～30℃反应2h。TLC检测，反应完全，加入水30mL，3M盐酸调pH＝1～2，析出大量固体，抽滤，干燥得产物36.8g，收率85.5％，ee％＝99.3％。[a]＝+32.3(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26-7.03(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，5.08(d，J＝9.6Hz，1H)，4.15(br，1H)，2.89(d，J＝7.2Hz，1H)，2.63(d，J＝5.2Hz，1H)，1.38(s，9H)；ESI：m/z：233[M-Boc]+，356[M+Na]+.
实施例7-10：
以与实施例2类似的方式制备化合物II，结果如下表1所示：
表1
实施例编号 反应物1 反应物2 化合物II中的R<sup>1</sup>基团 收率
7 化合物C 甲醇 甲基 83.1％
8 化合物C 乙醇 乙基 80.3％
9 化合物C 异丙醇 异丙基 82.4％
10 化合物C 叔丁醇 叔丁基 79.7％
实施例11-18：
以与实施例3-5类似的方式制备化合物I，结果如下表2所示：
Figure GPA0000222918720000121
实施例19-21：
以与实施例6类似的方式，分别将实施例11-18中制得的化合物I水解得到化合物IV，结果如下表3所示：
表3
实施例编号 化合物I中的R<sup>2</sup>基团 ee％ 收率
19 乙基 99.2％ 82.3％
20 苄基 99.6％ 84.1％
21 叔丁基 99.5％ 82.7％
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (18)

1.一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式II化合物与氨或铵盐在手性催化剂及氢气存在下，在加入酸性添加剂的条件下，在合适的溶剂中不对称还原氨化反应以得到式I所示的西他列汀中间体，反应式为：
Figure FDA0001944131650000011
其中，立构中心的R-或S-构型用*表示；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C12直链或支链烷基、C3-C12环烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C7-C12芳基烷基；
其中所述酸性添加剂为有机酸，所述有机酸选自：水杨酸、酒石酸、对甲苯磺酸或其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性催化剂是手性膦配位的过渡金属催化剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂是有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自：氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、C7-C12芳基烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基及C7-C12芳基烷基。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地为氢、甲基、乙基及苄基。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述手性膦配位的过渡金属催化剂为与(R)-dm-Segphos配位的过渡金属催化剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述手性膦配位的过渡金属催化剂为与(R)-dm-Segphos配位的钌催化剂。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述手性膦配位的过渡金属催化剂选自Ru(OAc)2((R)-dm-Segphos)和/或Ru(Cl)2((R)-dm-Segphos)。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述铵盐选自无机酸的铵盐或有机酸的铵盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述无机酸的铵盐选自氯化铵或硫酸铵或其组合；所述有机酸的铵盐选自乙酸铵、甲酸铵、水杨酸铵或苯甲酸铵或其组合。
12.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自醇类溶剂、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,2-二氯乙烷或其组合。
13.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或苄醇或其组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇或其组合。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂相对于式II化合物的摩尔百分比为0.1～10.0摩尔％。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述催化剂相对于式II化合物的摩尔百分比为1～3摩尔％。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，不对称还原氨化反应中氢气压力条件为2～10MPa。
18.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，不对称还原氨化反应的温度为50～100℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106892832B (zh) * 2017-03-14 2019-06-25 珠海联邦制药股份有限公司 一种西格列汀杂质及其制备方法
CN111057061A (zh) * 2019-12-25 2020-04-24 台州保灵药业有限公司 一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法
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CN115894310A (zh) * 2021-08-13 2023-04-04 江苏正大清江制药有限公司 阿普斯特手性胺中间体新的制备方法
CN114349648B (zh) * 2021-12-14 2024-08-09 深圳先进技术研究院 一种手性胺类化合物的制备方法
WO2024121301A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028419A2 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Takasago International Corporation Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives
WO2009064476A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of sitagliptin intermediate
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN103755596A (zh) * 2013-09-30 2014-04-30 浙江工业大学 一种西他列汀中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028419A2 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Takasago International Corporation Asymmetric reductive amination of keto acid derivatives for producing amino acid derivatives
WO2009064476A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of sitagliptin intermediate
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN103755596A (zh) * 2013-09-30 2014-04-30 浙江工业大学 一种西他列汀中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Practical, Catalytic Enantioselective Hydrogenation to Synthesize N-Unprotected β-Amino Esters;Kazuhiko Matsumura等;《Org. Process Res. Dev.》;20110803;第15卷;第1130-1137页 *

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