CN106892832B - 一种西格列汀杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种西格列汀杂质及其制备方法，属于药物化学技术领域。该西格列汀杂质的结构如下：其合成方法具体包括：以Boc‑(R)‑3‑氨基‑2,4,5‑三氟苯丁酸为原料，与乙醇酯化，脱Boc，成盐获得杂质。由本发明的合成方法制得的西格列汀杂质收率高、纯度高，合成操作简便，可作为对照品应用于西格列汀原料药的质量研究。

Description

一种西格列汀杂质及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种西格列汀杂质及其制备方法。
背景技术
磷酸西格列汀一水合物是由默克(merk)研究开发的治疗II型糖尿病的新药，也是迄今为止第一个被FDA批准上市用于种用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂，其商品名为Januvia。西格列汀作用机制不同于以往的口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌。当血糖升高时(如进食后)，机体胃肠内分泌细胞会分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)两种肠促胰岛素，它们能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，从而控制血糖的升高。该药于2006年开始相继在美国、欧盟及日本等区域上市销售，是一种安全、有效、市场前景良好的治疗II型糖尿病的口服药物。
磷酸西格列汀一水合物，中文化学名称为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐一水合物，分子量为523.32,化学结构如下：
为了磷酸西格列汀的用药安全，达到有效控制其质量的目的，对药品中杂质的研究显得尤为重要。目前国际通行的办法是对杂质进行杂质对照品分析验证，因此开展磷酸西格列汀中杂质的合成研究具有重要意义。市面报道关于磷酸西格列汀的合成路线很多，但是关于本发明的杂质的合成路线报道较少，本发明在磷酸西格列汀合成路线的基础上制备了磷酸西格列汀杂质，为磷酸西格列汀原料药的质量进行有效控制夯实了基础。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种西格列汀杂质及其制备方法，能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，纯度高，可用于外标法控制西格列汀的质量。
为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种西格列汀杂质A，其结构如下：
本发明还提供了上述西格列汀杂质A的制备方法，其包括：以Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸为原料，与乙醇酯化，脱boc、成盐获得西格列汀杂质，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)：将Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸置于乙醇中，在催化剂作用下，回流制得化合物2；
步骤2)：化合物2与溶剂中脱Boc后与磷酸成盐，精制获得化合物1。
作为本发明优选的实施方式，步骤1)中所述催化剂为浓硫酸，回流温度为50～80℃。
作为本发明优选的实施方式，步骤2)所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意两种以上的组合。
作为本发明优选的实施方式，步骤2)中的精制温度小于30℃，优选为0～10℃。
本发明还提供了如上所述的西格列汀杂质作为西格列汀中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种西格列汀杂质及其制备方法，操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，由该制备方法所制得的西格列汀杂质收率高、纯度高，适用于作为对照品研究西格列汀中间体、原料药及其复方制剂的质量，为磷酸西格列汀相关药物的质量进行有效控制夯实了基础。
附图说明
图1为本发明所述的西格列汀杂质的1HNMR核磁图谱；
图2为本发明所述的西格列汀杂质的13CNMR核磁图谱；
图3为本发明所述的西格列汀杂质的质谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1：化合物2的合成
向反应瓶中加入3.3g Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸、乙醇30ml、浓硫酸1ml，加热回流1h，降温浓缩至干，获得油状物，化合物2粗品2.4g，收率93.0％。
实施例2：化合物1的合成
取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/甲醇20ml，室温搅拌4h，浓缩除去溶剂，加入20ml甲醇，滴加85％磷酸0.65g，降温至0-10°析晶获得1.20g杂质(化合物1)，收率60.0％。
实施例3：化合物1的合成
取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/乙醇20ml，室温搅拌5h，浓缩除去溶剂，加入20ml乙醇，滴加85％磷酸0.65g，降温至0-10°析晶获得1.45g杂质(化合物1)收率72.5％。
实施例4：化合物1的合成
取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/异丙醇20ml，室温搅拌8h，浓缩除去溶剂，加入20ml异丙醇，滴加85％磷酸0.65g，降至0-10°析晶获得1.60g杂质(化合物1)收率80.0％。
实施例5：化合物1的合成
取化合物2粗品2.0g加入4N HCl/乙醇20ml，室温搅拌5h，浓缩除去溶剂，加入20ml异丙醇，滴加85％磷酸0.65g，降至0-10°析晶获得1.78g杂质(化合物1)收率89.0％。
如图1～3所示，对上述实施例获得的西格列汀杂质(结构式1)的结构进行1H核磁、13C核磁和质谱数据分析为：1HNMR(400MHz，D2O)δ1.22-1.25(t,3H)，2.69-2.71(d，2H)，3.00-3.14(m,2H)，3.78-3.83(m,1H)，4.09-4.15(m,2H)，7.15-7.21(m,1H)，7.34-7.41(m,1H)；13CNMRδ14.3(s,1C)，32.3(s,1C)，36.7(s,1C)，62.3(s,1C)，106.5-107.0(m,1C)，120.6-120.9(m,1C)，146.8-147.0(m,1C)，149.3-149.7(m,1C)，152.0-152.2(s,1C)，156.6-156.8(t,1C)，159.1-159.2(dd,1C)，171.7(dd,1C)；ESI-MS(m/z)：C12H14F3NO2，262.1[M+H]+。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式,不能以此来限定本发明保护的范围,本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (3)

1.一种西格列汀杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质的结构如下式1所示；以Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸为原料，与乙醇酯化，脱boc、成盐获得西格列汀杂质，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)：将Boc-(R)-3-氨基-2,4,5-三氟苯丁酸置于乙醇中，在催化剂浓硫酸作用下，在50～80℃下回流制得化合物2；
步骤2)：化合物2在盐酸存在下，于溶剂中脱Boc后与磷酸成盐，在0～10℃下精制获得化合物1。
2.根据权利要求1所述的西格列汀杂质的制备方法，其特征在于：步骤2)所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意两种以上的组合。
3.如权利要求1或2所述的西格列汀杂质作为西格列汀中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
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