JP5476436B2 - スルホンアミド化合物塩の製造方法 - Google Patents

スルホンアミド化合物塩の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は新規なスルホンアミド化合物塩の製造方法に関する。より詳しくは医薬の有効成分として有用な（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン並びにその１塩酸塩及び１臭化水素酸塩の製造方法に関するものである。
ミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害し、眼圧降下作用及び好中球の遊走阻害作用等を有するスルホンアミド誘導体が知られており（国際公開ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレット）、このスルホンアミド誘導体は緑内障などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることが明らかにされている。
しかしながら、国際公開ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットには、下記の式（１）で表される遊離形態の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンは開示されていない（以下、本明細書においてこの遊離形態の化合物を「化合物１」と呼ぶ場合がある）。
国際公開ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットには上記化合物１の塩酸塩が開示されており、該塩酸塩はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化された上記化合物１を過剰の塩酸で処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することにより製造されているが（実施例１９−３）、上記刊行物には単に製造方法が記載されているにすぎず、得られた（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン塩酸塩に付加している塩酸の数、又は得られた塩酸塩の物理化学的性状などについては何ら言及されていない。
ＷＯ２００７／０２６６６４号公報パンフレット
本発明の課題は、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを医薬の有効成分として利用するにあたり、より好ましい性質を有する新規な形態の塩の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記国際公開ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットの実施例１９−３記載の方法を忠実に追試することにより上記刊行物に記載された（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの塩酸塩を製造して、その物質の構造及び性状に関して研究を行った。その結果、当該塩酸塩は２つの塩酸が付加した塩、すなわち（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・２塩酸塩（以下、本明細書においてこの物質を「２塩酸塩」と呼ぶ場合がある）であることを確認した。そして、この２塩酸塩は６０℃で２週間の安定性試験において性状に変化が認められること、及び２５℃／８４％ＲＨの条件下における２週間の保存では性状の変化及び著しい吸湿性を示すことを確認した。
一般に医薬の有効成分である物質に関しては、その物質の化学的又は物理的な安定性が医薬の有効性及び安全性に大きな影響を与えることが知られている。それゆえ、特に工業的規模の生産においては、温度や湿度に対してより安定な物質を医薬の有効成分として利用することが望ましい。また、そのような安定な物質を利用することにより、医薬の保存や流通段階における有効成分含有量の低下を防止し、有効性及び安全性を長期にわたって保証可能な医薬を安定に供給できる。
このような観点から、本発明者らは、上記化合物１を医薬として利用するに際して、より好ましい性質、特に安定性及び吸湿性において上記２塩酸塩よりも改善された性質を有する塩の形態の物質を提供すべく研究を行った。その結果、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩（以下、本明細書においてこの物質を「１塩酸塩」と呼ぶ場合がある）及び（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩（以下、本明細書においてこの物質を「１臭化水素酸塩」と呼ぶ場合がある）がともに高い安定性を有しており、かつ吸湿性が低いことを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により以下の物質が提供される。
（１）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩。
（２）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩。
（３）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの結晶。
（４）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶。
（５）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶。
（６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約９．１°、１３．８°、２１．０°、２１．７°及び２３．６°からなる群から選ばれる１以上の位置に主たるピークを有する前記（３）に記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの結晶。
（７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約９．１°、１３．８°、２１．０°、２１．７°及び２３．６°の位置に主たるピークを有する前記（３）又は（６）に記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの結晶。
（８）赤外吸収スペクトルにおいて、波数が約１３３５、１１４６、１１３９、１０９６、及び６０９ｃｍ-1の位置に主たるピークを有する前記（３）、（６）、又は（７）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの結晶。
（９）示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において約１０６℃に融解ピークを有する前記（３）、（６）、（７）、又は（８）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの結晶。
（１０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約１３．９°、２１．５°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２４．５°、及び３５．０°からなる群から選ばれる１以上の位置に主たるピークを有する前記（４）に記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶。
（１１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約１３．９°、２１．５°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２４．５°、及び３５．０°の位置に主たるピークを有する前記（４）又は（１０）に記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶。
（１２）赤外吸収スペクトルにおいて、波数が約１３３０、１１５０、１１４０、及び６１３ｃｍ-1の位置に主たるピークを有する前記（４）、（１０）、又は（１１）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶。
（１３）示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において約２９０℃に分解ピークを有する前記（４）、（１０）、（１１）、又は（１２）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶。
（１４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約２１．３°、２２．４°、２４．１°、３０．７°、及び３４．８°からなる群から選ばれる１以上の位置に主たるピークを有する前記（５）に記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶。
（１５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約２１．３°、２２．４°、２４．１°、３０．７°、及び３４．８°の位置に主たるピークを有する前記（５）又は（１４）に記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶。
（１６）赤外吸収スペクトルにおいて、波数が約２６９５、１３０７、１１４９、１１３９、及び６１２ｃｍ-1の位置に主たるピークを有する前記（５）、（１４）、又は（１５）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶。
（１７）示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において約２７０℃に分解ピークを有する前記（５）、（１４）、（１５）、又は（１６）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶。
（１８）（Ｓ）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンを溶媒中で酸と反応させることにより調製した、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを含む酸性条件下の溶液に、塩基を添加して中和することにより析出する固体を単離する工程を含む前記（３）又は（６）〜（９）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの結晶の製造方法。
（１９）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの２ハロゲン化水素酸塩の溶液に塩基を添加して中和することにより（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを調製し、該化合物が溶解しにくい貧溶媒中で析出させた該化合物の固体を単離する工程を含む前記（３）又は（６）〜（９）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの結晶の製造方法。
（２０）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを溶解した溶液に０．５〜２当量の塩酸を添加することにより析出した結晶を単離する工程を含む前記（４）又は（１０）〜（１３）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶の製造方法。
（２１）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを溶解した溶液に０．５〜２当量の臭化水素酸を添加することにより析出した結晶を単離する工程を含む前記（５）又は（１４）〜（１７）のいずれかに記載の（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶の製造方法。
（２２）（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩、又は（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩を有効成分として含む医薬組成物。
（２３）前記（４）又は（１０）〜（１３）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬組成物。
（２４）前記（５）又は（１４）〜（１７）のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬組成物。
（２５）１塩酸塩を含有する組成物において、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン、及びその塩、並びにそれらの溶媒和物の総質量を１００％とし、その中に占める１塩酸塩の質量割合が、約２０％若しくはそれ以上である組成物。
本発明の方法により提供される（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩及び（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩は、国際公開ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットの実施例１９−３記載の方法により製造される２塩酸塩に比べて高い安定性を有しており、かつ吸湿性が低いという特徴を有する。従って、これらの物質を医薬の有効成分として利用することにより、保存や流通段階における有効成分含有量の低下が抑制された医薬を提供することができ、有効性及び安全性を長期にわたって保証可能な医薬を安定に供給することができる。
実施例１の記載に準ずる方法で得られた化合物１の示差走査熱分析のスペクトルを示した図である。 実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩の示差走査熱分析のスペクトルを示した図である。 実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩の示差走査熱分析のスペクトルを示した図である。 実施例１記載の方法で得られた化合物１の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した図である。 実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した図である。 実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した図である。 ２塩酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した図である。 実施例１に記載の方法で得られた化合物１の赤外吸収スペクトルを示した図である。 実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩の赤外吸収スペクトルを示した図である。 実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩の赤外吸収スペクトルを示した図である。 ２塩酸塩の赤外吸収スペクトルを示した図である。
この出願は、２００７年７月２日に日本国に出願された特願２００７−１７４３２３号及び２００８年３月６日に米国に仮出願された６１／０３４，２２２号に優先権を主張してなされた特許出願である。これらの出願の明細書、請求の範囲、及び図面の全ての開示を参照により本明細書の開示として含める。
化合物１は、例えば、ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法に従って得られる（Ｓ）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンを溶媒中で大過剰の酸と反応させてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離した後、当該溶液に塩基を添加することにより析出した固体を単離することにより製造することができる。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱離に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトニトリル、又はジクロロメタンなどが好ましく、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。これらのうち、メタノール、エタノール、又は２−プロパノールがより好ましい。また、水と２−プロパノールとを混合して使用することが特に好ましい。水と２−プロパノールの混合割合としては１：１０〜１０：１程度が例示されるが、１：１〜１０：１がより好ましく、２：１〜６：１が特に好ましい。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離するために用いる酸の種類は特に限定されず、通常用いられる鉱酸又は有機酸等を使用することができるが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸等が好ましく、塩酸又はトリフルオロ酢酸がより好ましく、塩酸が特に好ましい。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離するために用いる酸の量は特に限定されず、脱離反応が十分に進行する程度まで添加すればよい。例えば、化合物１に対して２当量以上が例示され、２．０〜１０．０当量がより好ましく、２．０〜５．０当量が特に好ましい例として挙げられる。
反応温度は、例えば１０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択され、３０〜７０℃がより好ましい例として挙げられる。反応時間は、通常は０．１〜２４時間程度が例示され、０．５〜１０時間がより好ましく、１〜５時間が特に好ましい例として挙げられるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であり、通常は化合物１の収量が最大となるところで適宜反応を終了させることにより、化合物１の酸性溶液を調製することができる。
生成した化合物１を析出させる目的で化合物１の酸性溶液に添加する塩基の種類は特に限定されないが、例えば、無機塩基が好ましい。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属塩基などが挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがより好ましく、水酸化ナトリウムが特に好ましい。これらは固体としてそのまま用いることもできるが、あらかじめ水あるいはメタノール、エタノール、又は２−プロパノールなどのアルコール類に溶解して用いることもできる。あらかじめ一定の濃度の塩基を含む水溶液を調製して用いることにより、塩基の添加量を調節しやすいという利点がある。
化合物１を析出させる際に用いる晶析溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトニトリル、又はジクロロメタンなどが好ましく、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。これらのうち、水、メタノール、エタノール、又は２−プロパノールがより好ましい。また、水と２−プロパノールとを混合して使用することが特に好ましい。水と２−プロパノールの混合割合としては１：１０〜１０：１程度が例示されるが、１：１〜１０：１がより好ましく、２：１〜６：１が特に好ましい。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離する際に用いる反応溶媒と異なる溶媒を晶析溶媒として使用する場合は、濃縮などの方法で溶媒を置換することも可能である。
添加する塩基の量は特に限定されず、化合物１の固体の収量が好適となる量を添加すればよいが、通常は加えた酸１当量に対して約１当量以上が例示される。添加する塩基の量は溶液のｐＨによって選択することも可能である。通常は、溶液のｐＨを７以上に調節することが好ましく、ｐＨ８〜１２がより好ましい例として挙げられる。
塩基を添加する際の温度としては、０℃〜溶液の沸点以下の適当な温度であれば特に限定されないが、１０〜４０℃の範囲がより好ましい。
塩基を加えた後の化合物１の析出濃度は、用いる溶媒の種類や混合溶媒の場合にはその比率によっても異なるが、下限としては一般的に１ｗ／ｖ％以上、好ましくは５ｗ／ｖ％以上が挙げられる。上限としては、３０ｗ／ｖ％以下が好ましく、１５ｗ／ｖ％以下がより好ましい例として挙げられる。例えば、溶媒として水と２−プロパノールとの混合溶媒を用いる場合には、それらの比率が４：１〜６：１、析出濃度は５ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、約８ｗ／ｖ％がさらに好ましい例として挙げられる。
なお、化合物１の固体を析出させるに際して、塩基を加えた後の溶液に、少量の化合物１を種晶として添加することも好ましい態様として挙げられる。
析出した化合物１を単離する方法としては、ろ過やデカンテーション等の公知の方法が挙げられるが、通常はろ過により単離することが好ましい。化合物１のろ過による単離は、塩基を添加した直後に行うことも可能であるが、固体の析出が定常状態となった以降に行うことが好ましく、例えば、塩基の添加後1時間以降に行うことが好適であり、添加後３時間以降に行うことがさらに好適である。
析出した化合物１を単離する際に、塩基を加えた溶液を冷却してから単離することも可能である。冷却する方法としては、急激に冷却する方法、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、又は放冷する方法などが挙げられるが、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、又は放冷する方法などがより好ましい。冷却する温度は、通常０〜２０℃が好ましく、０〜１０℃がより好ましい。
単離した化合物１は通常行われる乾燥方法、例えば減圧乾燥、減圧加温乾燥、送風加温乾燥、又は風乾などにより乾燥することができるが、減圧加温乾燥又は送風加温乾燥が特に好ましい。乾燥に際して、加温する場合には、通常は室温以上の温度が選択されるが、４０〜６０℃がより好ましい。また、乾燥にかける時間は、溶媒の残留が好適となるまで行えばよいが、例えば、１０時間以上が好ましい。
上記の製造方法のうち、好ましい態様として以下の方法が挙げられる。
水と２−プロパノールとの割合が２：１〜６：１である混合溶媒に、（Ｓ）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンと該化合物に対して３．０当量の塩酸とを加えて、攪拌下５０〜６５℃の温度で１〜３時間反応することにより、化合物１の酸性溶液を調製する。この酸性溶液に、攪拌下、２０〜３５℃の温度で水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを８〜１０に調整した後、さらに１〜２０時間攪拌し、析出した固体を単離する。この単離した固体を、５０℃で１０時間以上減圧乾燥することにより、化合物１の結晶を得る。
また、化合物１は、ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットの実施例１９−３記載の方法に従って得られた２塩酸塩を適当な溶媒中で塩基と反応させて付加している塩酸を解離させ化合物１を含む溶液を調製した後、溶媒を濃縮によって除去し、残渣に化合物１が溶解し難い貧溶媒を添加することにより化合物１を析出させて単離することもできる。
２塩酸塩からの塩酸の解離に用いる反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、若しくは２−プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトニトリル、又はジクロロメタンなどが好ましく、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。これらのうち、水、メタノール、エタノール、又は２−プロパノールがより好ましく、水が特に好ましい。
２塩酸塩から塩酸を解離する目的で添加する塩基としては、前述の化合物１の酸性溶液に添加する塩基を用いることができる。添加する塩基の量としては、通常は、２塩酸塩１当量に対して１．６当量以上が好ましく、２〜４当量がより好ましい。塩基を添加する際の温度としては、０℃〜溶媒の沸点以下の適当な温度であれば特に限定されないが、５〜２５℃の範囲がより好ましい。塩基を添加する方法としては、通常、溶液を攪拌しながら一度に加えることができるが、数回に分けて加えてもよく、滴下などの方法で時間をかけて連続的に加えても良い。
濃縮による溶媒の除去に際しては、あらかじめ、抽出などにより沸点の低い溶媒に置換してから濃縮することも可能である。例えば、上述の方法で調製した化合物１を含む水溶液からジクロロメタン等の有機溶媒を用いて化合物１を抽出し、減圧下でジクロロメタンを留去する方法を好ましい例として挙げることができる。
残渣から化合物１を析出させるために添加する貧溶媒（化合物１が溶解し難い溶媒）としては、水、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、又はジイソプロピルエーテル等が挙げられ、酢酸エチル又はｎ−ヘキサンがより好ましい。また、必要に応じてこれらを混合して用いることもできる。
析出した化合物１は上記に説明した方法により単離して、必要に応じて乾燥することができる。
化合物１の構造は核磁気共鳴スペクトルにおける1Ｈ−1Ｈ相関、13Ｃ−13Ｃ相関及び1Ｈ−13Ｃ相関等及び／又は質量スペクトルの解析により確認可能である。例えば、核磁気共鳴スペクトルにおける1Ｈ−1Ｈ相関、及び質量スペクトルのプロトン化体の（ｍ／Ｚ）値（３２６）によりその構造を確認することができる。
１塩酸塩は化合物１を溶解した溶液に塩酸を添加し、析出する結晶を単離することにより製造することができる。化合物１は結晶又は非晶（アモルファス）、あるいはそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。化合物１を溶解するための溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、若しくは２−プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトン、又はアセトニトリル等が好ましく、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。これらのうち、メタノール、エタノール、１−プロパノール、又は２−プロパノールなどがより好ましく、エタノール又は２−プロパノールは特に好ましい。また、これらの溶媒は容量比率として約３０％以下の割合で水を含んでいてもよい。
上述の溶媒を用いて化合物１を溶解する際に加える溶媒の量は、用いる溶媒の種類、混合溶媒の場合はその比率によっても異なるが、用いた溶媒の沸点以下の温度で化合物１が溶解する量が好ましく、さらには、得られる結晶の収量の点などから溶媒の沸点付近で化合物１が溶解し飽和濃度となる量を用いるのが特に好ましい。より具体的には、例えば溶媒として２−プロパノールを用いる場合には、１０ｇの化合物１に対して１００〜２００ｍｌの２−プロパノールを加えて６０℃以上に加温する方法が好ましく、エタノールを用いる場合には１０ｇの化合物１に対して７０〜１５０ｍｌのエタノールを加えて６０℃以上に加温する方法が好ましい例として挙げられる。また不溶物が存在する場合、ろ過などの操作により溶液から不溶物を取り除くことが好ましい。
１塩酸塩の結晶を析出させる目的で上述の溶液に加える塩酸の量は、通常は、化合物１に対して０．５〜２当量の範囲が好ましく、０．８〜１．５当量がより好ましく、０．９〜１．２当量が特に好ましく、０．９５〜１．０５当量が非常に好ましい例として挙げられる。１塩酸塩が優先的に析出する溶媒を選択する場合には、２当量以上の塩酸を加えることも可能である。例えば、エタノール又は２−プロパノールを溶媒として選択する場合には、塩酸の量として０.５〜１０当量の範囲が好ましい例として挙げられ、０．５〜５当量の範囲がさらに好ましい例として挙げられる。加える塩酸は水又は上述の溶媒に溶解させて用いることもできる。あらかじめ一定の濃度に調製した塩酸水溶液を用いる場合は加える量を調節しやすい点から好ましい。
塩酸を加える際の温度としては、０℃〜溶媒の沸点以下の適当な温度であれば特に限定されないが、化合物１が飽和濃度になる温度以上の温度が好ましい。具体的には、例えば１０ｇの化合物を１００〜２００ｍｌの２−プロパノールに溶解させる場合には、５規定の塩酸水溶液を４０〜６０℃で添加することが好ましい。
塩酸を加える方法は特に限定されず、通常は溶液を攪拌しながら一度に加えることができるが、数回に分けて加えてもよく、滴下などの方法で時間をかけて連続的に加えてもよい。
結晶を析出させるに際して、塩酸を加えた後の溶液に少量の１塩酸塩の結晶を種晶として添加する方法、さらには塩酸を加えた後の溶液を冷却する方法も好ましい態様と挙げられる。冷却する方法としては、急激に冷却する方法、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などが挙げられるが、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などがより好ましい例として挙げられる。
塩酸を加えた後の結晶が析出する際の最終的な１塩酸塩の濃度は、用いる溶媒の種類、混合溶媒の場合はその比率によっても異なるが、下限としては一般的に０．５ｗ／ｖ％以上、好ましくは１ｗ／ｖ％以上が挙げられる。上限としては、２０ｗ／ｖ％以下が好ましく、１０ｗ／ｖ％以下がより好ましい例として挙げられる。具体的には、例えば、晶析溶媒として水と２−プロパノールとの混合溶媒（比率が１：９〜０．５：９．５）を用いる場合には、最終的な濃度が２．５ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、５ｗ／ｖ％〜７．５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい例として挙げられる。
析出した結晶を単離する方法としては、ろ過やデカンテーション等の公知の方法が挙げられるが、通常は、ろ過により単離することが好ましい。結晶の単離は、塩酸を添加した直後に行うことも可能であるが、結晶の析出が定常状態となった以降に行うことが好ましく、例えば、添加後1時間以降に行うことが好適であり、添加後３時間以降に行うことがさらに好適である。
析出した結晶を採取する際に、結晶の析出が定常状態となった溶液を冷却してから結晶を採取することは得られる結晶の収量の点などから好ましい。冷却する方法としては、急激に冷却する方法、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などが挙げられるが、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などがより好ましい。冷却する温度は、通常０〜２０℃が好ましく、０〜１０℃がより好ましい。
ろ過により結晶を単離した後、化合物１の溶解に使用した溶媒、例えばエタノール、２−プロパノール、又は水とそれらの混合液により結晶を洗浄することができ、これは不純物を取り除く操作として有効である。洗浄方法としては、濾過器上の結晶を溶媒ですすぐ方法、あるいは溶媒に結晶を投入して懸濁液とし、これを十分攪拌した後再度結晶を濾過により取得する方法が例示される。さらに、上記の２つの洗浄を両方行うことも有効である。
採取した結晶は通常行われる乾燥方法、例えば減圧乾燥、減圧加温乾燥、送風加温乾燥、風乾などにより乾燥することができる。
上記製造方法のうち、好ましい例として、化合物１の２−プロパノール懸濁液を５０〜６０℃に加温して化合物１を溶解させ、この溶液に、攪拌下、２０〜６０℃で化合物１に対して１当量の塩酸を滴下し、さらに１〜２０時間攪拌して結晶を得る方法を挙げることができる。
１臭化水素酸塩は化合物１を溶解した溶液に、臭化水素酸を添加することにより析出する結晶を単離することにより製造することができ、この方法は前記の１塩酸塩の製造方法において塩酸の代わりに臭化水素酸を用いることにより同様に行うことができる。
化合物１と塩を形成している酸の種類及び付加した酸の個数を評価するには、イオン交換クロマトグラフィーで化合物１当たりに付加した酸の個数を計算すればよい。例えば、ＤＩＯＮＥＸ ＩｏｎＰａｃＡＳ１４、内径４ｍｍ 長さ２５ｃｍのようなイオン交換クロマトグラフィー用カラムを用いてイオン交換により付加酸を解離し、電気伝導度検出器を用いて既知のイオン標準溶液のピーク面積と比較することにより酸を定量し、化合物１当たりの付加酸の個数を計算する方法である。
また、元素分析による元素量の定量等の手法によっても化合物１と塩を形成している酸の種類及び付加した酸の個数を評価することができる。また、単一結晶であるならば、Ｘ線構造解析においても化合物１と塩を形成している酸の種類、酸の個数を評価することができる。
イオンクロマトグラフィーにより測定される付加した酸の個数が各種の要因により若干の測定誤差を生じる場合があることは当業者に周知である。化合物１当たりの付加酸の個数は通常は±０．２個、より好ましい測定においては±０．１個の測定誤差が許容される。
１塩酸塩又は１臭化水素酸塩（以下、これらを「塩の形態の物質」と呼ぶ場合がある）の確認試験としては、粉末Ｘ線回折法を用いてもよい。さらに赤外吸収スペクトルを測定してもよく、より具体的には粉末を用いて赤外吸収スペクトルを測定する方法が挙げられ、例えば、日本薬局方の一般試験法「赤外吸収スペクトル測定法」記載の臭化カリウム錠剤法を選択することができる。
化合物１又は塩の形態の物質の純度を評価するときは、ＨＰＬＣ法における面積百分率法が簡便である。化合物１又は塩の形態の物質の水分を評価する場合は、日本薬局方の一般試験法「水分測定法」記載の容量滴定法、電量滴定法、又は乾燥減量測定法などを用いることができるが、試料重量が少ない場合には電量滴定法を選択することが好ましい。
製剤中に含まれる化合物１又は塩の形態の物質の存在量を測定する必要がある場合には、通常はＨＰＬＣを用いることが簡便であり好ましい。例えば、化合物１について化学的純度既知の化合物１の標準品を用いてＨＰＬＣ法により検量線を作成し、この検量線に基づき試料中の化合物１の存在量を定量することができる。
粉末Ｘ線回折スペクトル測定に用いる光学系としては、一般的な集中法光学系又は平行ビーム法光学系が例示される。用いる光学系としては特に限定されることはないが、分解能や強度を確保したい場合には集中法光学系を用いて測定することが好ましい。また、結晶の形状（針状、板状等）によって一定の方向を向いてしまう現象である配向を抑えたい場合には平行ビーム法光学系を用いて測定することが好ましい。集中法光学系の測定装置としては、ＸＲＤ−６０００（島津製作所社製）又はＭｕｌｔｉＦｌｅｘ（リガク社製）等が例示される。また、平行ビーム法光学系の測定装置としてはＸＲＤ−７７００（島津製作所社製）又はＲＩＮＴ２２００Ｕｌｔｉｍａ＋／ＰＣ（リガク社製）等が例示される。
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける２θ値が各種の要因により若干の測定誤差を生じる場合があることは当業者に周知である。通常は±０．３°、典型的には±０．２°、より好ましい測定においては±０．１°程度の測定誤差が許容される。従って、本明細書において２θ値について「約」を付加して表現した数値については、許容し得る測定誤差を包含しうるものであることが当業者に理解されよう。
示差走査熱量分析により得られる測定値は測定対象の結晶について固有の数値であることは当業者に周知であるが、実際の測定においては測定誤差の他、場合によって許容し得る量の不純物の混入等の原因による融点の変動が生じる可能性があることも当業者に周知である。従って、当業者は、本明細書に記載された示差走査熱量分析のピーク温度の実測値が場合によって変動し得ることを理解することができ、その変動幅が、例えば±５℃程度、典型的には±３℃程度、好ましい測定においては±２℃程度であることも理解することができる。示差走査熱量分析に用いる測定装置としては、ＰＹＲＩＳ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ（パーキンエルマー社製）、又はＤＳＣ３２００（ブルカー・エイエックスエス社製）等が例示される。
赤外吸収スペクトル波数においても若干の測定誤差が許容されており、本明細書に記載された数値についてこのような測定誤差を含むことが許容されることは当業者に容易に理解されることである。例えば、ヨーロッパ薬局方第４版によれば、赤外吸収スペクトルによる確認試験における参照スペクトルとの比較において、波数スケールの±０．５％以内での一致を許容している。本明細書において上記判断基準に拘泥するものではないが、例えば一つの判断基準として波数スケールに対して±０．８％程度、好ましくは±０．５％程度、特に好ましくは±０．２％程度の測定誤差が許容される。
化合物１又は塩の形態の物質の熱安定性は、例えば、ガラスバイアル等に試料を密閉し、暗所において例えば４０〜８０℃程度の苛酷な温度下で一定期間保存した後に、化合物１又は塩の形態の物質の性状、純度、及び水分等を測定することにより評価できる。特に保存前後における純度の変化は熱安定性の重要な指標となる。例えば、保存条件を６０℃として評価することが好ましい。
化合物１又は塩の形態の物質の吸湿性は、試料をガラス製の秤量皿に入れ、開放状態で暗所において例えば温度２５〜４０℃、湿度７５〜９４％程度の加湿条件下で一定期間保存した後に、化合物１又は塩の形態の物質の性状、純度、及び水分等を測定することにより評価できる。特に保存前後における水分の増加量は吸湿性の重要な指標となる。例えば、保存条件を２５℃／８４％ＲＨとして評価することが好ましい。
１塩酸塩を含有する組成物において、１）１塩酸塩の割合が０％を越えていること、２）１塩酸塩の割合が０％である以外は同等の組成物に対して１塩酸塩の効果が少しでも確認されること、の条件を満たす組成物であれば、いずれの組成物も本発明の範囲内であることは言うまでもないが、１塩酸塩が極微量でも検出される組成物は本発明の範囲内である。
１塩酸塩を含有する組成物において、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン、及びその塩、並びにそれらの溶媒和物に着目し、それらの総質量を１００％とした場合に、その中に占める１塩酸塩の質量割合としては、通常、約９０％若しくはそれ以上が好ましく、１００％付近がより好ましい。
２塩酸塩との組成物における吸湿性の制御の観点からは、少なくとも１塩酸塩が２０％含有されていれば吸湿性の制御の効果が認められることから、少なくとも約２０％若しくはそれ以上の割合が好ましい態様として挙げられる。
また、２塩酸塩との組成物における経時的な着色の抑制の観点からは、１塩酸塩が約６０％あるいはそれ以上含有されていることが好ましく、約８０％あるいはそれ以上含有されていることがより好ましいという態様が挙げられる。
１臭化水素酸塩を含有する組成物についても１塩酸塩と同様である。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［実施例１］（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法に従って得られた（Ｓ）−３−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（３７０ｇ）を、２−プロパノール（７４０ｍｌ）及び水（１２６１ｍｌ）の混合溶液に懸濁させた。この懸濁液を２３℃で攪拌しながら塩酸（３５％、比重１．１８）（２７１ｇ、金森産業）を加えた後、５９．５℃まで加温し、攪拌下、２時間反応させた。反応終了後、反応液を２６〜２８℃に保温し、攪拌下、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３５０ｍｌ）を滴下してｐＨを８．４７に調整した後、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（１．４２ｇ）を種晶として２６．０℃で添加した。さらに、２０時間４０分間攪拌しながら、１８．０℃まで自然に冷却した。放置後のｐＨは８．１８であり、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を添加してｐＨを９．６７に調整した。１時間攪拌した後、１．０℃まで４時間２２分かけて冷却し、ヌッチェ（内径２４０ｍｍ、ろ紙Ｎｏ．１３１）を用いて析出した固体を吸引ろ過した。得られた淡褐色の湿固体を５０℃で１８時間減圧乾燥することにより、微褐色の標記化合物の結晶（２５９．３ｇ）を得た。
［実施例２］（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
ＷＯ２００７／０２６６６４号パンフレットに記載の方法に従って得られた（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン２塩酸塩（１．５０ｇ）を水（３２ｍｌ）に溶解した。この溶液を激しく撹拌し、氷冷下、２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．１３ｍｌ、和光純薬社製）をゆっくり滴下した。得られた懸濁液を室温でさらに１時間撹拌した後、塩化メチレン（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。さらに水層を塩化メチレン（３０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下、５０℃で２０時間加熱乾燥することにより、標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
［実施例３］（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩
実施例１で得た（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（１５０ｇ）を２−プロパノール（２４００ｍｌ）に懸濁し、６１．５℃まで加温して溶解させた。メンブランフィルター（内径９０ｍｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＰＴＦＥ ０．２μｍ）を用いて、この溶液をろ過し、ろ液を５５℃に保温しながら塩酸（３５％、比重１．１８）（４８．０ｇ、金森産業）および精製水（２６１．４ｍｌ、福寿製薬）の混合溶液を３００ｍｌ滴下した。５５℃で４４分間攪拌した後、２時間１１分かけて、２．０℃まで冷却し、さらに１時間２８分間攪拌した後、ヌッチェ（内径１５０ｍｍ、ろ紙Ｎｏ．５Ｃ）を用いて析出した結晶を吸引ろ過した。得られた淡褐色の湿結晶を５０℃で１４時間３５分間減圧乾燥することにより、標記化合物（１５２ｇ）を得た。
［実施例４］（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩
実施例１で得た（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（１００ｍｇ）をエタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、４８％臭化水素酸（３３．２μＬ、和光純薬社製）を加え、室温で１７時間撹拌した。さらにエタノール（４ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下、６０℃で２４時間加熱乾燥することにより、標記化合物を得た（９３．５ｍｇ）。
［試験例１］核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）
実施例１に記載の方法で得られた化合物０．０２ｇをとり、内部基準物質としてテトラメチルシランを０．０５％含むジメチルスルホキシド−ｄ6（重水素化溶媒）０．６ｍｌに溶かし、下記の条件にて核磁気共鳴スペクトルを測定したところ、δ（ｐｐｍ）：１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．１３−２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、３．３１−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４９−３．５３（３Ｈ，ｍ）、７．８４−７．８８（１Ｈ，ｄｄ）８．４８−８．５０（１Ｈ，ｄ）、８．６３−８．６５（１Ｈ，ｄ）、８．７６（１Ｈ，ｓ）、９．４１（１Ｈ，ｓ）にピークを示し、それらピークの1Ｈ−1Ｈ相関は化合物１の構造を支持した。
実施例３に記載の方法で得られた化合物 ０．０２ｇをとり、内部基準物質として３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ4を０．０５％含む重水（重水素化溶媒）０．６ｍｌに溶かし、下記の条件にて核磁気共鳴スペクトルを測定したところ、δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．７０−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．７８−３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ）、４．１６−４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．３３（３Ｈ，ｓ）、７．６２−７．６６（１Ｈ，ｄｄ）、８．０５−８．０９（２Ｈ，ｄｄ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）にピークを示し、それらピークの1Ｈ−1Ｈ相関は１塩酸塩の構造を支持した。
条件
核磁気共鳴装置：ＪＮＭ ＬＡ４００（日本電子製）
発振周波数：４００ＭＨｚ
核種：1Ｈ
［試験例２］質量スペクトル
実施例１に記載の方法で得られた化合物を下記の条件により質量スペクトルを測定したところ、（ｍ／ｚ）＝３２６にプロトン化分子を検出し、その結果は化合物１の構造を支持した。
実施例３に記載の方法で得られた化合物を下記の条件により質量スペクトルを測定したところ、（ｍ／ｚ）＝３２６にプロトン化分子を検出し、その結果は１塩酸塩の構造を支持した。
条件
質量分析装置：ＪＭＳ−ＳＸ１０２（日本電子製）
イオン化法：ＦＡＢ
検出イオン：正イオン
溶解溶媒：ジメチルスルホキシド
マトリックス：ｍ−ニトロベンジルアルコール
［試験例３］示差走査熱量分析
実施例１の記載に準ずる方法で得られた化合物について下記の条件により示差走査熱量分析を実施したところ、図１に示すスペクトルが得られ、１０７℃に融解ピークと思われる吸熱ピークが認められた。
条件
熱量分析計：ＰＹＲＩＳ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ
昇温条件：５０℃より毎分１０℃で２５０℃まで昇温する。
実施例３に記載の方法で得られた化合物について下記の条件により示差走査熱量分析を実施したところ、図２に示すスペクトルが得られ、２９０℃に分解ピークと思われる吸熱ピークが認められた。
条件
熱量分析計：ＰＹＲＩＳ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ
昇温条件：５０℃より毎分１０℃で３５０℃まで昇温する。
実施例４に記載の方法で得られた化合物について下記の条件により示差走査熱量分析を実施したところ、図３に示すスペクトルが得られ、２７０℃に分解ピークと思われる吸熱ピークが認められた。
条件
熱量分析計：ＰＹＲＩＳ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ
昇温条件：５０℃より毎分１０℃で３５０℃まで昇温する。
［試験例４］イオン交換クロマトグラフィー
実施例１に記載の方法で得られた化合物を以下のイオン交換クロマトグラフィー条件で測定したところ、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、亜硝酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン及びその他の陰イオンを認めず、実施例１に記載の方法で得られた化合物が（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（化合物１）であることが確認された。
実施例３に記載の方法で得られた化合物について以下のイオン交換クロマトグラフィー条件で塩化物の塩数を確認したところ、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン１分子当たり１．０個の塩化物イオンを認め、この物質が（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（化合物１）に１個の塩酸が付加した塩（１塩酸塩）であることが確認された。
実施例４に記載の方法で得られた化合物について以下のイオン交換クロマトグラフィー条件で臭化物イオンの塩数を確認したところ、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン１分子当たり１．０個の臭化物イオンを認め、この物質が（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（化合物１）に１個の臭化水素酸が付加した塩（１臭化水素酸塩）であることが確認された。
条件
試料濃度１００μｇ／ｍｌ
イオンクロマトグラフ：ダイオネクスＩＣＳ−１０００（日本ダイオネクス製）
検出器：電気伝導度検出器
カラム：ＤＩＯＮＥＸ ＩｏｎＰａｃＡＳ１４、内径４ｍｍ 長さ２５ｃｍ
ガードカラム：ＤＩＯＮＥＸ ＩｏｎＰａｃＡＧ１４、内径４ｍｍ、長さ５ｃｍ
カラム温度：３０℃
移動相：３．５ｍｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウムを含む１．０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液
流量：約１．２ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：１０μｌ
サプレッサー：ＡＳＲＳ−ＵＬＴＲＡ（リサイクルモード：ＳＲＳ ２４ｍＡ）
［試験例５］粉末Ｘ線測定
実施例１に記載の方法で得られた化合物１について以下の条件で粉末Ｘ線を測定したところ、図４に示す回折スペクトルを得た。この粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが９．１°、１３．８°、２１．０°、２１．７°、及び２３．６°の位置に特徴的な主たるピークを認めた。また、１７．４°、２０．５°、２６．３°、２８．０°、及び３０．２°の位置にもピークを認め、これらのうちいずれか１以上のピークも化合物１に特徴的なピークと判断された。さらに、２４．１°、２５．７°、２８．７°、３２．７°、３８．３°、及び４２．０°の位置にもピークを認め、これらのうちいずれか１以上のピークも化合物１に特徴的なピークと考えることができる。
実施例３に記載方法で得られた１塩酸塩について以下の条件で粉末Ｘ線を測定したところ、図５に示す回折スペクトルを得た。この粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが１３．９°、２１．５°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２４．５°、及び３５．０°の位置に特徴的な主たるピークを認めた。また、１４．３°、２８．２°、２９．３°、３０．８°、及び３６．０°の位置にもピークを認め、これらのうちいずれか１以上のピークも１塩酸塩に特徴的なピークと考えることができる。さらに、８．９°、１８．４°、３６．４°、及び３９．１°の位置にもピークを認め、これらのうちいずれか１以上のピークも１塩酸塩に特徴的なピークと考えることができる。
実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩を以下の条件で粉末Ｘ線を測定したところ、図６に示す回折スペクトルを得た。この粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが２１．３°、２２．４°、２４．１°、３０．７°及び３４．８°の位置に特徴的な主たるピークを認めた。また、１３．８°、２１．７°、２７．３°、２８．６°、及び２９．１°の位置にもピークを認め、これらのうちいずれか１以上のピークも１臭化水素酸塩に特徴的なピークと考えることができる。さらに、１６．８°、１９．４°、２５．６°、２７．１°、及び３６．０°の位置にもピークを認め、これらのうちいずれか１以上のピークも１臭化水素酸塩に特徴的なピークと考えることができる。
化合物１、１塩酸塩、及び１臭化水素酸塩は肉眼による形状観察からも結晶と判断されたが、上記粉末Ｘ線回折分析によって結晶であることが確認された。また、化合物１、１塩酸塩、及び１臭化水素酸塩は図７に示した２塩酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルと比較して異なるスペクトルを与えることも確認された。
測定条件
Ｘ線解析装置：ＸＲＤ−６０００（島津製作所製）又はＲＩＮＴ２２００Ｕｌｔｉｍａ＋／ＰＣ（リガク社製）
Ｘ線源：ＣｕＫα（４０ｋＶ３０ｍＡ）
操作モード：連続
スキャン速度：２°／分
走査駆動軸：θ−２θ
走査範囲：５°−６０°
散乱スリット：１°
受光スリット：０．３０ｍｍ
［試験例６］赤外吸収スペクトル
実施例１に記載の方法で得られた化合物１について以下の条件で赤外吸収スペクトルを測定したところ、図８に示すスペクトルを得た。この赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３３５、１１４６、１１３９、１０９６、及び６０９ｃｍ-1の位置に特徴的な吸収を認めた。また、１２１９、１１５６、１１３０、１０３３、１０２７、１０００、７６６、７４２、及び５８４ｃｍ-1の位置にも吸収を認め、これらのうちのいずれか１以上の吸収は化合物１の特徴的な吸収と考えることができる。
実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩について以下の条件で赤外吸収スペクトルを測定したところ、図９に示すスペクトルを得た。この赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３３０、１１５０、１１４０、及び６１３ｃｍ-1の位置に特徴的な吸収を認めた。また、２７４７、２６９５、２６９０、１４８７、１０９１、１０４６ｃｍ-1の位置にも吸収を認め、これらのうちのいずれか１以上の吸収は１塩酸塩に特徴的な吸収と考えることができる。
実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩について以下の条件で赤外吸収スペクトルを測定したところ、図１０に示すスペクトルを得た。この赤外吸収スペクトルにおいて、波数２６９５、１３０７、１１４９、１１３９、６１２ｃｍ-1の位置に特徴的な吸収を認めた。また、２９６３、２９３２、２９１６、２９０９、２８８０、２８０７、２７９５、２７５１、１４６６、１２２２、１２１９、１０８９、及び１０４４ｃｍ-1の位置にも吸収を認め、これらのうちのいずれか１以上の吸収は１臭化水素酸塩に特徴的な吸収と考えることができる。
化合物１、１塩酸塩、及び１臭化水素酸塩は図１１に示した２塩酸塩の赤外吸収スペクトルと比較して異なるスペクトルを与えることも確認された。
測定条件
赤外分光光度計：ＦＴＩＲ−８３００（島津製作所製）
測定法：臭化カリウム錠剤法
対照：臭化カリウム錠剤
ゲイン：ａｕｔｏ
アパチャー：ａｕｔｏ
最小波数：４００ｃｍ-1
最大波数：４０００ｃｍ-1
積算回数：４５回
検出器：ｓｔａｎｄａｒｄ
アポダイズ関数：Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ
分解：２ｃｍ-1
ミラー速度：２．８
［試験例７］純度試験
以下の条件で高速液体クロマトグラフィーにより実施例１に記載の方法で得られた化合物１の純度を測定したところ、１２〜１３分に（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンのピークを認め、その純度は９９．９％であった。
同様に実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩の純度を測定したところ、１２〜１３分に（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンのピークを認め、その化合物の純度は９９．４％であった。
同様に実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩の純度を測定したところ、１２〜１３分に（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンのピークを認め、その純度は９９．７％であった。
高速液体クロマトグラフィー条件
高速液体クロマトグラフ装置：ＬＣ−１０Ａシリーズ（島津製作所製）またはＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（アジレントテクノロジーズ製）
溶液濃度：５００μｇ／ｍｌ
注入量：１０μｌ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４５ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ５μｍ 内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）
移動相Ｂ：アセトニトリル
送液プログラム：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流量：１．０ｍｌ／分
［試験例８］水分測定
日本薬局方の一般試験法「水分測定法」に規定された「電量滴定法」に従い、以下の条件にて実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩及び実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩の水分を測定したところ、１塩酸塩の水分は０．２０％、１臭化水素酸塩の水分は０．１４％であった。
条件
水分測定装置：ＡＱ−７（平沼産業製）
試料量：５ｍｇ
陽極液：アクアライトＲＳ（シグマ−アルドリッチ社製）
陰極液：アクアライトＣＮ（シグマ−アルドリッチ社製）
［試験例９］熱安定性試験
実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩、実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩、及び対照として２塩酸塩のそれぞれ４０ｍｇをガラスバイアルに量り、ガラスアンプルを密閉した。この試料を６０℃の暗所で２週間〜４週間保存し、保存後に性状を肉眼で判定した。また、試験例７の条件で純度を測定し、試験例８の条件で水分を測定した。
２塩酸塩では６０℃、２週間の保存において性状の変化が認められた。一方、１塩酸塩及び１臭化水素酸塩では６０℃、４週間の保存においても性状変化及び純度低下は認められなかった。
［試験例１０］吸湿性試験１
実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩、実施例４に記載の方法で得られた１臭化水素酸塩、及び対照として２塩酸塩のそれぞれ４０ｍｇをガラスの秤量皿に量り、この試料を２５℃／８４％ＲＨの暗所で２週間〜４週間保存した。保存後、性状を肉眼で判定した。また、試験例７の条件で純度を測定し、試験例８の条件で水分を測定した。
２塩酸塩では２５℃／８４％ＲＨ、２週間の保存において明確な性状の変化が認められ、著しい吸湿も認められた。一方、１塩酸塩及び１臭化水素酸塩は、２５℃／８４％ＲＨ、４週間の保存においても性状の変化は認められず、実質的な水分上昇及び純度低下は認められなかった。
試験例９及び試験例１０により１塩酸塩及び１臭化水素酸塩は２塩酸塩に比べて熱安定性が良好であり、且つ吸湿性も顕著に低いことが確認された。
［試験例１１］吸湿性試験２
実施例１の記載に準ずる方法で得られた化合物１（２種のロット）、実施例３に記載の方法で得られた１塩酸塩、２塩酸塩、及び１塩酸塩と２塩酸塩とを９：１、８：２、６：４、４：６、２：８の比率で混合したもの、それぞれ４０ｍｇずつを個別のガラスの秤量皿に量り、この試料を２５℃／８４％ＲＨの暗所で２週間〜４週間保存した。保存後、性状を肉眼で判定した。また、試験例７の条件で純度を測定し、試験例８の条件で水分を測定した。
化合物１は２ロットとも２５℃／８４％ＲＨ、２週間の保存において、吸湿が認められ、２５℃／８４％ＲＨ、４週間の保存によりさらなる吸湿が認められた。
１塩酸塩と２塩酸塩とを混合したものは、２５℃／８４％ＲＨ、２週間の保存において、２塩酸塩の比率が４０％以上で明確な性状の変化が認められた。また、２塩酸塩の比率の増加に従って吸湿が高くなることが認められた。
試験例１１の結果より、１塩酸塩は化合物１（遊離状物）、及び１塩酸塩と２塩酸塩との混合物のいずれよりも吸湿性が低いことが確認された。また、２塩酸塩と１塩酸塩とを混合したものにおいて、１塩酸塩の混合比率が増えるに従って、該混合したものの吸湿性を下げることが確認された。
本発明の方法により提供される（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩及び（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩は高い安定性を有しており、かつ吸湿性が低いという特徴を有する。従って、これらの物質は保存や流通段階における有効成分含有量の低下が抑制された医薬の有効成分として有用であり、有効性及び安全性を長期にわたって保証可能な医薬の安定供給に有用である。

Claims (6)

  1. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約１３．９°、２１．５°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２４．５°、及び３５．０°の位置に主たるピークを有する（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶の製造方法であって、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを溶解した溶液に０．５〜２当量の塩酸を添加することにより析出した結晶を単離する工程を含む方法。
  2. 該結晶が赤外吸収スペクトルにおいて、波数が約１３３０、１１５０、１１４０、及び６１３ｃｍ-1の位置に主たるピークを有する（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１塩酸塩の結晶である請求項１に記載の方法。
  3. 該結晶が示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において約２９０℃に分解ピークを有する（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン１塩酸塩の結晶である請求項１又は２に記載の方法。
  4. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約２１．３°、２２．４°、２４．１°、３０．７°、及び３４．８°の位置に主たるピークを有する（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶の製造方法であって、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを溶解した溶液に０．５〜２当量の臭化水素酸を添加することにより析出した結晶を単離する工程を含む方法。
  5. 該結晶が赤外吸収スペクトルにおいて、波数が約２６９５、１３０７、１１４９、１１３９、及び６１２ｃｍ-1の位置に主たるピークを有する（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン・１臭化水素酸塩の結晶である請求項４に記載の方法。
  6. 該結晶が示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において約２７０℃に分解ピークを有する（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン１臭化水素酸塩の結晶である請求項４又は５に記載の方法。
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