ES2972617T3 - Nueva forma de sulfonamida de isoquinolina - Google Patents
Nueva forma de sulfonamida de isoquinolina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2972617T3 ES2972617T3 ES19899054T ES19899054T ES2972617T3 ES 2972617 T3 ES2972617 T3 ES 2972617T3 ES 19899054 T ES19899054 T ES 19899054T ES 19899054 T ES19899054 T ES 19899054T ES 2972617 T3 ES2972617 T3 ES 2972617T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- propan
- phenylpropylamino
- hydroxy
- isoquinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GZZCYMXZJQCAJU-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=NC=CC2=C1 GZZCYMXZJQCAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 61
- -1 N-[(R)-1-{(S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino}propan-2-yl]isoquinolin-6-sulfonamide dihydrochloride anhydride Chemical class 0.000 claims description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 8
- MCVLFKJYQVILJB-IIBYNOLFSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-2-hydroxy-2-phenylpropyl]amino]propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide Chemical compound C1([C@](C)(O)CNC[C@@H](C)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)=CC=CC=C1 MCVLFKJYQVILJB-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 3-Aminocaproic acid Chemical compound CCCC(N)CC(O)=O YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101000578940 Homo sapiens PDZ domain-containing protein MAGIX Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028326 PDZ domain-containing protein MAGIX Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002056 X-ray absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L disodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-] OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGUYHKLWXDWQGA-KTWHHOSASA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-2-hydroxy-2-phenylpropyl]amino]propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@](C)(O)CNC[C@@H](C)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)=CC=CC=C1 ZGUYHKLWXDWQGA-KTWHHOSASA-N 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
El propósito de la presente invención es adquirir un cristal estable de una sal de N-[(R)-1-\{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino\}propan-2-il]isoquinolin-6- La sulfonamida, el cristal, como material para medicamentos, tiene propiedades deseables. La sal es N-[(R)-1-\{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino\}propan-2-il]isoquinolina. -Dihidrocloruro de 6-sulfonamida anhidrato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva forma de sulfonamida de isoquinolina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva forma de un compuesto de sulfonamida de isoquinolina que es útil como un producto farmacéutico.
Antecedentes de la invención
El monoclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida es un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), y se describe en el Documento de Patente 1 como un agente terapéutico contra el glaucoma e hipotensor. Convencionalmente, el compuesto (1), un monoclorhidrato, se ha conocido como la única sal de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida.
Cuando se pone en la atmósfera ambiente y se expone al aire durante un periodo de tiempo dado, un polvo sólido del compuesto (1) pierde su naturaleza de polvo, degradándose en una pasta altamente viscosa. Esto se debe a que el compuesto (1) es altamente higroscópico. Esta naturaleza representa no solo una gran carga para los fabricantes farmacéuticos y otros, sino que también atrae atención especial desde el punto de vista del control de calidad durante el almacenamiento, lo que representa un problema que debe resolverse en vista de la capacidad de manipulación del compuesto (1) para un producto farmacéutico.
Aunque el compuesto (1) está clasificado como lo que se denomina un compuesto de sulfonamida de isoquinolina, los siguientes compuestos se han conocido hasta el momento como cristales estables de fármacos de este tipo: hemihidrato de clorhidrato de 1-(5-isoquinolinsulfonil)homopiperazina (Documento de patente 2), dihidrato de clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (Documento de patente 3), anhídrido de clorhidrato (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (Documento de patente 4), y monoclorhidrato de (S)-1-(4-cloro-5-isoquinolinsulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina (Documento de patente 5). Como es evidente a partir de estos ejemplos, se ha adquirido un cristal estable del compuesto de sulfonamida de isoquinolina en la forma de un anhídrido o hidrato de su monoclorhidrato; sin embargo, aunque el compuesto (1) es un clorhidrato, ningún cristal estable deseado se ha obtenido como anhídrido o como hidrato.
Listado de citas
Documentos de Patente
[Documento de patente 1] Publicación de patente internacional 2012/086727
[Documento de patente 2] Patente japonesa n.° 2899953
[Documento de patente 3] Publicación de patente internacional 2006/057397
[Documento de patente 4] Patente japonesa n.° 5819705
[Documento de patente 5] Publicación de patente internacional 2009/004792
Sumario de la invención
Problema Técnico
En consecuencia, la presente invención pretende conseguir un cristal estable de una sal de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida que tenga propiedades deseables para un producto farmacéutico.
Solución al Problema
Los presentes inventores realizaron investigaciones exhaustivas para obtener una sal estable de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida, e inesperadamente descubrieron que el compuesto (2), que está representado por la siguiente fórmula, presenta una estabilidad extremadamente alta. Específicamente, el compuesto (2) es un anhídrido de diclorhidrato, y se descubrió que se estabiliza en la forma de una sal diferente que cualquier compuesto convencional de sulfonamida de isoquinolina. Se descubrió que el compuesto (2) no presenta una higroscopicidad atmosférica como la del compuesto (1), y es estable al calor. Además, en términos de solubilidad en agua, el compuesto (2) era más favorable que el compuesto (1).
En general, un producto farmacéutico es deseable en la forma de un cristal. El análisis por difracción de rayos X de polvo de los compuestos (1) y (2) en cuestión de cristalinidad, demostró que el compuesto (1) era amorfo, en tanto que el compuesto (2) presentó cristalinidad.
Estos descubrimientos mostraron que el compuesto (2) tenía propiedades fisicoquímicas que son evidentemente más adecuadas para un producto farmacéutico que las del compuesto (1).
Por ello, la presente invención proporciona las siguientes entidades describes en los términos [1] a [7]:
[1] Un cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida que tiene picos característicos a grados 20 de 6,8±0,1°, 10,0±0,1°, 12,7±0,1°, 14,6±0,1°, 14,8±0,1°, 16,2±0,1°, 17,4±0,1°, 17,8±0,1°, 19,5±0,1°, 20,0±0,1°, 21,6±0,1°, 24,7±0,1°, 25,5±0,1°, 25,8±0,1°, 29,8±0,1°, 39,5±0,1°, y 44,9±0,1° en el espectro de difracción de rayos X de polvo.
[2] El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con [1] que tiene picos característicos a aproximadamente 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5 y 3396±5 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos.
[3] El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida anhídrido de acuerdo con [1], que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 237 °C±5 °C en el análisis calorimétrico diferencial de barrido.
[4] El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con [1], que tiene un contenido de agua de 0% a 0,16% en una determinación del contenido de agua por el método de Karl Fischer.
[5] Un método de fabricación del cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida descrito en cualquiera de los términos [1] a [4], que comprende añadir no menos de 2 equivalente de ácido clorhídrico a N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida, disolver el sólido resultante en etanol y agua, y precipitar el cristal usando de un disolvente polar distinto del etanol.
[6] Una composición farmacéutica que comprende el cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida descrito en uno cualquiera de los términos [1] a [5] y un portador farmacéuticamente aceptable.
[7] El uso del cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida descrito en uno cualquiera de los términos [1] a [4] para fabricar un producto farmacéutico.
Efecto de la invención
Un cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida de la presente invención es menos higroscópico, más estable al calor, y más soluble en agua que el compuesto (1). Por lo tanto, el anhídrido de diclorhidrato (2) de la presente invención es una forma de sal útil que tiene propiedades deseables para un producto farmacéutico. Específicamente, cuando se fabrica una sal de N-[(R)-1-{(S)-2-hdroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida o se utiliza como un producto farmacéutico, el uso del compuesto (2), que es un anhídrido de diclorhidrato estable, facilita la manipulación de la sal desde el punto de vista, no solo, de su capacidad de trabajo, sino también en control de calidad. Cuando el compuesto (2) se utiliza como una formulación de la solución, no se requieren operaciones especiales en la etapa de formulación ni aditivos, etc., para mejorar la solubilidad, y solo hay unas pocas preocupaciones acerca de la precipitación en refrigeración, etc., debido a su buena solubilidad en agua.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvo del compuesto (2).
La figura 2 muestra un espectro de difracción de rayos X de polvo del compuesto (1).
La figura 3 muestra un espectro de absorción de infrarrojos del compuesto (2).
La figura 4 muestra un espectro de absorción de infrarrojos del compuesto (1).
La figura 5 muestra un resultado del análisis calorimétrico diferencial de barrido del compuesto (2).
La figura 6 muestra un resultado del análisis calorimétrico diferencial de barrido del compuesto (1).
La figura 7 muestra la estabilidad de absorción de humedad del compuesto (2) y del compuesto (1).
La figura 8 muestra la estabilidad de absorción de humedad del compuesto (2), del compuesto (3) y del compuesto (4).
La figura 9 muestra la estabilidad al calor del compuesto (2) y del compuesto (1).
La figura 10 muestra la solubilidad en agua del compuesto (2) y del compuesto (1).
Descripción detallada de la invención
El anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida de la presente invención se puede fabricar usando del siguiente método:
En primer lugar, la forma libre de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida se puede fabricar usando el método descrito en el Documento de Patente 1. Cuando se añaden 2 equivalentes o más de ácido clorhídrico a la forma libre obtenida de esa manera y disuelta en un disolvente orgánico, se obtiene un cristal de anhídrido de diclorhidrato. Disolviendo el cristal resultante en etanol y agua, y precipitando el soluto usando un disolvente polar distinto del etanol tal como acetonitrilo, 1,4-dioxano, acetona o alcohol isopropílico, se puede fabricar un cristal altamente puro.
Con mayor detalle, la forma libre se convierte en un cristal de anhídrido de diclorhidrato cuando se añaden 2 equivalentes o más de ácido clorhídrico después de disolver la forma libre en un disolvente orgánico tal como diclorometano, 1,4-dioxano o etanol. En este punto, la cantidad de disolvente orgánico utilizado, puede ser una cantidad que permita disolver la forma libre. La cantidad de ácido clorhídrico puede ser una cantidad de 2 equivalentes o más, y no hay necesidad de añadirlo en gran exceso.
El cristal de clorhidrato resultante se disuelve en etanol a 30 °C a 80 °C, el agua se añade a la misma temperatura, y la mezcla es agitada para disolver el cristal por completo. Preferiblemente, la cantidad de etanol utilizado es de 6 a 30 ml por gramo del cristal de diclorhidrato. Preferiblemente, la cantidad de agua utilizada es de 1 a 3 ml por gramo del cristal de diclorhidrato.
Posteriormente, añadiendo un disolvente polar distinto del etanol tal como acetonitrilo, 1,4-dioxano, acetona o alcohol isopropílico, y enfriando la mezcla de 0 °C a 30 °C, se puede obtener un cristal altamente puro del compuesto (2) de la presente invención. Preferiblemente, la cantidad de disolvente polar distinto del etanol es de 18 a 90 ml por gramo del cristal de diclorhidrato. Como se menciona en el presente documento, un cristal altamente puro se refiere a uno que tiene una pureza de HPLC de 99 % o mayor.
El compuesto (2) resultante es un cristal que tiene picos característicos a ángulos 20 de 6,8±0,1°, 10,0±0,1°, 12,7±0,1°, 14,6±0,1°, 14,8±0,1°, 16,2±0,1°, 17,4±0,1°, 17,8±0,1°, 19,5±0,1°, 20,0±0,1°, 21,6±0,1°, 24,7±0,1°, 25,5±0,1°, 25,8±0,1°, 29,8±0,1°, 39,5±0,1°, y 44,9±0,1° en el espectro de difracción de rayos X de polvo. En este punto, la difracción de rayos X puede medirse por exposición a un rayo Ka de cobre.
Además, el compuesto (2) tiene picos característicos a aproximadamente 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5 y 3396±5 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos.
El compuesto (2) tiene un pico endotérmico a aproximadamente 237 °C±5 °C en análisis calorimétrico diferencial de barrido. Además, el compuesto (2) tiene un contenido de agua de 0 % a 0,16 % en una determinación de contenido de agua mediante el método Karl Fischer.
Como se muestra en la figura 7 o la figura 8, el compuesto (2) de la presente invención no mostró ningún cambio de peso debido a la absorción de agua en atmósfera ambiente o durante almacenamiento a 50 °C/70 % de HR. Por otra parte, se descubrió que el compuesto (1) descrito en el Documento de Patente 1, o los compuestos (3) y (4), mostraron una ganancia en peso debido a la absorción de agua y un marcado cambio de propiedad en las condiciones respectivas. Además, como se muestra en la figura 9, el compuesto (2) de la presente invención era estable a 70 °C, en tanto que el compuesto (1) era inestable con un cambio evidente en su apariencia. Estos descubrimientos mostraron que el compuesto (2) de la presente invención era menos higroscópico y más estable al calor que el compuesto (1). Cuando se preparó una solución acuosa al 5 % de cada uno del compuesto (1) y del compuesto (2) de la presente invención, y cuando se comparó su transparencia, la solución acuosa del compuesto (2) resultó incolora y transparente, en tanto que la solución acuosa del compuesto (1) resultó traslúcida y no se disolvió por completo. Por ello, los resultados sugirieron que el compuesto (2) de la presente invención tiene mayor solubilidad en agua (figura 10).
El compuesto (2) de la presente invención es útil como un principio activo para agentes terapéuticos contra el glaucoma y agentes hipotensores.
El compuesto (2) de la presente invención se puede administrar tanto por vía oral como por vía parenteral. Las formas farmacéuticas que se pueden utilizar incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones y lociones para los ojos, que pueden usarse en combinación con técnicas comúnmente conocidas.
Por ejemplo, para formulaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, se pueden preparar las siguientes en combinación con el compuesto de la presente invención, de acuerdo con se necesite: excipientes tales como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, carbonato de calcio y fosfato de hidrógeno de calcio; lubricantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio y talco; aglutinantes tales como almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona; disgregantes tales como carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de baja sustitución y citrato de calcio; agentes de recubrimiento como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol y resina de silicio; estabilizadores tales como para-oxibenzoato de etilo y alcohol benzoico; correctores de sabor/olor tales como edulcorantes, acidulantes, y saborizantes; y otros aditivos.
Para preparaciones parenterales tales como inyecciones y lociones para los ojos se pueden preparar las siguientes, por ejemplo, en combinación con el compuesto (2) de la presente invención, de acuerdo con se necesite: agentes isotonizantes tales como el glicerol, propilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sorbitol y manitol; agentes reguladores tales como ácido fosfórico, fosfatos, ácido cítrico, ácido acético glacial, ácido £-aminocaproico y trometamol; reguladores de pH tales como ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de hidrógeno sódico; agentes solubilizadores dispersantes tales como polisorbato 80, aceite de ricino 60 endurecido de polioxietileno, macrogol 4000, lecitina de soja purificada y polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol; polímeros de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; agentes espesantes tales como alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona; estabilizadores tales como ácido edético y edetato sódico; conservantes para propósitos generales o antisépticos tales como ácido sórbico, sorbato de potasio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, metil paraoxibenzoato, propil para-oxibenzoato y clorobutanol; y analgésicos tales como clorobutanol, alcohol bencílico y lidocaína.
En el caso de una inyección o de una loción para los ojos, es deseable que el pH se ajuste de 4,0 a 8,0, y que la relación de presión osmótica se ajuste a aproximadamente 1,0.
Una dosis del compuesto (2) de la presente invención se puede elegir de manera opcional de acuerdo con los síntomas, edad, forma farmacéutica y otros factores. Por ejemplo, en la forma de una formulación oral, el compuesto (2) de la presente invención se puede administrar normalmente a una dosis diaria de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, una vez o en varias dosis divididas.
En la forma de una loción para los ojos, el compuesto (2) de la presente invención se puede administrar normalmente a una concentración de 0,0001 % a 10 % (p/v), preferiblemente de 0,01 % a 5 %, una vez o en varias dosis divididas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria varía de 0,1 a 100 mg por persona, preferiblemente de 1 a 30 mg por persona. En el caso de administración oral, la dosis diaria varía de 1 a 1000 mg por persona, preferiblemente de 10 a 30 mg por persona. En algunos casos, una dosis menor es suficiente; en otros casos se puede requerir de una dosis mayor. El compuesto (2) de la presente invención se puede administrar en dos o tres dosis divididas, por día.
Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invención se describe de manera específica por medio de los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Prueba, que, sin embargo, no se pretende que sean interpretados como limitantes para la presente invención.
Síntesis de un cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida.
Ejemplo 1
La N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida fabricada usando el método descrito en el Documento de Patente 1 (0,374 g) se disolvió en etanol (10 ml), se añadió solución 2M de éter dietílico del ácido clorhídrico (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, y el filtrado resultante se secó a presión reducida para obtener un cristal (0,378 g).
Se añadió etanol (200 ml) al cristal obtenido de esta manera (33,4 g), y se añadió agua (40 ml) con agitación a 80 °C para disolver el cristal por completo. Se añadió acetonitrilo (600 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, y el filtrado resultante se secó a presión reducida para obtener un cristal blanco de alta pureza (25,0 g, pureza de HPLC 99,7 %). RMN de 1H (D2O, 8 ppm): 0,83 (3H, d), 1,73 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 3,19 (1H, dd), 3,44 (1H, d), 3,64 (1H, d), 3,79-3,80 (1H, m), 7,45 (1H, dd), 7,53 (2H, dd), 7,59 (2H, dd), 8,25 (1H, dd), 8,51 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,73 (1H, s), 9,74 (1H, s). MS m/z 400 [M+H]+.
Ejemplo 2
El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il1¡soquinolin-6-sulfonamida obtenido en el Ejemplo 1 (250 mg) se sometió a las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, salvo que se utilizó 1,4-dioxano en lugar de acetonitrilo para obtener un cristal blanco de alta pureza (216 mg). Los datos de RMN de 1H fueron los mismos que los del cristal obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il1¡soquinolin-6-sulfonamida obtenido en el Ejemplo 1 (250 mg) se sometió a las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, salvo que se utilizó acetona en lugar de acetonitrilo para obtener un cristal blanco de alta pureza (200 mg). Los datos de RMN de 1H fueron los mismos que los del cristal obtenido en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4
El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il1¡soquinolin-6-sulfonamida obtenido en el Ejemplo 1 (250 mg) se sometió a las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, salvo que se utilizó alcohol isopropílico en lugar de acetonitrilo para obtener un cristal blanco de alta pureza (120 mg). Los datos de RMN de 1H fueron los mismos que los del cristal obtenido en el Ejemplo 1.
A continuación, se describe la síntesis de los compuestos de referencia. Aunque el Documento de Patente 1 no describe a detalle cómo preparar el monoclorhidrato y el diclorhidrato, es posible controlar el número de moléculas de ácido clorhídrico añadidas añadiendo 1 equivalente de ácido clorhídrico o 2 equivalentes o más de ácido clorhídrico al compuesto libre.
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de monoclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-h¡drox¡-2-fen¡lprop¡lam¡no}propan-2-¡l1isoqu¡nol¡n-6-sulfonam¡da (1) La N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il1¡soquinolin-6-sulfonamida fabricada usando el método descrito en el Documento de Patente 1 (1,95 g) se disolvió en diclorometano (5 ml) y éter dietílico (20 ml), se añadió una solución 1 M de éter dietílico del ácido clorhídrico (4.7 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después se filtraron los sólidos precipitados, y el filtrado resultante se secó a presión reducida para obtener el producto deseado como un sólido blanco (1,85 g, pureza de HPLC de 98,4 %). Los datos de RMN de 1H coincidieron con los datos mostrados en el Documento de Patente 1.
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de diclorhidrato de (R)-N-{1-(fenet¡lam¡no)propan-2-il}¡soqu¡nol¡n-6-sulfonam¡da (3)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco usando el método descrito en el Documento de Patente 1. Los datos de RMN de 1H coincidieron con los datos mostrados en el Documento de Patente 1.
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(R)-2-fen¡lprop¡lam¡no}propan-2-il1¡soqu¡nol¡n-6-sulfonam¡da (4)
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco usando el método descrito en los Documentos de Patente 1. Los datos de RMN de 1H coincidieron con los datos mostrados en el Documento de Patente 1.
El cristal altamente puro del compuesto (2) de la presente invención obtenido de esta manera se sometió a un análisis elemental, a difracción de rayos X de polvo, espectrometría de absorción de rayos X, análisis calorimétrico diferencial de barrido y medición de contenido de humedad. Los resultados se muestran a continuación.
(1) Análisis elemental
A continuación, se muestran los resultados del análisis elemental del compuesto (2) (modelo MICRO CORDER JM10 de J-SCIENCE LAB Co., Ltd.). Los valores numéricos entre paréntesis son valores calculados a partir de la fórmula molecular C21H27ChN3O3S para el compuesto (2) de la presente invención.
C, 53,30 % (53,39 %); H, 5,78 % (5,76 %); N, 8,91 % (8,89 %)
(2) Difracción de rayos X de polvo
En la difracción de rayos X de polvo (analizador de difracción de rayos X de ángulo amplio, modelo RINT-TTRIII de Rigaku Corporation), un cristal del anhídrido de diclorhidrato (2) de la presente invención presentó el patrón mostrado en la figura 1 con picos característicos a ángulos de difracción (20) de 6,80°, 10,0°, 12,7°, 14,6°, 14,8°, 16,2°, 17,4°, 17,8°, 19,5°, 20,0°, 21,6°, 24,7°, 25,5°, 25,8°, 29,8°, 39,5° y 44,9°. En la figura 2 se muestra para referencia un espectro de difracción de rayos X de polvo del compuesto (1). Como es evidente a partir de la figura 2, el compuesto (1) era amorfo, a diferencia del compuesto (2) de la presente invención.
(3) Espectro de absorción de infrarrojos
Cuando se determina usando el espectrofotómetro de infrarrojos (FTS7000e de Agilent Technologies, Inc.), el espectro de absorción de infrarrojos de un cristal del compuesto (2) de la presente invención, presentó el patrón mostrado en la figura 2 con picos característicos a aproximadamente 703, 1143, 1165, 1174, 1325, 1655, 2558, 2634, 2691, 3122, 3235 y 3396 cm-1. En la figura 4 se muestra para referencia un espectro de absorción de infrarrojos del compuesto (1). Como es evidente a partir de la figura 4, el compuesto (1) presentó picos de absorción distintos a aquellos del compuesto (2) de la presente invención.
(4) Análisis calorimétrico diferencial de barrido
En el análisis calorimétrico diferencial de barrido (calorímetro diferencial de barrido DSC-50 de Shimadzu Corporation), el pico endotérmico del cristal del compuesto (2) de la presente invención era a 237 °C, como se muestra en la figura 5. En la figura 6 se muestran para referencia los resultados del análisis calorimétrico diferencial de barrido del compuesto (1). Como es evidente a partir de la figura 6, el compuesto (1) presentó un pico endotérmico distinto a aquel del compuesto (2) de la presente invención.
(2) Contenido de agua
Como se determina usando el método Karl Fischer (medidor de humedad Karl Fischer MKC-610 de Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd.), el contenido de agua del compuesto (2) de la presente invención era de 0,16 %.
Ejemplo de prueba 1
Prueba comparativa de estabilidad de la absorción de humedad en atmósfera ambiente
Aproximadamente 100 mg de cada uno del compuesto (1) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y del compuesto (2) de la presente invención obtenido en un Ejemplo, se pesaron en un recipiente de plástico y se dejaron reposar en atmósfera ambiente (25 °C-28 °C/67 %-83 % HR), al tiempo que se minimizó la influencia de la presión del viento, la entrada de materia extraña, etc. desde arriba y de todas las direcciones, durante 7 días. En el Día 0 y en el Día 7, las muestras se pesaron y examinaron en términos de apariencia.
Los resultados se muestran en la figura 7. El compuesto (1) mostró un incremento porcentual en el peso del 11 % en el día 7. Además, se notó un fenómeno de absorción de humedad evidente en la apariencia, lo que sugirió fuertemente que la ganancia de peso se debía a la absorción de agua. Por otro lado, el compuesto (2) de la presente invención no mostró ninguna ganancia de peso o cambio de apariencia incluso en el día 7.
Estos descubrimientos mostraron que el compuesto (2) de la presente invención era menos higroscópico que el compuesto (1).
Ejemplo de prueba 2
Prueba comparativa de estabilidad de absorción de humedad a 50 °C/70 % HR
100 mg en peso de cada uno de los cristales de los compuestos (3) y (4) obtenidos en los Ejemplos de Referencia 2 y 3, respectivamente, y del compuesto (2) de la presente invención obtenido en un Ejemplo, se pesaron en un recipiente de plástico y se dejaron reposar en condiciones de 50 °C/70 % HR en una cámara termo-higrostática (IH400 de Yamato Scientific Co., Ltd.).
Los resultados se muestran en la figura 8. Los compuestos (3) y (4) mostraron un cambio de apariencia debido a la absorción de humedad después de 1 hora de reposo, y sus pesos respectivos incrementaron en 15% y 17%, respectivamente. Por lo tanto, la prueba se interrumpió de manera prematura. Por otro lado, el cristal del compuesto (2) de la presente invención no presentó ningún cambio de apariencia ni ganancia de peso. De igual manera, después de 3 días de reposo, no se observó ningún cambio, ni hubo ningún cambio en el patrón de pico de difracción de rayos X de polvo.
Estos descubrimientos mostraron que los compuestos (3) y (4) mostraron una higroscopicidad evidentemente mayor, aunque son diclorhidratos de moléculas estructuralmente análogos al compuesto (2) de la presente invención.
Ejemplo de prueba 3
Prueba comparativa de estabilidad en calor
Aproximadamente 20 mg de cada uno del compuesto (2) del Ejemplo de Referencia 1 y del cristal del compuesto (2) de la presente invención obtenido en un Ejemplo, se pesaron en un frasco de vidrio y se almacenaron en una cámara termostática mantenida a 70 °C en un estado hermético al aire (NA-100N Incubator de NISSIN) durante 14 días. En el día 0, día 7 y día 14, el compuesto (1) y el compuesto (2) de la presente invención se examinaron en términos de apariencia y pureza (HPLC).
Los resultados se muestran en la figura 9. El sólido del compuesto (1) se adhirió de manera firme al fondo del frasco de vidrio en el día 7, y su apariencia cambió a una materia espumosa con expansión de volumen, lo que mostró una degradación marcada de la propiedad. Por lo tanto, la prueba se interrumpió de manera prematura. Por otro lado, el cristal del compuesto (2) de la presente invención era estable, sin ningún cambio de apariencia ni descomposición, incluso en el día 14. Tampoco hubo un cambio en el patrón del pico de difracción de rayos X de polvo.
Ejemplo de prueba 4
Prueba comparativa de solubilidad en agua
Aproximadamente 100 mg de cada uno del compuesto (1) del Ejemplo de Referencia 1 y del cristal del compuesto (2) de la presente invención, se pesaron en un frasco de vidrio, se añadieron 2 ml de agua purificada, y la mezcla se agitó de manera vigorosa en un estado hermético al aire. Después de haberlo dejado reposar hasta que cesó la fluctuación superficial de líquido, la solución acuosa se examinó en términos de transparencia mediante observación visual a temperatura ambiente.
Los resultados se muestran en la figura 10. La solución acuosa del compuesto (1) era traslúcida. Por otro lado, la solución acuosa del cristal del compuesto (2) de la presente invención era extremadamente transparente, lo que mostró una disolución completa. Además, 1 día después, se descubrió un precipitado en el fondo del frasco de la solución acuosa del compuesto (1), en tanto que no se descubrió ningún precipitado del compuesto (2) de la presente invención.
Aplicabilidad Industrial
El anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida (2) de acuerdo con la presente invención es un cristal nuevo que tiene no solo baja higroscopicidad, sino también alta estabilidad al calor y buena solubilidad en agua, lo que le hace poseer propiedades extremadamente deseables para un producto farmacéutico.
Claims (7)
1. Un cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida que tiene picos característicos a grados 20 de 6,8±0,1°, 10,0±0,1°, 12,7±0,1°, 14,6±0,1°, 14,8±0,1°, 16,2±0,1°, 17,4±0,1°, 17,8±0,1°, 19,5±0,1°, 20,0±0,1°, 21,6±0,1°, 24,7±0,1°, 25,5±0,1°, 25,8±0,1°, 29,8±0,1°, 39,5±0,1°, y 44,9±0,1° en el espectro de difracción de rayos X de polvo.
2. El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene picos característicos a aproximadamente 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5 y 3396±5 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos.
3. El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un pico endotérmico a aproximadamente 237 °C±5 °C en el análisis calorimétrico diferencial de barrido.
4. El cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un contenido de agua de 0 % a 0,16 % en una determinación del contenido de agua por el método de Karl Fischer.
5. Un método de fabricación para el cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:
añadir no menos de 2 equivalentes de ácido clorhídrico a N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida,
disolver el sólido resultante en etanol y agua, y
precipitar el cristal utilizando un disolvente polar distinto del etanol.
6. Una composición farmacéutica que comprende:
el cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y
un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Uso del cristal de anhídrido de diclorhidrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolin-6-sulfonamida descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un producto farmacéutico.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018235213 | 2018-12-17 | ||
PCT/JP2019/049099 WO2020129876A1 (ja) | 2018-12-17 | 2019-12-16 | イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2972617T3 true ES2972617T3 (es) | 2024-06-13 |
Family
ID=71101331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES19899054T Active ES2972617T3 (es) | 2018-12-17 | 2019-12-16 | Nueva forma de sulfonamida de isoquinolina |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11427546B2 (es) |
EP (1) | EP3901141B9 (es) |
JP (1) | JP7425482B2 (es) |
KR (1) | KR20210104729A (es) |
CN (1) | CN113195453B (es) |
AU (1) | AU2019402422A1 (es) |
BR (1) | BR112021011739A2 (es) |
CA (1) | CA3120751A1 (es) |
DK (1) | DK3901141T3 (es) |
EA (1) | EA202191339A1 (es) |
ES (1) | ES2972617T3 (es) |
FI (1) | FI3901141T3 (es) |
HR (1) | HRP20240372T1 (es) |
MX (1) | MX2021007233A (es) |
PL (1) | PL3901141T3 (es) |
PT (1) | PT3901141T (es) |
SG (1) | SG11202105739YA (es) |
WO (1) | WO2020129876A1 (es) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1370914A (en) | 1971-07-06 | 1974-10-16 | Ici Ltd | Paint compositions |
DE3943678C2 (de) * | 1988-12-26 | 1999-11-25 | Hiroyoshi Hidaka | Isochinolinsulfonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Amide enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
US5340811A (en) * | 1990-03-08 | 1994-08-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same |
JP2899953B2 (ja) * | 1995-07-03 | 1999-06-02 | 旭化成工業株式会社 | 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩1/2水和物 |
DE69606721T2 (de) | 1995-07-03 | 2000-06-21 | Asahi Chemical Ind | 1-(5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin hydrochlorid |
MY139797A (en) * | 2004-11-29 | 2009-10-30 | Kowa Co | (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1, 4-homopiperazine hydrochloride dihydrate |
CN101730690B (zh) | 2007-07-02 | 2013-01-16 | 旭化成制药株式会社 | 磺酰胺化合物及其结晶 |
PL2657227T3 (pl) * | 2010-12-22 | 2016-09-30 | Nowa podstawiona pochodna izochinoliny | |
JP5819705B2 (ja) | 2011-11-09 | 2015-11-24 | 興和株式会社 | イソキノリン誘導体塩酸塩無水物結晶 |
-
2019
- 2019-12-16 JP JP2020561396A patent/JP7425482B2/ja active Active
- 2019-12-16 FI FIEP19899054.1T patent/FI3901141T3/fi active
- 2019-12-16 MX MX2021007233A patent/MX2021007233A/es unknown
- 2019-12-16 HR HRP20240372TT patent/HRP20240372T1/hr unknown
- 2019-12-16 CA CA3120751A patent/CA3120751A1/en active Pending
- 2019-12-16 ES ES19899054T patent/ES2972617T3/es active Active
- 2019-12-16 BR BR112021011739-3A patent/BR112021011739A2/pt unknown
- 2019-12-16 SG SG11202105739YA patent/SG11202105739YA/en unknown
- 2019-12-16 WO PCT/JP2019/049099 patent/WO2020129876A1/ja unknown
- 2019-12-16 CN CN201980082942.XA patent/CN113195453B/zh active Active
- 2019-12-16 EP EP19899054.1A patent/EP3901141B9/en active Active
- 2019-12-16 PT PT198990541T patent/PT3901141T/pt unknown
- 2019-12-16 PL PL19899054.1T patent/PL3901141T3/pl unknown
- 2019-12-16 EA EA202191339A patent/EA202191339A1/ru unknown
- 2019-12-16 KR KR1020217019115A patent/KR20210104729A/ko unknown
- 2019-12-16 US US17/296,439 patent/US11427546B2/en active Active
- 2019-12-16 AU AU2019402422A patent/AU2019402422A1/en active Pending
- 2019-12-16 DK DK19899054.1T patent/DK3901141T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3901141T3 (pl) | 2024-05-27 |
SG11202105739YA (en) | 2021-07-29 |
HRP20240372T1 (hr) | 2024-06-07 |
CA3120751A1 (en) | 2020-06-25 |
EP3901141B9 (en) | 2024-06-19 |
EP3901141A1 (en) | 2021-10-27 |
FI3901141T3 (fi) | 2024-03-01 |
CN113195453B (zh) | 2024-04-30 |
AU2019402422A8 (en) | 2021-07-01 |
DK3901141T3 (da) | 2024-02-26 |
US20220017469A1 (en) | 2022-01-20 |
US11427546B2 (en) | 2022-08-30 |
PT3901141T (pt) | 2024-03-04 |
MX2021007233A (es) | 2021-07-15 |
WO2020129876A1 (ja) | 2020-06-25 |
CN113195453A (zh) | 2021-07-30 |
JPWO2020129876A1 (ja) | 2021-11-04 |
KR20210104729A (ko) | 2021-08-25 |
BR112021011739A2 (pt) | 2021-08-31 |
EP3901141A4 (en) | 2022-07-13 |
EP3901141B1 (en) | 2024-02-07 |
JP7425482B2 (ja) | 2024-01-31 |
EA202191339A1 (ru) | 2021-08-27 |
AU2019402422A1 (en) | 2021-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9896471B2 (en) | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl)cytosine | |
US6258821B1 (en) | Compositions comprising trimetrexate and methods of their synthesis and use | |
ES2562843T3 (es) | Forma IV de clorhidrato de ivabradina | |
PT1818329E (pt) | Cloridrato de (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil- 2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado | |
ES2898878T3 (es) | Cocristal de un inhibidor de la prolil·hidroxilasa de HIF disponible por vía oral | |
JP2018520178A (ja) | プリナブリン組成物 | |
JP2020533396A (ja) | Gsk1278863の結晶形及びその製造方法並びに医薬用途 | |
ES2963451T3 (es) | Sal succinato de citisina y uso de este | |
BRPI0709710A2 (pt) | composiÇço oral, e, soluÇço aquosa oral | |
ES2887020T3 (es) | Novedosa preparación que contiene derivado de bencimidazol | |
ES2972617T3 (es) | Nueva forma de sulfonamida de isoquinolina | |
KR20200103781A (ko) | 발베나진 토실산염의 결정형 및 그 제조 방법 및 용도 | |
US20090186083A1 (en) | Method for stabilization of isoxazole compound | |
KR102170422B1 (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
EA043012B1 (ru) | Новая форма изохинолинсульфонамида | |
KR20220131186A (ko) | L-세린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 액상 제제 및 이의 제조방법 | |
WO2020045475A1 (ja) | ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの結晶 |