KR20100017698A - 술폰아미드 화합물 및 그 결정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 녹내장 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 우수한 성질을 갖는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염 및 그 결정 및 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ가 약 13.9°, 21.5°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 24.5° 및 35.0°로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 1염산염 결정에 관한 것이다.

Description

술폰아미드 화합물 및 그 결정{SULFONAMIDE COMPOUND, AND CRYSTAL THEREOF}
본 발명은 신규인 술폰아미드 화합물 및 그 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는 의약의 유효 성분으로서 유용한 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘 및 그 1염산염 및 1브롬화수소산염에 관한 것이다.
미오신 제어 경쇄의 인산화를 저해하고, 안압 강하 작용 및 호중구(好中球)의 유주 저해 작용 등을 갖는 술폰아미드 유도체가 알려져있고(국제 공개 WO 2007/026664호 팜플렛), 이 술폰아미드 유도체는 녹내장 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것이 밝혀져 있다.
그러나, 국제 공개 WO 2007/026664호 팜플렛에는, 하기 화학식(1)으로 표시되는 유리(遊離) 형태의 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘은 개시되어 있지 않다(이하, 본 명세서에서 이 유리 형태의 화합물을 「화합물(1)」이라고 부르는 경우가 있음).
[화학식 1]
Figure 112009075421899-PCT00001
국제 공개 WO 2007/026664호 팜플렛에는 상기 화합물(1)의 염산염이 개시되어 있고, 상기 염산염은 tert-부톡시카르보닐화된 상기 화합물(1)을 과잉의 염산으로 처리하여 tert-부톡시카르보닐기를 제거함으로써 제조되어 있지만(실시예 19-3), 상기 간행물에는 단순히 제조 방법이 기재되어 있는 것에 지나지 않고, 얻어진 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘염산염에 부가되어 있는 염산의 수, 또는 얻어진 염산염의 물리화학적 성상 등에 대해서는 어떠한 언급도 없다.
[특허 문헌 1] WO 2007/026664호 공보 팜플렛
본 발명의 과제는, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 의약의 유효 성분으로 이용함에 있어서, 보다 바람직한 성질을 갖는 신규인 형태의 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명자 등은, 상기 국제 공개 WO 2007/026664호 팜플렛의 실시예 19-3에 기재된 방법을 충실하게 추시함으로써 상기 간행물에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 염산염을 제조하여, 그 물질의 구조 및 성상에 관해 연구를 행했다. 그 결과, 상기 염산염은 2개의 염산이 부가한 염, 즉 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·2염산염(이하, 본 명세서에서 이 물질을 「2염산염」이라고 부르는 경우가 있음)인 것을 확인했다. 그리고, 이 2염산염은 60℃로 2주간의 안정성 시험에서 성상에 변화가 확인되는 사실 및 25℃/84% RH의 조건 하에서의 2주간 보존에서는 성상의 변화 및 현저한 흡습성을 나타내는 사실을 확인했다.
일반적으로 의약의 유효 성분인 물질에 관해서는, 그 물질의 화학적 또는 물리적인 안정성이 의약의 유효성 및 안전성에 큰 영향을 부여하는 것이 알려져 있다. 그렇기 때문에, 특히 공업적 규모의 생산에 있어서는, 온도나 습도에 대해 보다 안정한 물질을 의약의 유효 성분으로서 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 그와 같은 안정한 물질을 이용함으로써, 의약의 보존이나 유통 단계에서의 유효 성분 함유량의 저하를 방지하고, 유효성 및 안전성을 장기간에 걸쳐 보증 가능한 의약을 안정하게 공급할 수 있다.
이러한 관점에서, 본 발명자 등은, 상기 화합물(1)을 의약으로서 이용하는 경우에, 보다 바람직한 성질, 특히 안정성 및 흡습성에 있어서 상기 2염산염보다도 개선된 성질을 갖는 염 형태의 물질을 제공하도록 연구를 행했다. 그 결과, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염(이하, 본 명세서에서 이 물질을 「1염산염」이라고 부르는 경우가 있음) 및 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염(이하, 본 명세서에서 이 물질을 「1브롬화수소산염」이라고 부르는 경우가 있음)이 모두 높은 안정성을 갖고 있고, 또한 흡습성이 낮은 것을 발견했다. 본 발명은 상기한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의해 이하의 물질이 제공된다.
(1) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염.
(2) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염.
(3) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
(4) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
(5) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
(6) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 약 9.1°, 13.8°, 21.0°, 21.7° 및 23.6°로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (3)에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
(7) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 약 9.1°, 13.8°, 21.0°, 21.7° 및 23.6°의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (3) 또는 (6)에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
(8) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수가 약 1335, 1146, 1139, 1096 및 609 cm-1의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (3), (6) 또는 (7) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
(9) 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에 있어서 약 106℃에 융해 피크를 갖는 상기 (3), (6), (7) 또는 (8) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
(10) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 약 13.9°, 21.5, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 24.5° 및 35.0°로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (4)에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
(11) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 약 13.9°, 21.5, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 24.5° 및 35.0°의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (4) 또는 (10)에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
(12) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수가 약 1330, 1150, 1140 및 613 cm-1의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (4), (10) 또는 (11) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
(13) 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에 있어서 약 290℃에 분해 피크를 갖는 상기 (4), (10), (11) 또는 (12) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
(14) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 약 21.3°, 22.4, 24.1°, 30.7° 및 34.8°로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (5)에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
(15) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 약 21.3°, 22.4, 24.1°, 30.7° 및 34.8°의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (5) 또는 (14)에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
(16) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수가 약 2695, 1307, 1149, 1139 및 612 cm-1의 위치에 주된 피크를 갖는 상기 (5), (14) 또는 (15) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
(17) 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에 있어서 약 270℃에 분해 피크를 갖는 상기 (5), (14), (15) 또는 (16) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
(18) (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘을 용매 내에서 산과 반응시킴으로써 조제한, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 포함하는 산성 조건 하의 용액에, 염기를 첨가하여 중화함으로써 석출하는 고체를 단리하는 공정을 포함하는 상기 (3) 또는 (6)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정의 제조 방법.
(19) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 2할로겐화수소산염의 용액에 염기를 첨가하여 중화함으로써 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 조제하고, 상기 화합물이 용해하기 어려운 빈용매 내에서 석출시킨 상기 화합물의 고체를 단리하는 공정을 포함하는 상기 (3) 또는 (6)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정의 제조 방법.
(20) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 용해한 용액에 0.5∼2당량의 염산을 첨가함으로써 석출한 결정을 단리하는 공정을 포함하는 상기 (4) 또는 (10)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정의 제조 방법.
(21) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 용해한 용액에 0.5∼2당량의 브롬화수소산을 첨가함으로써 석출한 결정을 단리하는 공정을 포함하는 상기 (5) 또는 (14)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정의 제조 방법.
(22) (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염, 또는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
(23) 상기 (4) 또는 (10)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
(24) 상기 (5) 또는 (14)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
(25) 1염산염을 함유하는 조성물에 있어서, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘 및 그 염 및 이들의 용매화물의 총 질량을 100%로 하고, 그 중에 차지하는 1염산염의 질량 비율이, 약 20% 혹은 그 이상인 조성물.
[발명의 효과]
본 발명에 의해 제공되는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염 및 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염은, 국제 공개 WO 2007/026664호 팜플렛의 실시예 19-3에 기재된 방법에 의해 제조되는 2염산염에 비해 높은 안정성을 갖고 있고, 또한 흡습성이 낮다고 하는 특징을 갖는다. 따라서, 이들의 물질을 의약의 유효 성분으로서 이용함으로써, 보존이나 유통 단계에서의 유효 성분 함유량의 저하가 억제된 의약을 제공할 수 있고, 유효성 및 안전성을 장기간에 걸쳐 보증 가능한 의약을 안정적으로 공급할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 기재에 준하는 방법에 의해 얻어진 화합물(1)의 시차 주사열분석의 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염의 시차 주사열분석의 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염의 시차 주사열분석의 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물(1)의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 5는 실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 6은 실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7은 2염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 8은 실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물(1)의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 9는 실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 10은 실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 11은 2염산염의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
이 출원은, 2007년 7월 2일에 일본국에 출원된 일본 특허 출원 2007-174323호 및 2008년 3월 6일에 미국에 가출원된 61/034,222호에 우선권을 주장하여 이루어진 특허 출원이다. 이들 출원의 명세서, 청구의 범위 및 도면의 모든 개시를 참조에 의해 본 명세서의 개시로서 포함시킨다.
화합물(1)은, 예컨대, WO 2007/026664호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 얻어지는 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘을 용매 내에서 대과잉의 산과 반응시켜 tert-부톡시카르보닐기를 이탈한 후, 상기 용 액에 염기를 첨가함으로써 석출한 고체를 단리함으로써 제조할 수 있다.
tert-부톡시카르보닐기의 이탈에 이용하는 용매로서는, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 혹은 2-프로판올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류, 초산에틸 혹은 초산이소프로필 등의 에스테르류, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄 등이 바람직하고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용할 수 있다. 이들 중, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올이 보다 바람직하다. 또한, 물과 2-프로판올을 혼합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다. 물과 2-프로판올의 혼합 비율로서는 1:10∼10:1 정도가 예시되지만, 1:1∼10:1이 보다 바람직하고, 2:1∼6:1가 특히 바람직하다.
tert-부톡시카르보닐기를 이탈시키기 위해 이용하는 산의 종류는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 무기산 또는 유기산 등을 사용할 수 있지만, 예컨대, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 또는 트리플루오로초산 등이 바람직하고, 염산 또는 트리플루오로초산이 보다 바람직하며, 염산이 특히 바람직하다.
tert-부톡시카르보닐기를 이탈시키기 위해 이용하는 산의 양은 특별히 한정되지 않고, 이탈 반응이 충분히 진행되는 정도까지 첨가하면 좋다. 예컨대, 화합물(1)에 대해 2당량 이상이 예시되고, 2.0∼10.0당량이 보다 바람직하며, 2.0∼5.0 당량이 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
반응 온도는, 예컨대 10℃∼용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택되고, 30℃∼70℃를 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 반응 시간은, 통상은 0.1∼24시간 정도가 예시되고, 0.5∼10시간이 보다 바람직하며, 1∼5시간이 특히 바람직한 예로서 들 수 있지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하며, 통상은 화합물(1)의 수량(收量)이 최대로 되는 점에서 적절하게 반응을 종료시킴으로써, 화합물(1)의 산성 용액을 조제할 수 있다. 생성한 화합물(1)을 석출시킬 목적으로 화합물(1)의 산성 용액에 첨가하는 염기의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 무기염기가 바람직하다. 무기염기로서는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 나트륨메톡시드, 또는 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리금속염기 등을 들 수 있고, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 보다 바람직하며, 수산화나트륨이 특히 바람직하다. 이들은 고체로서 그대로 이용할 수도 있지만, 미리 물 혹은 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올 등의 알콜류에 용해하여 이용할 수도 있다. 미리 일정한 농도의 염기를 포함하는 수용액을 조제하여 이용함으로써, 염기의 첨가량을 조절하기 쉽다고 하는 이점을 얻을 수 있다.
화합물(1)을 석출시킬 때에 이용하는 정석(晶析) 용매로서는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 혹은 2-프로판올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 초산에틸 혹은 초산이소프로필 등의 에스테르류, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄 등이 바람직하고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용할 수 있다. 이들 중, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올이 보다 바람직하다. 또한, 물과 2-프로판올을 혼합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다. 물과 2-프로판올의 혼합 비율로서는 1:10∼10:1 정도가 예시되지만, 1:1∼10:1이 보다 바람직하고, 2:1∼6:1이 특히 바람직하다. tert-부톡시카르보닐기를 이탈시킬 때에 이용하는 반응 용매와 다른 용매를 정 석 용매로서 사용하는 경우는, 농축 등의 방법으로 용매를 치환하는 것도 가능하다.
첨가하는 염기의 양은 특별히 한정되지 않고, 화합물(1)의 고체의 수량이 적합해지는 양을 첨가하면 좋지만, 통상은 부가한 산 1당량에 대해 약 1당량 이상이 예시된다. 첨가하는 염기의 양은 용액의 pH에 의해 선택하는 것도 가능하다. 통상은, 용액의 pH를 7 이상으로 조절하는 것이 바람직하고, pH 8∼12가 보다 바람직한 예로서 들 수 있다.
염기를 첨가할 때의 온도로서는, 0℃∼용액의 비점 이하의 적당한 온도이면 특별히 한정되지 않지만, 10℃∼40℃의 범위가 보다 바람직하다.
염기를 부가한 후의 화합물(1)의 석출 농도는, 이용하는 용매의 종류나 혼합 용매인 경우에는 그 비율에 의해서도 상이하지만, 하한으로서는 일반적으로 1 w/v% 이상, 바람직하게는 5 w/v% 이상을 들 수 있다. 상한으로서는, 30 w/v% 이하가 바람직하고, 15 w/v% 이하가 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 예컨대, 용매로서 물과 2-프로판올과의 혼합 용매를 이용하는 경우에는, 이들의 비율이 4:1∼6:1, 석출 농도는 5 w/v%∼10 w/v%가 바람직하고, 약 8 w/v%가 보다 바람직한 예로서 들 수 있다.
또, 화합물(1)의 고체를 석출시키는 경우에, 염기를 부가한 후의 용액에, 소량의 화합물(1)을 종정(種晶)으로서 첨가하는 것도 바람직한 형태로서 들 수 있다.
석출한 화합물(1)을 단리하는 방법으로서는, 여과나 기울여 따르기(decantation) 등의 공지의 방법을 들 수 있지만, 통상은 여과에 의해 단리하는 것이 바람직하다. 화합물(1)의 여과에 의한 단리는, 염기를 첨가한 직후에 행하는 것도 가능하지만, 고체의 석출이 정상 상태로 된 이후에 행하는 것이 바람직하고, 예컨대, 염기의 첨가 후 1시간 이후에 행하는 것이 적합하며, 첨가 후 3시간 이후에 행하는 것이 더욱 적합하다.
석출한 화합물(1)을 단리할 때에, 염기를 부가한 용액을 냉각하고 나서 단리하는 것도 가능하다. 냉각하는 방법으로서는, 급격하게 냉각하는 방법, 단계적으로 냉각하는 방법, 시간을 들여 서서히 냉각하는 방법, 또는 방냉하는 방법 등을 들 수 있지만, 단계적으로 냉각하는 방법, 시간을 들여 서서히 냉각하는 방법, 또는 방냉하는 방법 등이 보다 바람직하다. 냉각하는 온도는, 통상 0℃∼20℃가 바람직하고, 0℃∼10℃가 보다 바람직하다.
단리한 화합물(1)은 통상 행해지는 건조 방법, 예컨대 감압 건조, 감압 가온건조, 송풍 가온 건조, 또는 풍건 등에 의해 건조할 수 있지만, 감압 가온 건조 또는 송풍 가온 건조가 특히 바람직하다. 건조에 있어서, 가온하는 경우에는, 통상은 실온 이상의 온도가 선택되지만, 40℃∼60℃가 보다 바람직하다. 또한, 건조에 걸리는 시간은, 용매의 잔류가 적합 상태로 될 때까지 행하면 좋지만, 예컨대, 10시간 이상이 바람직하다.
상기한 제조 방법 중, 바람직한 형태로서 이하의 방법을 들 수 있다.
물과 2-프로판올과의 비율이 2:1∼6:1인 혼합 용매에, (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘과 이 화합물에 대해 3.0당량의 염산을 부가하여, 교반 하 50℃∼65℃의 온도로 1시간∼3시간 반응함으로써, 화합물(1)의 산성 용액을 조제한다. 이 산성 용액에, 교반 하, 20℃∼35℃의 온도로 수산화나트륨을 첨가함으로써 pH를 8∼10으로 조정한 후, 1시간∼20시간 더 교반하여, 석출한 고체를 단리한다. 이 단리한 고체를, 50℃로 10시간 이상 감압 건조함으로써, 화합물(1)의 결정을 얻는다.
또한, 화합물(1)은, WO 2007/026664호 팜플렛의 실시예 19-3에 기재된 방법에 따라 얻어진 2염산염을 적당한 용매 내에서 염기와 반응시켜 부가되어 있는 염산을 해리시켜 화합물(1)을 포함하는 용액을 조제한 후, 용매를 농축에 의해 제거하고, 잔류물에 화합물(1)이 용해하기 어려운 빈용매를 첨가함으로써 화합물(1)을 석출시켜 단리할 수도 있다.
2염산염으로부터의 염산의 해리에 이용되는 반응 용매로서는, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 혹은 2-프로판올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류, 초산에틸 혹은 초산이소프로필 등의 에스테르류, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄 등이 바람직하고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용할 수 있다. 이들 중, 물, 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올이 보다 바람직하고, 물이 특히 바람직하다.
2염산염으로부터 염산을 해리할 목적으로 첨가하는 염기로서는, 전술한 화합물(1)의 산성 용액에 첨가하는 염기를 이용할 수 있다. 첨가하는 염기의 양으로서는, 통상은, 2염산염 1당량에 대해 1.6당량 이상이 바람직하고, 2∼4당량이 보다 바람직하다. 염기를 첨가할 때의 온도로서는, 0℃∼용매의 비점 이하의 적당한 온도이면 특별히 한정되지 않지만, 5℃∼25℃의 범위가 보다 바람직하다. 염기를 첨 가하는 방법으로서는, 통상, 용액을 교반하면서 한번에 부가할 수 있지만, 수회에 나누어 부가하더라도 좋고, 적하 등의 방법으로 시간을 들여 연속적으로 부가하더라도 좋다.
농축에 의한 용매 제거시에는, 미리, 추출 등에 의해 비점이 낮은 용매로 치환하고 나서 농축하는 것도 가능하다. 예컨대, 전술한 방법으로 조제한 화합물(1)을 포함하는 수용액으로부터 디클로로메탄 등의 유기 용매를 이용하여 화합물(1)을 추출하고, 감압 하에서 디클로로메탄을 증류제거하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다.
잔여물로부터 화합물(1)을 석출시키기 위해 첨가하는 빈용매[화합물(1)이 용해하기 어려운 용매]로서는, 물, 초산에틸, n-헥산, n-헵탄, 또는 디이소프로필 에테르 등을 들 수 있고, 초산에틸 또는 n-헥산이 보다 바람직하다. 또한, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용할 수도 있다.
석출한 화합물(1)은 상기에 설명한 방법에 의해 단리하여, 필요에 따라 건조할 수 있다.
화합물(1)의 구조는 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서의 1H-1H 상관, 13C-13C 상관 및 1H-13C 상관 등 및/또는 질량 스펙트럼의 해석에 의해 확인 가능하다. 예컨대, 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서의 1H-1H 상관 및 질량 스펙트럼의 프로톤화체의 (m/Z)값(326)에 의해 그 구조를 확인할 수 있다.
1염산염은 화합물(1)을 용해한 용액에 염산을 첨가하고, 석출하는 결정을 단 리함으로써 제조할 수 있다. 화합물(1)은 결정 또는 비결정(비정질), 혹은 이들의 혼합물의 어느 쪽의 형태라도 좋다. 화합물(1)을 용해하기 위한 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 혹은 2-프로판올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류, 초산에틸 혹은 초산이소프로필 등의 에스테르류, 아세톤, 또는 아세토니트릴 등이 바람직하고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용할 수 있다. 이들 중, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 또는 2-프로판올 등이 보다 바람직하고, 에탄올 또는 2-프로판올은 특히 바람직하다. 또한, 이들의 용매는 용량 비율로서 약 30% 이하의 비율로 물을 포함하고 있더라도 좋다.
전술한 용매를 이용하여 화합물(1)을 용해할 때에 부가하는 용매의 양은, 이용하는 용매의 종류, 혼합 용매의 경우는 그 비율에 의해서도 상이하지만, 이용한 용매의 비점 이하의 온도에서 화합물(1)이 용해하는 양이 바람직하고, 나아가서는, 얻어지는 결정의 수량의 점 등으로부터 용매의 비점 부근에서 화합물(1)이 용해하여 포화 농도가 되는 양을 이용하는 것이 특히 바람직하다. 보다 구체적으로는, 예컨대 용매로서 2-프로판올을 이용하는 경우에는, 10 g의 화합물(1)에 대해 100 ml∼200 ml의 2-프로판올을 부가하여 60℃ 이상으로 가온하는 방법이 바람직하고, 에탄올을 이용하는 경우에는 10 g의 화합물(1)에 대해 70 ml∼150 ml의 에탄올을 부가하여 60℃ 이상으로 가온하는 방법이 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한 불용물이 존재하는 경우, 여과 등의 조작에 의해 용액으로부터 불용물을 제거하는 것이 바람직하다.
1염산염의 결정을 석출시키는 목적으로 전술한 용액에 부가하는 염산의 양 은, 통상은, 화합물(1)에 대해 0.5당량∼2당량의 범위가 바람직하고, 0.8당량∼1.5당량이 보다 바람직하며, 0.9당량∼1.2당량이 특히 바람직하고, 0.95당량∼1.05당량이 매우 바람직한 예로서 들 수 있다. 1염산염이 우선적으로 석출하는 용매를 선택하는 경우에는, 2당량 이상의 염산을 부가하는 것도 가능하다. 예컨대, 에탄올 또는 2-프로판올을 용매로서 선택하는 경우에는, 염산의 양으로서 0.5당량∼10당량의 범위가 바람직한 예로서 들 수 있고, 0.5당량∼5당량의 범위가 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 부가하는 염산은 물 또는 전술한 용매에 용해시켜 이용할 수도 있다. 미리 일정한 농도로 조제한 염산수용액을 이용하는 경우에는 부가하는 양을 조절하기 쉬운 점에서 바람직하다.
염산을 부가할 때의 온도로서는, 0℃∼용매의 비점 이하의 적당한 온도이면 특별히 한정되지 않지만, 화합물(1)이 포화 농도가 되는 온도 이상의 온도가 바람직하다. 구체적으로는, 예컨대 10 g의 화합물을 100 ml∼200 ml의 2-프로판올에 용해시키는 경우에는, 5규정의 염산수용액을 40℃∼60℃로 첨가하는 것이 바람직하다.
염산을 부가하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 통상은 용액을 교반하면서 한번에 부가할 수 있지만, 수회에 나누어 부가하더라도 좋고, 적하 등의 방법으로 시간을 들여 연속적으로 부가하더라도 좋다.
결정을 석출시킬 때에는, 염산을 부가한 후의 용액에 소량의 1염산염의 결정을 종정으로서 첨가하는 방법, 나아가서는 염산을 부가한 후의 용액을 냉각하는 방법도 바람직한 형태로 들 수 있다. 냉각하는 방법으로서는, 급격히 냉각하는 방법, 단계적으로 냉각하는 방법, 시간을 들여 서서히 냉각하는 방법, 방냉하는 방법 등을 들 수 있지만, 단계적으로 냉각하는 방법, 시간을 들여 서서히 냉각하는 방법, 방냉하는 방법 등이 보다 바람직한 예로서 들 수 있다.
염산을 부가한 후의 결정이 석출할 때의 최종적인 1염산염의 농도는, 이용하는 용매의 종류, 혼합 용매인 경우에는 그 비율에 의해서도 상이하지만, 하한으로서는 일반적으로 0.5 w/v% 이상, 바람직하게는 1 w/v% 이상을 들 수 있다. 상한으로서는, 20 w/v% 이하가 바람직하고, 10 w/v% 이하가 보다 바람직한 예로서 들 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 정석 용매로서 물과 2-프로판올과의 혼합 용매(비율이 1:9∼0.5:9.5)를 이용하는 경우에는, 최종적인 농도가 2.5 w/v%∼10 w/v%인 것이 바람직하고, 5 w/v%∼7.5 w/v%인 것이 보다 바람직한 예로서 들 수 있다.
석출한 결정을 단리하는 방법으로서는, 여과나 기울여 따르기 등의 공지의 방법을 들 수 있지만, 통상은, 여과에 의해 단리하는 것이 바람직하다. 결정의 단리는, 염산을 첨가한 직후에 행하는 것도 가능하지만, 결정의 석출이 정상 상태가 된 이후에 행하는 것이 바람직하고, 예컨대, 첨가 후 1시간 이후에 행하는 것이 적합하며, 첨가 후 3시간 이후에 행하는 것이 더욱 적합하다.
석출한 결정을 채취할 때에, 결정의 석출이 정상 상태로 된 용액을 냉각하고 나서 결정을 채취하는 것은 얻어지는 결정의 수량의 점 등으로부터 바람직하다. 냉각하는 방법으로서는, 급격히 냉각하는 방법, 단계적으로 냉각하는 방법, 시간을 들여 서서히 냉각하는 방법, 방냉하는 방법 등을 들 수 있지만, 단계적으로 냉각하는 방법, 시간을 들여 서서히 냉각하는 방법, 방냉하는 방법 등이 보다 바람직하 다. 냉각하는 온도는, 통상 0℃∼20℃가 바람직하고, 0℃∼10℃가 보다 바람직하다.
여과에 의해 결정을 단리한 후, 화합물(1)의 용해에 사용한 용매, 예컨대 에탄올, 2-프로판올, 또는 물과 이들의 혼합액에 의해 결정을 세정할 수 있고, 이것은 불순물을 제거하는 조작으로서 유효하다. 세정 방법으로서는, 여과기 상의 결정을 용매로 헹구는 방법, 혹은 용매에 결정을 투입하여 현탁액으로 하고, 이것을 충분히 교반 한 후 재차 결정을 여과에 의해 취득하는 방법이 예시된다. 또한, 상기한 2개의 세정을 양쪽 다 행하는 것도 유효하다.
채취한 결정은 통상 행해지는 건조 방법, 예컨대 감압 건조, 감압 가온 건조, 송풍 가온 건조, 풍건 등에 의해 건조할 수 있다.
상기 제조 방법 중, 바람직한 예로서, 화합물(1)의 2-프로판올현탁액을 50℃∼60℃로 가온하여 화합물(1)을 용해시키고, 이 용액에, 교반 하, 20℃∼60℃로 화합물(1)에 대해 1당량의 염산을 적하하고, 또한 1시간∼20시간 교반하여 결정을 얻는 방법을 들 수 있다.
1브롬화수소산염은 화합물(1)을 용해한 용액에, 브롬화수소산을 첨가함으로써 석출하는 결정을 단리함으로써 제조할 수 있고, 이 방법은 상기한 1염산염의 제조 방법에 있어서 염산 대신에 브롬화수소산을 이용함으로써 동일하게 행할 수 있다.
화합물(1)과 염을 형성하고 있는 산의 종류 및 부가한 산의 개수를 평가하기위해서는, 이온 교환 크로마토그래피로 화합물(1)당에 부가한 산의 개수를 계산하 면 좋다. 예컨대, DIONEX IonPacAS14, 내부 직경 4 mm 길이 25 cm와 같은 이온 교환 크로마토그래피용 컬럼을 이용하여 이온 교환에 의해 부가산을 해리하고, 전기전도도 검출기를 이용하여 기지의 이온 표준 용액의 피크 면적과 비교함으로써 산을 정량하고, 화합물(1)당의 부가산의 개수를 계산하는 방법이다.
또한, 원소 분석에 의한 원소량의 정량 등의 수법에 의해서도 화합물(1)과 염을 형성하고 있는 산의 종류 및 부가한 산의 개수를 평가할 수 있다. 또한, 단일결정이라면, X선 구조 해석에 있어서도 화합물(1)과 염을 형성하고 있는 산의 종류, 산의 개수를 평가할 수 있다.
이온크로마토그래피에 의해 측정되는 부가한 산의 개수가 각종 요인에 의해 약간의 측정 오차가 생기는 경우가 있는 것은 당업자에게 주지되어 있다. 화합물(1)당의 부가산의 개수는 통상은 ± 0.2개, 보다 바람직한 측정에 있어서는 ± 0.1개의 측정 오차가 허용된다.
1염산염 또는 1브롬화수소산염(이하, 이들을「염의 형태의 물질」이라고 부르는 경우가 있음)의 확인 시험으로서는, 분말 X선 회절법을 이용하더라도 좋다. 또한 적외 흡수 스펙트럼을 측정하더라도 좋고, 보다 구체적으로는 분말을 이용하여 적외 흡수 스펙트럼을 측정하는 방법을 들 수 있으며, 예컨대, 일본 약국방의 일반 시험법 「적외 흡수 스펙트럼 측정법」에 기재된 브롬화칼륨 정제법을 선택할 수 있다.
화합물(1) 또는 염 형태의 물질의 순도를 평가할 때에는, HPLC법에서의 면적 백분률법이 간편하다. 화합물(1) 또는 염 형태의 물질의 수분을 평가하는 경우에 는, 일본 약국방의 일반 시험법「수분 측정법」에 기재된 용량 적정법, 전량(電量) 적정법, 또는 건조 감량 측정법 등을 이용할 수 있지만, 시료 중량이 적은 경우에는 전량 적정법을 선택하는 것이 바람직하다.
제제 중에 포함되는 화합물(1) 또는 염 형태의 물질의 존재량을 측정해야 하는 경우에는, 통상은 HPLC을 이용하는 것이 간편하고 바람직하다. 예컨대, 화합물(1)에 대해 화학적 순도 기지의 화합물(1)의 표준품을 이용하여 HPLC법에 의해 검량선을 작성하고, 이 검량선에 기초하여 시료 중의 화합물(1)의 존재량을 정량할 수 있다.
분말 X선 회절 스펙트럼 측정에 이용하는 광학계로서는, 일반적인 집중법 광학계 또는 평행빔법 광학계가 예시된다. 이용하는 광학계로서는 특별히 한정되지 않지만, 분해능이나 강도를 확보하고 싶은 경우에는 집중법 광학계를 이용하여 측정하는 것이 바람직하다. 또한, 결정의 형상(바늘형, 판형 등)에 의해 일정한 방향을 향하게 되는 현상인 배향을 억제하고 싶은 경우에는 평행빔법 광학계를 이용하여 측정하는 것이 바람직하다. 집중법 광학계의 측정 장치로서는, XRD-6000(시마즈세이사쿠쇼샤 제조) 또는 MultiFlex(리가쿠샤 제조) 등이 예시된다. 또한, 평행빔법 광학계의 측정 장치로서는 XRD-7700(시마즈세이사쿠쇼샤 제조) 또는 RINT2200Ultima+/PC(리가쿠샤 제조) 등이 예시된다.
분말 X선 회절 스펙트럼에서의 2θ 값이 각종의 요인에 의해 약간의 측정 오차가 생기는 경우가 있는 것은 당업자에 주지되어 있다. 통상은 ± 0.3°, 전형적으로는 ± 0.2°, 보다 바람직한 측정에 있어서는 ± 0.1° 정도의 측정 오차가 허 용된다. 따라서, 본 명세서에 있어서 2θ 값에 대해 「약」을 부가하여 표현한 수치에 대해서는, 허용할 수 있는 측정 오차를 포함할 수 있는 것이 당업자에 이해되어진다.
시차 주사 열량 분석에 의해 얻어지는 측정값은 측정 대상 결정에 대해 고유의 수치인 것은 당업자에 주지되어 있지만, 실제의 측정에 있어서는 측정 오차의외에, 경우에 따라 허용할 수 있는 양의 불순물의 혼입 등의 원인에 의한 융점의 변동이 생길 가능성이 있는 것도 당업자에 주지되어 있다. 따라서, 당업자는, 본 명세서에 기재된 시차 주사 열량 분석의 피크 온도의 실측값이 경우에 따라 변동할 수 있는 것이 이해되고, 그 변동폭이, 예컨대 ± 5℃ 정도, 전형적으로는 ± 3℃ 정도, 바람직한 측정에 있어서는 ± 2℃ 정도인 것도 이해된다. 시차 주사 열량 분석에 이용되는 측정 장치로서는, PYRIS Diamond DSC(퍼킨엘머샤 제조), 또는 DSC3200(브루카·AXS사 제조) 등이 예시된다.
적외 흡수 스펙트럼 파수에 있어서도 약간의 측정 오차가 허용되어 있고, 본 명세서에 기재된 수치에 대해 이러한 측정 오차를 포함하는 것이 허용되는 것은 당업자에게 용이하게 이해되는 것이다. 예컨대, 유럽 약국방 제4판에 따르면, 적외 흡수 스펙트럼에 의한 확인 시험에 있어서의 참조 스펙트럼과의 비교에 있어서, 파수스케일의 ± 0.5% 이내에서의 일치를 허용하고 있다. 본 명세서에 있어서 상기 판단 기준에 구애받는 것은 아니지만, 예컨대 하나의 판단 기준으로서 파수 스케일에 대해 ± 0.8% 정도, 바람직하게는 ± 0.5% 정도, 특히 바람직하게는 ± 0.2% 정도의 측정 오차가 허용된다.
화합물(1) 또는 염 형태의 물질의 열 안정성은, 예컨대, 유리바이알 등에 시료를 밀폐하고, 어두운 장소에서 예컨대 40℃∼80℃ 정도의 가혹한 온도 하에서 일정 기간 보존 한 후에, 화합물(1) 또는 염 형태의 물질의 성상, 순도 및 수분 등을 측정함으로써 평가할 수 있다. 특히 보존 전후에서의 순도의 변화는 열안정성의 중요한 지표가 된다. 예컨대, 보존 조건을 60℃로서 평가하는 것이 바람직하다.
화합물(1) 또는 염 형태의 물질의 흡습성은, 시료를 유리 칭량 접시에 넣고, 개방 상태로 어두운 장소에서 예컨대 온도 25℃∼40℃, 습도 75%∼94% 정도의 가습 조건 하에서 일정 기간 보존한 후에, 화합물(1) 또는 염 형태의 물질의 성상, 순도 및 수분 등을 측정함으로써 평가할 수 있다. 특히 보존 전후에 있어서의 수분의 증가량은 흡습성의 중요한 지표가 된다. 예컨대, 보존 조건을 25℃/84% RH로서 평가하는 것이 바람직하다.
1염산염을 함유하는 조성물에 있어서, 1) 1염산염의 비율이 0%를 넘고 있는 것, 2) 1염산염의 비율이 0%인 외에는 동등한 조성물에 대해 1염산염의 효과가 조금이라도 확인되는 것의 조건을 만족하는 조성물이면, 어느 쪽의 조성물도 본 발명의 범위 내인 것은 물론이지만, 1염산염이 극미량이라도 검출되는 조성물은 본 발명의 범위 내이다.
1염산염을 함유하는 조성물에 있어서, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘 및 그 염 및 이들의 용매화물에 착안하여, 이들의 총 질량을 100%로 한 경우에, 그 속에 차지하는 1염산염의 질량 비율로서는, 통상, 약90% 혹은 그 이상이 바람직하고, 100% 부근이 보다 바람직하다.
2염산염과의 조성물에서의 흡습성 제어의 관점에서는, 적어도 1염산염이 20% 함유되어 있으면 흡습성의 제어의 효과가 확인되기 때문에, 적어도 약 20% 혹은 그 이상의 비율이 바람직한 형태로서 들 수 있다.
또한, 2염산염과의 조성물에서의 시간 경과적인 착색의 억제의 관점에서는, 1염산염이 약 60% 혹은 그 이상 함유되어 있는 것이 바람직하고, 약 80% 혹은 그 이상 함유되어 있는 것이 보다 바람직하다고 하는 형태를 들 수 있다.
1브롬화수소산염을 함유하는 조성물에 대해서도 1염산염과 동일하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되지 않는다.
[실시예 1] (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
WO 2007/026664호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 얻어진 (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘(370 g)을, 2-프로판올(740 ml) 및 물(1261 ml)의 혼합 용액에 현탁시켰다. 이 현탁액을 23℃로 교반하면서 염산(35%, 비중 1.18)(271 g, 가나모리 산교)을 부가한 후, 59.5℃까지 가온하고, 교반 하, 2시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 26℃∼28℃로 보온하고, 교반 하, 2 mol/l 수산화나트륨수용액(1350 ml)을 적하하여 pH를 8.47로 조정한 후, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘(1.42 g)을 종정으로서 26.0℃로 첨가했다. 또한, 20시간 40분간 교반하면서, 18.0℃까지 자연스럽게 냉각했다. 방치 후의 pH는 8.18이고, 2 mol/l 수산화나트륨수용액(150 ml)을 첨가 하여 pH를 9.67로 조정했다. 1시간 교반한 후, 1.0℃까지 4시간 22분 걸려 냉각하고, 누체(내부 직경 240 mm, 여과지 No.131)를 이용하여 석출한 고체를 흡인 여과했다. 얻어진 담갈색의 습(濕)고체를 50℃로 18시간 감압 건조함으로써, 미갈색의 표기 화합물의 결정(259.3 g)을 얻었다.
[실시예 2] (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘
WO 2007/026664호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 얻어진 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘 2염산염(1.50 g)을 물(32 ml)에 용해했다. 이 용액을 심하게 교반하고, 수냉 하, 2규정수산화나트륨수용액(4.13 ml, 와코준야쿠샤 제조)를 천천히 적하했다. 얻어진 현탁액을 실온에서 1시간 더 교반한 후, 염화 메틸렌(30 ml)을 부가하여, 유기층을 분리했다. 또한 물층을 염화메틸렌(30 ml)으로 추출하고, 함께 갖춘 유기층을 물(50 ml)로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 유거(留去)하며, 잔류물에 초산에틸(10 ml)과 n-헥산(20 ml)을 부가했다. 석출한 고체를 여과하고, 감압 하, 50℃로 20시간 가열 건조함으로써, 표기 화합물(1.07 g)을 얻었다.
[실시예 3] (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염
실시예 1에 의해 얻어진 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘(150 g)을 2-프로판올(2400 ml)에 현탁하고, 61.5℃까지 가온하여 용해시켰다. 멤브란필터(내부 직경 90 mm, ADVANTEC PTFE O.2 ㎛)를 이용하여, 이 용액을 여과하고, 여과액을 55℃로 보온하면서 염산(35%, 비중 1.18)(48.0 g, 가나모리 산교) 및 정제수(261.4 ml, 후쿠쥬세이야쿠)의 혼합 용액을 300 ml 적하했다. 55℃에서 44분간 교반한 후, 2시간 11분 걸려, 2.0℃까지 냉각하고, 1시간 28분간 더 교반한 후, 누체(내부 직경 150 mm, 여과지 No.5C)를 이용하여 석출한 결정을 흡인 여과했다. 얻어진 담갈색의 습결정을 50℃로 14시간 35분간 감압 건조함으로써, 표기 화합물(152 g)을 얻었다.
[실시예 4] (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염
실시예 1에 의해 얻어진 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘(100 mg)을 에탄올(2.5 ml)에 용해하고, 48% 브롬화수소산(33.2 ㎕, 와코준야쿠샤 제조)를 부가하여, 실온에서 17시간 교반했다. 에탄올(4 ml)을 더 부가하여, 석출한 고체를 여과하고, 감압 하, 60℃로 24시간 가열 건조함으로써, 표기 화합물을 얻었다(93.5 mg).
[시험예 1] 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)
실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물 0.02 g을 취하여, 내부 기준물질로서 테트라메틸실란을 0.05% 포함하는 디메틸설폭시드-d6(중수소화용매) 0.6 ml에 녹여, 하기의 조건에서 핵자기 공명 스펙트럼을 측정한 바, δ(ppm):1.95(1H, m), 2.13-2.19(2H, m), 2.33(3H, s), 3.31-3.33(2H, m), 3.49-3.53(3H, m), 7.84-7.88(1H, dd) 8.48-8.50(1H, d), 8.63-8.65(1H, d), 8.76(1H, s), 9.41(1H, s)에 피크를 나타내고, 이들 피크의 1H-1H 상관은 화합물(1)의 구조를 지지했다.
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물 0.02 g을 취하여, 내부 기준 물질로서 3-트리메틸실릴프로피온산나트륨-d4를 0.05% 포함하는 중수(중수소화용매) 0.6 ml에 녹여, 하기의 조건에서 핵자기 공명 스펙트럼을 측정한 바, δ(ppm):2.40-2.45(1H, m), 2.70-2.75(1H, m), 2.90(3H, s), 3.65-3.71(1H, m), 3.78-3.85(2H, m), 3.96-4.01(1H, m), 4.16-4.19(1H, m), 4.33(3H, s), 7.62-7.66(1H, dd), 8.05-8.09(2H, dd), 8.40(1H, s), 8.83(1H, s)에 피크를 나타내고, 이들 피크의 1H-1H 상관은 1염산염의 구조를 지지했다.
조건
핵자기 공명 장치: JNM LA400(니혼덴시 제조)
발진 주파수: 400 MHz
핵종: 1H
[시험예 2] 질량 스펙트럼
실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물을 하기의 조건에 의해 질량 스펙트럼을 측정한 바, (m/z)= 326에 프로톤화 분자를 검출하고, 그 결과는 화합물(1)의 구조를 지지했다.
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물을 하기의 조건에 의해 질량스펙트럼을 측정한 바, (m/z)= 326에 프로톤화 분자를 검출하고, 그 결과는 1염산염의 구조를 지지했다.
조건
질량 분석 장치: JMS-SX102(니혼덴시 제조)
이온화법: FAB
검출 이온: 플러스 이온
용해 용매: 디메틸설폭시드
매트릭스: m-니트로벤질알콜
[시험예 3] 시차 주사 열량 분석
실시예 1의 기재에 준하는 방법에 의해 얻어진 화합물에 대해 하기의 조건에 의해 시차 주사 열량 분석을 실시한 바, 도 1에 나타내는 스펙트럼을 얻을 수 있고, 107℃에서 융해 피크라고 생각되어지는 흡열 피크가 확인되었다.
조건
열량 분석계: PYRIS Diamond DSC
승온 조건: 50℃에서 매분 10℃로 250℃까지 승온한다.
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물에 대해 하기의 조건에 의해 시차 주사 열량 분석을 실시한 바, 도 2에 나타내는 스펙트럼을 얻을 수 있고, 290℃에 분해 피크라고 생각되는 흡열 피크가 확인되었다.
조건
열량 분석계: PYRIS Diamond DSC
승온 조건: 50℃에서 매분 10℃로 350℃까지 승온한다.
실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물에 대해 하기의 조건에 의해 시차 주사 열량 분석을 실시한 바, 도 3에 나타내는 스펙트럼을 얻을 수 있고, 270 ℃에서 분해 피크라고 생각되는 흡열 피크가 확인되었다.
조건
열량 분석계: PYRIS Diamond DSC
승온 조건: 50℃에서 매분 10℃로 350℃까지 승온한다.
[시험예 4] 이온 교환 크로마토그래피
실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물을 이하의 이온 교환 크로마토그래피 조건으로 측정한 바, 플루오르화물이온, 염화물이온, 브롬화물이온, 아질산이온, 질산이온, 인산이온, 황산이온 및 그 외의 음이온이 확인되지 않고, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물이 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘[화합물(1)]인 것이 확인되었다.
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물에 대해 이하의 이온 교환 크로마토그래피 조건으로 염화물의 염수를 확인한 바, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘 1분자당 1.0개의 염화물이온이 확인되고, 이 물질이 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘[화합물(1)]에 1개의 염산이 부가한 염(1염산염)인 것이 확인되었다.
실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물에 대해 이하의 이온 교환 크로마토그래피 조건으로 브롬화물이온의 염수를 확인한 바, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘 1분자당 1.0개의 브롬화물이온이 확인되고, 이 물질이 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘[화합물(1)]에 1개의 브롬화수소산이 부가한 염(1브롬화수소산염)인 것이 확인되었다.
조건
시료 농도 100 ㎍/ml
이온크로마토그래프: 다이오넥스 ICS-1000(일본 다이오넥스 제조)
검출기: 전기 전도도 검출기
컬럼: DIONEX IonPacAS14, 내부 직경 4 mm 길이 25 cm
가드 컬럼: DIONEX IonPacAG14, 내부 직경 4 mm, 길이 5 cm
컬럼 온도: 30℃
이동상: 3.5 mmol/l 탄산나트륨을 포함하는 1.0 mmol/l 탄산수소나트륨수용액
유량: 약 1.2 ㎖/min
주입량: 10 ㎕
서프렛서(suppressor): ASRS-ULTRA(리사이클 모드: SRS 24 mA)
[시험예 5] 분말 X선 측정
실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물(1)에 대해 이하의 조건으로 분말 X선을 측정한 바, 도 4에 나타내는 회절 스펙트럼을 얻었다. 이 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 9.1°, 13.8°, 21.0°, 21.7° 및 23.6°의 위치에 특징적인 주된 피크를 확인했다. 또한, 17.4°, 20.5°, 26.3°, 28.0° 및 30.2°의 위치에서도 피크를 확인하고, 이들 중 어느 하나 이상의 피크도 화합물(1)에 특징적인 피크라고 판단되었다. 또한, 24.1°, 25.7°, 28.7°, 32.7°, 38.3° 및 42.0°의 위치에도 피크를 확인하고, 이들 중 어느 하나 이상의 피크도 화합물(1) 에 특징적인 피크라고 생각할 수 있다.
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염에 대해 이하의 조건으로 분말 X선을 측정한 바, 도 5에 나타내는 회절 스펙트럼을 얻었다. 이 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 13.9°, 21.5°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 24.5° 및 35.0°의 위치에 특징적인 주된 피크가 확인되었다. 또한, 14.3°, 28.2°, 29.3°, 30.8° 및 36.0°의 위치에도 피크가 확인되었고, 이들 중 어느 하나 이상의 피크도 1염산염에 특징적인 피크라고 생각할 수 있다. 또한, 8.9°, 18.4°, 36.4° 및 39.1°의 위치에도 피크가 확인되었고, 이들 중 어느 하나 이상의 피크도 1염산염에 특징적인 피크라고 생각할 수 있다.
실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염을 이하의 조건으로 분말 X선을 측정한 바, 도 6에 나타내는 회절 스펙트럼을 얻었다. 이 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ가 21.3°, 22.4°, 24.1°, 30.7° 및 34.8°의 위치에 특징적인 주된 피크가 확인되었다. 또한, 13.8°, 21.7°, 27.3°, 28.6° 및 29.1°의 위치에도 피크가 확인되었고, 이들 중 어느 하나 이상의 피크도 1브롬화수소산염에 특징적인 피크라고 생각할 수 있다. 또한, 16.8°, 19.4°, 25.6°, 27.1° 및 36.0°의 위치에도 피크가 확인되었고, 이들 중 어느 하나 이상의 피크도 1브롬화수소산염에 특징적인 피크라고 생각할 수 있다.
화합물(1), 1염산염 및 1브롬화수소산염은 육안에 의한 형상 관찰에서도 결정이라고 판단되었지만, 상기 분말 X선 회절 분석에 의해 결정인 것이 확인되었다. 또한, 화합물(1), 1염산염 및 1브롬화수소산염은 도 7에 나타내는 2염산염의 분말 X선 회절 스펙트럼과 비교하여 상이한 스펙트럼을 부여하는 것도 확인되었다.
측정 조건
X선 해석 장치: XRD-6000(시마즈세이사쿠쇼 제조) 또는 RINT2200 Ultima+/PC(리가쿠샤 제조)
X선원: CuKα(40 kV 30 mA)
조작 모드: 연속
스캔 속도: 2°/분
주사 구동축: θ-2θ
주사 범위: 5°-60°
산란 슬릿: 1°
수광 슬릿: 0.30 mm
[시험예 6] 적외 흡수 스펙트럼
실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물(1)에 대해 이하의 조건으로 적외 흡수 스펙트럼을 측정한 바, 도 8에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 이 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1335, 1146, 1139, 1096 및 609 cm-1의 위치에 특징적인 흡수가 확인되었다. 또한, 1219, 1156, 1130, 1033, 1027, 1000, 766, 742 및 584 cm-1의 위치에도 흡수가 확인되었고, 이들 중 어느 하나 이상의 흡수는 화합물(1)의 특징적인 흡수라고 생각할 수 있다.
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염에 대해 이하의 조건으로 적 외 흡수 스펙트럼을 측정한 바, 도 9에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 이 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1330, 1150, 1140 및 613 cm-1의 위치에 특징적인 흡수가 확인되었다. 또한, 2747, 2695, 2690, 1487, 1091, 1046 cm-1의 위치에도 흡수가 확인되었고, 이들 중 어느 하나 이상의 흡수는 1염산염에 특징적인 흡수라고 생각할 수 있다.
실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염에 대해 이하의 조건으로 적외 흡수 스펙트럼을 측정한 바, 도 10에 나타내는 스펙트럼을 얻었다. 이 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 2695, 1307, 1149, 1139, 612 cm-1의 위치에 특징적인 흡수가 확인되었다. 또한, 2963, 2932, 2916, 2909, 2880, 2807, 2795, 2751, 1466, 1222, 1219, 1089 및 1044 cm-1의 위치에도 흡수가 확인되었고, 이들 중 어느 하나 이상의 흡수는 1브롬화수소산염에 특징적인 흡수라고 생각할 수 있다.
화합물(1), 1염산염 및 1브롬화수소산염은 도 11에 나타낸 2염산염의 적외 흡수 스펙트럼과 비교하여 상이한 스펙트럼을 부여하는 것도 확인되었다.
측정 조건
적외 분광 광도계: FTIR-8300(시마즈세이사쿠쇼 제조)
측정법: 브롬화칼륨 정제법
대조: 브롬화칼륨 정제
게인: auto
아퍼쳐: auto
최소 파수: 400 cm-1
최대 파수: 4000 cm-1
적산 횟수: 45회
검출기: standard
어포다이즈 함수: Happ-Genzel
분해: 2 cm-1
미러 속도: 2.8
[시험예 7] 순도 시험
이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피에 의해 실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물(1)의 순도를 측정한 바, 12∼13분에 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 피크가 확인되었고, 그 순도는 99.9%였다.
동일하게 실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염의 순도를 측정한 바, 12∼13분에 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 피크가 확인되었고, 그 화합물의 순도는 99.4%였다.
동일하게 실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염의 순도를 측정한 바, 12∼13분에 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤 리딘의 피크가 확인되었고, 그 순도는 99.7%였다.
고속 액체 크로마토그래피 조건
고속 액체 크로마토그래프 장치: LC-10A 시리즈(시마즈세이사쿠쇼 제조) 또는 Agilent1100 시리즈(애질런트 테크놀로지 제조)
용액 농도: 500 ㎍/ml
주입량: 10 ㎕
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 245 nm)
컬럼: XBridge Shield RP18 5㎛ 내부 직경 4.6 mm, 길이 15 cm(Waters 제조)
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상 A: 20 mmol/l 인산나트륨완충액(pH 7.0)
이동상 B: 아세토니트릴
송액 프로그램: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 1과 같이 바꾸어 농도 경사 제어한다.
유량: 1.0 ml/분
[표 1]
송액 프로그램
Figure 112009075421899-PCT00002
용해액: 물/메탄올 (1:1) 혼액
[시험예 8] 수분 측정
일본 약국방의 일반 시험법 「수분측정법」에 규정된 「전량 적정법」에 따라, 이하의 조건에서 실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염 및 실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염의 수분을 측정한 바, 1염산염의 수분은 0.20%, 1브롬화수소산염의 수분은 0.14%였다.
조건
수분 측정 장치: AQ-7(히라누마 산교 제조)
시료량: 5 mg
양극액: 아쿠아라이트 RS(시그마알드리치사 제조)
음극액: 아쿠아라이트 CN(시그마알드리치사 제조)
[시험예 9] 열안정성 시험
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염, 실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염 및 대조로서 2염산염의 각각 40 mg을 유리바이알에 달아, 유리 앰플을 밀폐했다. 이 시료를 60℃의 어두운 장소에서 2주간∼4주간 보존하고, 보존 후에 성상을 육안으로 판정했다. 또한, 시험예 7의 조건으로 순도를 측정하고, 시험예 8의 조건으로 수분을 측정했다.
2염산염에서는 60℃, 2주간의 보존에 있어서 성상의 변화가 확인되었다. 한편, 1염산염 및 1브롬화수소산염에서는 60℃, 4주간의 보존에 있어서도 성상 변화 및 순도 저하는 확인되지 않았다.
[표 2]
Figure 112009075421899-PCT00003
* 2염산염에서는 2주간의 시점에 성상의 명확한 변화가 확인되었기 때문에, 안정성 시험을 중지하였다.
[시험예 10] 흡습성 시험 1
실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염, 실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 1브롬화수소산염 및 대조로서 2염산염의 각각 40 mg을 유리 칭량 접시에 달아, 이 시료를 25℃/84% RH의 어두운 장소에서 2주간∼4주간 보존했다. 보존 후, 성상을 육안으로 판정했다. 또한, 시험예 7의 조건으로 순도를 측정하고, 시험예 8의 조건으로 수분을 측정했다.
2염산염에서는 25℃/84% RH, 2주간의 보존에 있어서 명확한 성상의 변화가 확인되고, 현저한 흡습도 확인되었다. 한편, 1염산염 및 1브롬화수소산염은, 25℃/84% RH, 4주간의 보존에 있어서도 성상의 변화는 확인되지 않았고, 실질적인 수분상승 및 순도 저하는 확인되지 않았다.
시험예 9 및 시험예 10에 의해 1염산염 및 1브롬화수소산염은 2염산염에 비해 열안정성이 양호하고, 또한 흡습성도 현저히 낮은 것이 확인되었다.
[표 3]
Figure 112009075421899-PCT00004
** 2염산염에서는 2주간의 시점에 성상의 명확한 변화와 현저한 흡습이 확인되었기 때문에, 안정성 시험을 중지하였다.
[시험예 11] 흡습성 시험 2
실시예 1의 기재에 준하는 방법으로 얻어진 화합물(1)(2종의 로트), 실시예 3에 기재된 방법에 의해 얻어진 1염산염, 2염산염 및 1염산염과 2염산염을 9:1, 8:2, 6:4, 4:6, 2:8의 비율로 혼합한 것, 각각 40 mg 씩을 개별의 유리 칭량 접시에 달아, 이 시료를 25℃/84% RH의 어두운 장소에서 2주간∼4주간 보존했다. 보존 후, 성상을 육안으로 판정했다. 또한, 시험예 7의 조건으로 순도를 측정하고, 시험예 8의 조건으로 수분을 측정했다.
화합물(1)은 2로트 모두 25℃/84% RH, 2주간의 보존에서, 흡습이 확인되어, 25℃/84% RH, 4주간의 보존에 의해 한층 더 흡습이 확인되었다.
1염산염과 2염산염을 혼합한 것은, 25℃/84% RH, 2주간의 보존에 있어서, 2염산염의 비율이 40% 이상에서 명확한 성상의 변화가 확인되었다. 또한, 2염산염의 비율 증가에 따라 흡습이 높게 되는 것이 확인되었다. 시험예 11의 결과에서, 1염 산염은 화합물(1)(유리형 물질) 및 1염산염과 2염산염의 혼합물 중 어느것 보다도 흡습성이 낮은 것이 확인되었다. 또한, 2염산염과 1염산염을 혼합한 것에서는, 1염산염의 혼합 비율이 증가함에 따라, 상기 혼합한 것의 흡습성을 낮추는 것이 확인되었다.
[표 4]
Figure 112009075421899-PCT00005
*** 실시하지 않음
본 발명에 의해 제공되는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미 노)피롤리딘·1염산염 및 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염은 높은 안정성을 갖고 있고, 또한 흡습성이 낮다고 하는 특징을 갖는다. 따라서, 이들의 물질은 보존이나 유통 단계에서의 유효 성분 함유량의 저하가 억제된 의약의 유효 성분으로서 유용하고, 유효성 및 안전성을 장기간에 걸쳐 보증 가능한 의약의 안정 공급에 유용하다.

Claims (24)

  1. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염.
  2. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염.
  3. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
  4. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
  5. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
  6. 제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ가 약 9.1°, 13.8°, 21.0°, 21.7° 및 23.6°로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
  7. 제3항 또는 제6항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ가 약 9.1°, 13.8°, 21.0°, 21.7° 및 23.6°의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
  8. 제3항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에서, 파수가 약 1335, 1146, 1139, 1096 및 609 cm-1의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
  9. 제3항, 제6항, 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에서 약 106℃에 융해 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정.
  10. 제4항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ가 약 13.9°, 21.5°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 24.5° 및 35.0°로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
  11. 제4항 또는 제10항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ가 약 13.9 °, 21.5°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 24.5° 및 35.0°의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
  12. 제4항, 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에서, 파수가 약 1330, 1150, 1140 및 613 cm-1의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
  13. 제4항, 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에서 약 290℃에 분해 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정.
  14. 제5항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ가 약 21.3°, 22.4°, 24.1°, 30.7° 및 34.8°로 이루어지는 군에서 선택되는 1이상의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
  15. 제5항 또는 제14항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 2θ가 약 21.3 °, 22.4°, 24.1°, 30.7° 및 34.8°의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
  16. 제5항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에서, 파수가 약 2695, 1307, 1149, 1139 및 612 cm-1의 위치에 주된 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
  17. 제5항, 제14항, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석(승온 속도 10℃/분)에서 약 270℃에 분해 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정.
  18. (S)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)피롤리딘을 용매 내에서 산과 반응시킴으로써 조제한, (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 포함하는 산성 조건 하의 용액에, 염기를 첨가하여 중화함으로써 석출하는 고체를 단리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제3항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀 린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정의 제조 방법.
  19. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 2할로겐화수소산염의 용액에 염기를 첨가하여 중화함으로써 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 조제하고, 상기 화합물이 용해되기 어려운 빈용매 중에서 석출시킨 상기 화합물의 고체를 단리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제3항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘의 결정의 제조 방법.
  20. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 용해한 용액에 0.5∼2당량의 염산을 첨가함으로써 석출한 결정을 단리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제4항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염의 결정의 제조 방법.
  21. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘을 용해한 용액에 0.5∼2당량의 브롬화수소산을 첨가함으로써 석출한 결정을 단리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제5항 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염의 결정의 제조 방법.
  22. (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1염산염, 또는 (S)-1-(4-클로로-5-이소퀴놀린술포닐)-3-(메틸아미노)피롤리딘·1브롬화수소산염을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  23. 제4항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  24. 제5항 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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