CN106478637B - 一种西格列汀的杂质及其制备、检测方法 - Google Patents

一种西格列汀的杂质及其制备、检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种西格列汀的杂质化合物Ⅰ(R)‑3‑氨基‑N‑[(R)‑4‑氧‑4‑(3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)丁‑2‑基)‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酰胺及其制备方法，以及该化合物在西格列汀的质量控制研究中的应用。

Description

一种西格列汀的杂质及其制备、检测方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种西格列汀的杂质、制备方法以及其检测方法。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。
磷酸西格列汀(Sitagliptin Phosphate)，化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐一水合物，是DPP-Ⅳ类抑制剂的口服抗高血糖药物，在Ⅱ型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制，其结构式如下。
该药于2006年10月在美国上市，商品名为捷诺维，是首个获批上市的DPP-Ⅳ抑制剂类药物。欧洲药典对该药品的质量标准记载包含5种杂质，其结构式如下：
但是，在药物的研发过程中，我们发现了一种结构全新且含量较高的杂质，其产生无法通过制备工艺的优化选择而避免。因此，确定该有关物质的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。
发明内容
本发明提供一种结构全新的西格列汀杂质化合物Ⅰ(R)-3-氨基-N-[(R)-4-氧-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰胺及其制备检测方法，其具体结构式如下：
本发明还提供一种西格列汀杂质F的制备方法，其合成工艺如下：
具体包括以下步骤：
(a)在极性有机溶剂中，7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(Ⅳ)与(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)在碱性条件下经缩合剂的催化反应得到化合物Ⅱ。
其中，极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；
碱选自三乙胺、乙二胺、四甲基乙二胺、N,N-二异丙基乙胺；
缩合剂选自4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉(DMC)；
(b)溶解于非极性有机溶剂中的化合物Ⅱ在酸作用下，脱除叔丁氧羰基，薄层色谱检测反应进程，待反应完全，后处理得到化合物Ⅰ。
其中，非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯；
酸选自三氟乙酸、盐酸、甲酸中的一种。
本发明还提供一种药物组合物，其中组合物中含有西格列汀以及西格列汀杂质化合物Ⅰ，其中西格列汀杂质化合物Ⅰ在组合物中的含量小于2％，更为优选是小于1％。
本发明还提供一种西格列汀杂质化合物Ⅰ的检测方法，其具体检测方法如下：
仪器设备：高效液相色谱仪，色谱柱：Discovery Cyano(5μm，4.6*150mm)色谱条件：流动相A—水溶液(3.4g/L KH2PO4，pH＝2.5)；流动相B—乙腈；检测波长205nm；柱温40℃，流速：1.0mL/min；进样量：5μL，梯度洗脱，洗脱梯度程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
10 70 30
25 45 55
35 45 55
40 90 10
样品溶液配置：流动相A:流动相B＝1:1的溶液做溶剂，配置成含化合物Ⅰ0.2mg/mL的样品溶液。
通过本发明可以为西格列汀的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的西格列汀的杂质化合物Ⅰ。
说明书附图
图1：实施例1化合物Ⅰ的HPLC图谱；
图2：实施例1化合物Ⅰ的1H NMR图谱；
图3：实施例1化合物Ⅰ的13C NMR图谱；
图4：实施例1化合物Ⅰ的ESI+图谱；
图5：实施例1化合物Ⅰ的ESI-图谱。
具体实施例
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
本发明中HPLC条件如下：
仪器设备：高效液相色谱仪，色谱柱：Discovery Cyano(5μm，4.6*150mm)色谱条件：流动相A—水溶液(3.4g/L KH2PO4，pH＝2.5)；流动相B—乙腈；检测波长205nm；柱温40℃，流速：1.0mL/min；进样量：5μL，梯度洗脱，洗脱梯度程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
10 70 30
25 45 55
35 45 55
40 90 10
样品溶液配置：流动相A:流动相B＝1:1的溶液做溶剂，配置成含化合物Ⅰ0.2mg/mL的样品溶液。
实施例1
将10g 7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪、8.2g(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、200mL甲醇加入500mL反应瓶中，搅拌溶解后降温至-10～-5℃，加入6.8g 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、4.9g三乙胺后反应3小时。将反应瓶置于室温，加入150mL水，搅拌45min后过滤，滤饼干燥后得化合物Ⅱ16.2g。
将上述所得化合物Ⅱ16.2g，二氯甲烷200mL，三氟乙酸15g加入500mL反应瓶中加热回流反应，TLC监控至原料反应完毕。将反应温度降至室温，向反应瓶中加入200水，用2mol/L氢氧化钠调节pH至8～9左右，萃取，二氯甲烷相以200mL×2的水萃取，蒸干有机相，得化合物Ⅰ12.8g，总收率83.76％。HPLC纯度检测值为98.69％(详见附图1)，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.18～6.77(m,4H,ArH)，5.14～4.82(m,2H,NCH2)，4.62～4.33(m,1H,NCH)，4.29～3.91(m,4H,NCH2)，3.27(s,1H,CH)，3.05～1.93(m,8H,CH2)(详见附图2)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：171.13,169.84,157.60,154.40,150.28,149.57,148.36,147.15,144.93,121.30,118.76(m)105.47(m),49.00,47.04,46.74,43.59,43.08,42.79,42.58,41.81,39.17,38.05,37.01,32.61(详见附图3)；ESI-MS：m/z 623.2[M+H]+、621.2[M-H]-(详见附图4、5)。
实施例2
将10g 7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪、9.7g(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、200mL乙腈加入500mL反应瓶中，搅拌溶解后降温至-8℃，加入7.3g4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、5.6g三乙胺后反应2.5小时。将反应瓶置于室温，加入150mL水，搅拌45min后过滤，滤饼干燥后得化合物Ⅱ16.4g。
将上述所得化合物Ⅱ16.4g，甲苯180mL，盐酸6g加入500mL反应瓶中加热回流反应，TLC监控至原料反应完毕。将反应温度降至室温，向反应瓶中加入180水，用2mol/L氢氧化钠调节pH至8～9左右，萃取，二氯甲烷相以180mL×2的水萃取，蒸干有机相，得化合物Ⅰ12.9g，总收率84.42％。
实施例3
将10g 7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪、10.2g(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、230mL丙酮加入500mL反应瓶中，搅拌溶解后降温至-5℃，加入4.8g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、3.6g乙二胺后反应3.5小时。将反应瓶置于室温，加入170mL水，搅拌45min后过滤，滤饼干燥后得化合物Ⅱ16.1g。
将上述所得化合物Ⅱ16.1g，甲苯180mL，甲酸10.3g加入500mL反应瓶中加热回流反应，TLC监控至原料反应完毕。将反应温度降至室温，向反应瓶中加入180水，用2mol/L氢氧化钠调节pH至8～9左右，萃取，二氯甲烷相以180mL×2的水萃取，蒸干有机相，得化合物Ⅰ12.4g，总收率81.15％。
实施例4
将10g 7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪、8.8g(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、160mL N,N-二甲基甲酰胺加入500mL反应瓶中，搅拌溶解后降温至-6℃，加入9.5g 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2.7g四甲基乙二胺后反应2小时。将反应瓶置于室温，加入130mL水，搅拌45min后过滤，滤饼干燥后得化合物Ⅱ16.6g。
将上述所得化合物Ⅱ16.6g，甲苯180mL，三氟乙酸15.3g加入500mL反应瓶中加热回流反应，TLC监控至原料反应完毕。将反应温度降至室温，向反应瓶中加入180水，用2mol/L氢氧化钠调节pH至8～9左右，萃取，二氯甲烷相以180mL×2的水萃取，蒸干有机相，得化合物Ⅰ12.8g，总收率83.77％。

Claims (8)

1.一种西格列汀的杂质化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，反应步骤如下:
具体包括以下反应步骤：
(a)在极性有机溶剂中，7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(IV)与(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)在碱性条件下经缩合剂的催化反应得到化合物Ⅱ；
(b)溶解于非极性有机溶剂中的化合物Ⅱ在酸作用下，脱除叔丁氧羰基，薄层色谱检测反应进程，待反应完全，后处理得到化合物Ⅰ。
2.如权利要求1所述的一种西格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；碱选自三乙胺、乙二胺、四甲基乙二胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种；缩合剂选自4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉中的一种。
3.如权利要求1所述的一种西格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述的非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种；酸选自三氟乙酸、盐酸、甲酸中的一种。
4.如权利要求2所述的一种西格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的极性有机溶剂为甲醇；碱为三乙胺；缩合剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
5.如权利要求3所述的一种西格列汀杂质的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述的非极性有机溶剂为二氯甲烷，酸为三氟乙酸。
6.一种药物组合物，其特征在于，由西格列汀和西格列汀的杂质A、B、C、D、E以及化合物Ⅰ组成，A、B、C、D、E结构如下：
7.如权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于，化合物Ⅰ在组合物中含量小于1％。
8.一种西格列汀杂质化合物Ⅰ的检测方法，其特征在于，具体检测条件如下：流动相A—pH＝2.5且含有3.4g/L KH2PO4水溶液；流动相B—乙腈；检测波长205nm；柱温40℃，流速：1.0mL/min；进样量：5μL，洗脱梯度程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 90 10 10 70 30 25 45 55 35 45 55 40 90 10
。
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