BR112021011739A2

BR112021011739A2 - Nova forma de isoquinolina sulfonamida

Info

Publication number: BR112021011739A2
Application number: BR112021011739-3A
Authority: BR
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Kengo Sumi; Takashi IZUHARA
Original assignee: D. Western Therapeutics Institute, Inc.
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2019-12-16
Publication date: 2021-08-31
Also published as: CA3120751A1; DK3901141T3; CN113195453A; PL3901141T3; EP3901141A4; KR20210104729A; MX2021007233A; JP7425482B2; WO2020129876A1; US11427546B2; JPWO2020129876A1; AU2019402422A8; SG11202105739YA; CN113195453B; FI3901141T3; ES2972617T3; EP3901141A1; PT3901141T; HRP20240372T1; EP3901141B1

Abstract

nova forma de isoquinolina sulfonamida. a presente invenção refere-se a um cristal estável de um sal de n-[(r)-1-{(s)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida tendo propriedades desejáveis para uma substância de droga farmacêutica, e mais especificamente anidrido de dicloridrato de n-[(r)-1-{(s)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida.

Description

“NOVA FORMA DE ISOQUINOLINA SULFONAMIDA”. CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma nova forma de um composto de isoquinolina sulfonamida que é útil como um produto farmacêutico.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002] Monocloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2- il]isoquinolina-6-sulfonamida é um composto representado pela seguinte fórmula (1), e é descrito no Documento de Patente 1 como sendo útil como um agente hipotensor e terapêutico para glaucoma. Tradicionalmente, o composto (1), um monocloridrato, foi conhecido como o único sal de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2- il]isoquinolina-6-sulfonamida.

[003] Quando colocado na atmosfera ambiente e exposto ao ar por um determinado período de tempo, um pó sólido do composto (1) perde gradativamente sua natureza de pó, degradando-se em uma pasta altamente viscosa. Isso ocorre porque o composto (1) é altamente higroscópico. Essa natureza não representa apenas um grande fardo para os fabricantes de produtos farmacêuticos e outros, mas também exige especial atenção do ponto de vista de controlo de qualidade durante o armazenamento, que apresenta um problema a ser resolvido levando em conta a manuseabilidade do composto (1) para uma substância de droga farmacêutica.

[004] Enquanto o composto (1) é classificado como o que é denominado um composto de isoquinolina sulfonamida, os seguintes compostos até agora são conhecidos como cristais estáveis de drogas desse tipo: hemihidrato de cloridrato de 1-(5-isoquinolinassulfonil)homopiperazina (Documento de Patente 2), dihidrato de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (Documento de Patente 3), anidrido de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5- il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (Documento de Patente 4), e monocloridrato de (S)-1-(4-cloro-5-isoquinolinassulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina (Documento de Patente 5). Como é evidente a partir desses exemplos, um cristal estável de composto de isoquinolina sulfonamida foi adquirido na forma de um anidrido ou hidrato do seu monocloridrato; no entanto, embora o composto (1) seja um monocloridrato, nenhum cristal estável desejado foi obtido nem como anidrido nem como hidrato.

LISTA DE CITAÇÃO

DOCUMENTO DE PATENTE [Documento de Patente 1] Publicação de Patente Internacional 2012/086727 [Documento de Patente 2] Patente Japonesa Nº. 2899953 [Documento de Patente 3] Publicação de Patente Internacional 2006/057397 [Documento de Patente 4] Patente Japonesa Nº. 5819705 [Documento de Patente 5] Publicação de Patente Internacional 2009/004792

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[005] Por conseguinte, a presente invenção destina-se a adquirir um cristal estável de um sal de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2- il]isoquinolina-6-sulfonamida tendo propriedades desejáveis para uma substância de droga farmacêutica.

SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA

[006] Os presentes inventores conduziram extensas investigações para obter um sal estável de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamida, inesperadamente descobrindo que o composto (2), que é representado pela fórmula a seguir, apresenta estabilidade extremamente alta. Especificamente, composto (2) é um anidrido de dicloridrato, e descobriu-se que ele estabiliza na forma de um sal distinto daquele de qualquer composto de isoquinolina sulfonamida convencional. Descobriu-se que o composto (2) não apresenta higroscopicidade atmosférica como com o composto (1) e é estável ao calor. Além disso, em termos de solubilidade em água, o composto (2) foi mais favorável do que o composto (1).

[007] Em geral, uma substância de droga farmacêutica está desejavelmente na forma de um cristal. A análise de difração de raios X em pó dos compostos (1) e (2) quanto à cristalinidade mostrou que composto (1) era amorfo, enquanto o composto (2) apresentou cristalinidade.

[008] Essas descobertas mostraram que o composto (2) tinha propriedades físico-químicas que são evidentemente mais adequadas para uma substância de droga farmacêutica do que aquelas do composto (1).

[009] Portanto, a presente invenção fornece as seguintes entidades descritas nos termos [1] a [8]:

[1] Anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida.

[2] Um cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida tendo picos característicos em ângulos 2θ de 6,8±0,1º, 10,0±0,1º, 12,7±0,1º, 14,6±0,1º, 14,8±0,1º, 16,2±0,1º, 17,4±0,1º, 17,8±0,1º, 19,5±0,1º, 20,0±0,1º, 21,6±0,1º, 24,7±0,1º, 25,5±0,1º, 25,8±0,1º, 29,8±0,1º, 39,5±0,1º, e 44,9±0,1º em espectro de difração de raios X em pó.

[3] Um cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida tendo picos característicos em cerca de 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5,

3122±5, 3235±5, e 3396±5 cm-1 em espectro de absorção de infravermelho.

[4] Um cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida tendo um pico endotérmico em cerca de 237 ºC±5 ºC em análise calorimétrica de varredura diferencial.

[5] Um cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida tendo um teor de água de 0% a 0,16% em uma determinação de teor de água pelo método Karl Fischer.

[6] Um método de fabricação para o cristal de anidrido de dicloridrato de N- [(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida descrito em qualquer um dos termos [2] a [5], compreendendo adicionar não menos do que 2 equivalentes de ácido clorídrico a N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, dissolver o sólido resultante em etanol e água, e precipitar o cristal usando um solvente polar não etanol.

[7] Uma composição farmacêutica compreendendo o anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida descrito em qualquer um dos termos [1] a [5] e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[8] Uso do anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida descrito em qualquer um dos termos [1] a [5] para fabricação farmacêutica.

EFEITO DA INVENÇÃO

[010] Um cristal do anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida da presente invenção é menos higroscópico, mais estável ao calor, e mais solúvel em água do que o composto (1). Portanto, o anidrido de dicloridrato (2) da presente invenção é uma forma de sal útil tendo propriedades desejáveis para uma substância de droga farmacêutica. Especificamente, quando um sal de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-

2-il]isoquinolina-6-sulfonamida é fabricado ou usado como uma substância de droga farmacêutica, o uso do composto (2), que é um anidrido de dicloridrato estável, facilita o manuseio do sal do ponto de vista não apenas de trabalhabilidade, mas também controle de qualidade. Quando o composto (2) é usado como uma formulação de solução, não são necessárias operações especiais na etapa de formulação nem aditivos etc. para melhorar a solubilidade, e há apenas algumas preocupações sobre a precipitação sob refrigeração etc., devido à sua boa solubilidade em água.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[011] A Figura 1 mostra um espectro de difração de raios X em pó do composto (2).

[012] A Figura 2 mostra um espectro de difração de raios X em pó do composto (1).

[013] A Figura 3 mostra um espectro de absorção de infravermelho do composto (2).

[014] A Figura 4 mostra um espectro de absorção de infravermelho do composto (1).

[015] A Figura 5 mostra um resultado de análise calorimétrica de varredura diferencial do composto (2).

[016] A Figura 6 mostra um resultado de análise calorimétrica de varredura diferencial do composto (1).

[017] A Figura 7 mostra a estabilidade de absorção de umidade do composto (2) e composto (1).

[018] A Figura 8 mostra a estabilidade de absorção de umidade do composto (2), composto (3), e composto (4).

[019] A Figura 9 mostra a estabilidade ao calor do composto (2) e composto (1).

[020] A Figura 10 mostra a solubilidade em água do composto (2) e composto

(1).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[021] O anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida da presente invenção pode ser fabricado usando o seguinte método:

[022] Primeiramente, a forma livre N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida pode ser fabricada usando o método descrito no Documento de Patente 1. Quando 2 equivalentes ou mais de ácido clorídrico são adicionados à forma livre assim obtida dissolvidos em um solvente orgânico, um cristal de anidrido de dicloridrato é obtido. Dissolvendo o cristal resultante em etanol e água, e precipitando o soluto usando um solvente polar não etanol, tal como acetonitrila, 1,4-dioxano, acetona, ou álcool isopropílico, um cristal de alta pureza pode ser fabricado.

[023] Em mais detalhes, a forma livre se torna um cristal de anidrido de dicloridrato quando 2 equivalentes ou mais de ácido clorídrico são adicionados após a forma livre ser dissolvida em um solvente orgânico, tal como diclorometano, 1,4- dioxano ou etanol. A quantidade de solvente orgânico usada aqui pode ser uma quantidade que permita que a forma livre ali se dissolva. A quantidade de ácido clorídrico adicionada pode ser uma quantidade de 2 equivalentes ou mais, e não há necessidade de adição em grande excesso.

[024] O cristal resultante de dicloridrato é dissolvido em 30 ºC–80 ºC de etanol, água é adicionada na mesma temperatura, e a mistura é agitada para dissolver completamente o cristal. A quantidade de etanol usada aqui é preferencialmente de 6 a 30 ml por grama do cristal de dicloridrato. A quantidade de água usada é preferencialmente de 1 a 3 ml por grama do cristal de dicloridrato.

[025] Subsequentemente, adicionando um solvente polar não etanol, tal como acetonitrila, 1,4-dioxano, acetona ou álcool isopropílico, e arrefecendo a mistura para

0 ºC–30 ºC, um cristal de alta pureza do composto (2) da presente invenção pode ser obtido. A quantidade de solvente polar não etanol usada aqui é preferencialmente de 18 a 90 ml por grama do cristal de dicloridrato. Um cristal de alta pureza, como mencionado neste documento se refere a um tendo uma pureza HPLC de 99% ou superior.

[026] O composto resultante (2) é um cristal, tendo picos característicos em ângulos 2θ de 6,8±0,1º, 10,0±0,1º, 12,7±0,1º, 14,6±0,1º, 14,8±0,1º, 16,2±0,1º, 17,4±0,1º, 17,8±0,1º, 19,5±0,1º, 20,0±0,1º, 21,6±0,1º, 24,7±0,1º, 25,5±0,1º, 25,8±0,1º, 29,8±0,1º, 39,5±0,1º, e 44,9±0,1º em espectro de difração de raios X em pó. Aqui, a difração de raios X em pó pode ser medida por exposição a um raio Kα de cobre.

[027] Além disso, o composto (2) tem picos característicos em cerca de 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5, e 3396±5 cm-1 em espectro de absorção de infravermelho.

[028] O composto (2) tem um pico endotérmico em cerca de 237 ºC±5 ºC em análise calorimétrica de varredura diferencial. Além disso, o composto (2) tem um teor de água de 0% a 0,16% em uma determinação de teor de água pelo método Karl Fischer.

[029] Conforme mostrado na Figura 7 ou Figura 8, o composto (2) da presente invenção não apresentou nenhuma alteração de peso devido à absorção de água na atmosfera ambiente ou durante o armazenamento a 50 ºC/70% de RH. O composto (1), descrito no Documento de Patente 1, ou compostos (3) e (4), por outro lado, apresentaram ganho de peso devido à absorção de água e alteração acentuada de propriedades nas respectivas condições. Além disso, como mostrado na Figura 9, o composto (2) da presente invenção foi estável a 70 ºC, enquanto o composto (1) foi instável com uma mudança evidente de aparência. Essas descobertas mostraram que o composto (2) da presente invenção foi menos higroscópico e mais estável ao calor do que o composto (1). Quando uma solução aquosa a 5% de cada um do composto

(1) e do composto (2) da presente invenção foi preparada, e suas transparências foram comparadas, a solução aquosa de composto (2) era incolor e límpida, enquanto a solução aquosa de composto (1) era translúcida e não dissolvida completamente. Assim, os resultados sugeriram que o composto (2) da presente invenção tem uma maior solubilidade em água (Figura 10).

[030] O composto (2) da presente invenção é útil como ingrediente ativo para agentes hipotensores e terapêuticos para glaucoma.

[031] O composto (2) da presente invenção pode ser administrado por via oral e parenteral. As formas de dosagem que podem ser usadas incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, injeções e loções oculares, que podem ser usados em combinação com as técnicas comumente usadas.

[032] Para formulações orais, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós, o seguinte, por exemplo, pode ser preparado em combinação com o composto da presente invenção conforme necessário: excipientes, tais como lactose, manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico leve, carbonato de cálcio e hidrogenofosfato de cálcio; lubrificantes, tais como ácido esteárico, estearato de magnésio e talco; aglutinantes, tais como amido, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcellulose e polivinilpirrolidona; desintegrantes, tais como carboximetilcellulose, hidroxipropilmetilcellulose de baixa substituição e citrato de cálcio; agentes de revestimento, tais como hidroxipropilmetilcellulose, macrogol e resina de silicone; estabilizantes, tais como etil para-oxibenzoato e álcool benzílico; corretivos de sabor/odor, tais como adoçantes, agentes de acidificação e aromatizantes; e outros aditivos.

[033] Para preparações parenterais, tais como injeções e loções oculares, o seguinte, por exemplo, pode ser preparado em combinação com o composto (2) da presente invenção conforme necessário: agentes isotonizantes, tais como glicerol, propilenoglicol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sorbitol e manitol; agentes tamponantes, tais como ácido fosfórico, fosfatos, ácido cítrico, ácido acético glacial, ácido ε-aminocaproico e trometamol; reguladores de pH, tais como ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, e hidrogenocarbonato de sódio; solubilizantes ou agentes de dispersão, tais como polissorbato 80, óleo de rícino endurecido com polioxietileno 60, macrogol 4000, lecitina de soja purificada e polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol; polímeros de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose; agentes espessantes, tais como álcool polivinílico e polivinilpirrolidona; estabilizantes, tais como ácido edético e edetato de sódio; conservantes ou antissépticos de uso geral, tais como ácido sórbico, sorbato de potássio, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, metil para-oxibenzoato, propil para-oxibenzoato e clorobutanol; e analgésicos, tais como clorobutanol, álcool benzílico e lidocaína.

[034] No caso de uma injeção ou loção ocular, é desejável que o pH seja ajustado entre 4,0 a 8,0, e que a razão de pressão osmótica seja ajustada em cerca de 1,0.

[035] Uma dose do composto (2) da presente invenção pode ser opcionalmente escolhida de acordo com os sintomas, a idade, a forma de dosagem, e outros fatores. Na forma de formulação oral, por exemplo, o composto (2) da presente invenção pode ser administrado geralmente em uma dose diária de 0,01 a 1000 mg, preferencialmente de 1 a 100 mg, uma vez ou em várias doses divididas.

[036] Na forma de uma loção ocular, o composto (2) da presente invenção pode ser administrado geralmente em uma concentração de 0,0001% a 10% (p/v), preferencialmente de 0,01% a 5% (p/v), uma vez ou em várias doses divididas. No caso de administração intravenosa, a dose diária varia de 0,1 a 100 mg por pessoa, preferencialmente de 1 a 30 mg por pessoa. No caso de administração oral, a dose diária varia de 1 a 1000 mg por pessoa, preferencialmente de 10 a 30 mg por pessoa.

Em alguns casos, uma dose menor é suficiente; em outros casos, pode ser necessária uma dose mais alta. O composto (2) da presente invenção pode ser administrado em duas a três doses divididas por dia.

EXEMPLOS

[037] A presente invenção é doravante descrita especificamente por meio dos seguintes Exemplos e Exemplos de Teste, que, no entanto, não devem ser considerados limitantes da presente invenção.

[038] Síntese de cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi- 2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida. Exemplo 1

[039] N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamida fabricado usando o método descrito no Documento de Patente 1 (0,374 g) foi dissolvido em etanol (10 ml), 2M de solução de dietil éter de ácido clorídrico (2 ml) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 2 horas. O sólido precipitado foi filtrado, e o filtrado resultante foi seco sob pressão reduzida para obter um cristal (0,378 g).

[040] Etanol (200 ml) foi adicionado ao cristal assim obtido (33,4 g), e água (40 ml) foi adicionada com agitação a 80 ºC para dissolver completamente o cristal. Acetonitrila (600 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O sólido precipitado foi filtrado, e o filtrado resultante foi seco sob pressão reduzida para obter um cristal branco de alta pureza (25,0 g, pureza HPLC 99,7%). 1H NMR (D2O, δ ppm): 0,83 (3H, d), 1,73 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3,44 (1H, d), 3,64 (1H, d), 3,79–3,80 (1H, m), 7,45 (1H, dd), 7,53 (2H, dd), 7,59 (2H, dd), 8,25 (1H, dd), 8,51 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,73 (1H, s), 9,74 (1H, s). MS m/z 400 [M+H]+. Exemplo 2

[041] O cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-

fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida obtido no Exemplo 1 (250 mg) foi submetido às mesmas operações que no Exemplo 1, exceto que 1,4-dioxano foi usado no lugar de acetonitrila, para obter um cristal branco de alta pureza (216 mg). Os dados de 1H RMN foram os mesmos que os do cristal obtido no Exemplo 1. Exemplo 3

[042] O cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida obtido no Exemplo 1 (250 mg) foi submetido às mesmas operações que no Exemplo 1, exceto que acetona foi usada no lugar de acetonitrila, para obter um cristal branco de alta pureza (200 mg). Os dados de 1H RMN foram os mesmos que os do cristal obtido no Exemplo 1. Exemplo 4

[043] O cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida obtido no Exemplo 1 (250 mg) foi submetido às mesmas operações que no Exemplo 1, exceto que álcool isopropílico foi usado no lugar de acetonitrila, para obter um cristal branco de alta pureza (120 mg). Os dados de 1H RMN foram os mesmos que os do cristal obtido no Exemplo 1.

[044] Síntese de compostos de referência é descrita abaixo. Embora o Documento de Patente 1 não descreva em detalhes como preparar o monocloridrato e o dicloridrato, é possível controlar o número de moléculas de ácido clorídrico adicionadas adicionando 1 equivalente de ácido clorídrico ou 2 equivalentes ou mais de ácido clorídrico ao composto livre. Exemplo de Referência 1 Síntese de monocloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida (1)

[045] N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamida fabricado usando o método descrito no Documento de Patente 1 (1,95 g) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e dietil éter (20 ml), 1M de solução de dietil éter de ácido clorídrico (4,7 ml) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 2 horas. Após, o sólido precipitado foi filtrado, e o filtrado resultante foi seco sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um sólido branco (1,85 g, pureza HPLC 98,4%). Os dados de 1H RMN corresponderam aos dados mostrados no Documento de Patente 1. Exemplo de Referência 2 Síntese de dicloridrato de (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6- sulfonamida (3)

[046] O composto do título foi obtido como um sólido branco usando o método descrito no Documento de Patente 1. Os dados de 1H RMN corresponderam aos dados mostrados no Documento de Patente 1. Exemplo de Referência 3 Síntese de dicloridrato de N-[(R)-1-{(R)-2-fenilpropilamino}propan-2- il]isoquinolina-6-sulfonamida (4)

[047] O composto do título foi obtido como um sólido branco usando o método descrito no Documento de Patente 1. Os dados de 1H RMN corresponderam aos dados mostrados no Documento de Patente 1.

[048] O cristal de alta pureza assim obtido do composto (2) da presente invenção foi submetido a análise elementar, difração de raios X em pó, espectrometria de absorção de infravermelho, análise calorimétrica de varredura diferencial e medição de teor de umidade. Os resultados são mostrados abaixo. (1) Análise Elementar

[049] Os resultados da análise elementar do composto (2) (MICRO CORDER modelo JM10 de J-SCIENCE LAB Co., Ltd.) são mostrados abaixo. Os valores numéricos entre parêntese são valores calculados a partir da fórmula molecular C21H27Cl2N3O3S para o composto (2) da presente invenção. C, 53,30% (53,39%); H, 5,78% (5,76%); N, 8,91% (8,89%)

(2) Difração de raios X em pó

[050] Na difração de raios X em pó (analisador de difração de raios X de ângulo amplo modelo RINT-TTRIII da Rigaku Corporation), um cristal do anidrido de dicloridrato (2) da presente invenção apresentou o padrão mostrado na Figura 1 com picos característicos em ângulos de difração (2θ) de 6,80º, 10,0º, 12,7º, 14,6º, 14,8º, 16,2º, 17,4º, 17,8º, 19,5º, 20,0º, 21,6º, 24,7º, 25,5º, 25,8º, 29,8º, 39,5º, e 44,9º. Mostrado para referência na Figura 2 é um espectro de difração de raios X em pó do composto (1). Como é evidente a partir da Figura 2, o composto (1), ao contrário do composto (2) da presente invenção, era amorfo. (3) Espectros de absorção de infravermelho

[051] Quando determinado usando um espectrofotômetro infravermelho (FTS7000e de Agilent Technologies, Inc.), o espectro de absorção de infravermelho de um cristal do composto (2) da presente invenção apresentou o padrão mostrado na Figura 3 com picos característicos em cerca de 703, 1143, 1165, 1174, 1325, 1655, 2558, 2634, 2691, 3122, 3235, e 3396 cm-1. Mostrado para referência na Figura 4 é um espectro de absorção de infravermelho de composto (1). Como é evidente a partir da Figura 4, o composto (1) apresentou picos de absorção distintos daqueles do composto (2) da presente invenção. (4) Análise calorimétrica de varredura diferencial

[052] Em análise calorimétrica de varredura diferencial (calorímetro de varredura diferencial DSC-50 de Shimadzu Corporation), o pico endotérmico do cristal do composto (2) da presente invenção foi a 237 ºC, como mostrado na Figura 5. Mostrados para referência na Figura 6 são resultados de análise calorimétrica de varredura diferencial do composto (1). Como é evidente a partir da Figura 6, o composto (1) apresentou um pico endotérmico distinto daquele do composto (2) da presente invenção. (2) Teor de Água

[053] Conforme determinado usando o método Karl Fischer (medidor de umidade Karl Fischer MKC-610 de Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd.), o teor de água do cristal do composto (2) da presente invenção foi 0,16%. Exemplo de Teste 1 Teste comparativo de estabilidade de absorção de umidade na atmosfera ambiente

[054] Cerca de 100 mg de cada um do composto (1) obtido no Exemplo de referência 1 e do composto (2) da presente invenção obtido em um Exemplo foi pesado em um recipiente plástico e deixado repousar na atmosfera ambiente (25 ºC– 28 ºC/67%–83% de RH), ao mesmo tempo minimizando a influência da pressão do vento, entrada de matéria estranha, e similares de cima e de todas as direções, por 7 dias. No Dia 0 e no Dia 7, as amostras foram pesadas e examinadas quanto à aparência.

[055] Os resultados são mostrados na Figura 7. O composto (1) apresentou um aumento percentual no peso de 11% no Dia 7. Além disso, um fenômeno de absorção de umidade evidente foi observado na aparência, sugerindo fortemente que o ganho de peso fosse devido à absorção de água. Por outro lado, o composto (2) da presente invenção não apresentou ganho de peso ou mudança de aparência mesmo no Dia 7.

[056] Essas descobertas mostraram que o composto (2) da presente invenção foi menos higroscópico do que o composto (1). Exemplo de Teste 2 Teste comparativo de estabilidade de absorção de umidade a 50 ºC/70% de

RH

[057] 100 mg em peso de cada um dos cristais de compostos (3) e (4) obtidos nos Exemplos de Referência 2 e 3, respectivamente, e o composto (2) da presente invenção obtido em um Exemplo foi pesado em um recipiente plástico e deixado repousar sob condições de 50 ºC/70% de RH em uma câmara termo-higrostato (IH400 de Yamato Scientific Co., Ltd.).

[058] Os resultados são mostrados na Figura 8. Os compostos (3) e (4) apresentam uma mudança marcante de aparência devido à absorção de umidade após 1 hora de repouso, e seus pesos aumentaram em 15% e 17%, respectivamente. Portanto, o teste foi interrompido prematuramente. Por outro lado, o cristal do composto (2) da presente invenção não apresentou mudança de aparência nem ganho de peso. Da mesma forma, após 3 dias de repouso, nenhuma alteração foi observada, nem houve alteração no padrão de pico de difração de raios X em pó.

[059] Essas descobertas mostraram que os compostos (3) e (4) apresentam higroscopicidade evidentemente superior, embora sejam dicloridratos de moléculas estruturalmente análogas ao composto (2) da presente invenção. Exemplo de Teste 3 Teste comparativo de estabilidade ao calor

[060] Cerca de 20 mg de cada um do composto (1) do Exemplo de Referência 1 e do cristal do composto (2) da presente invenção obtidos em um Exemplo foram pesados em um frasco de vidro e armazenados em uma câmara termostática mantida a 70 ºC em um estado hermético (Incubadora NA-100N da NISSIN) por 14 dias. No Dia 0, Dia 7 e Dia 14, o composto (1) e o composto (2) da presente invenção foram examinados quanto à aparência e pureza (HPLC).

[061] Os resultados são apresentados na Figura 9. O sólido do composto (1) aderiu firmemente ao fundo do frasco de vidro no Dia 7, e sua aparência mudou para uma matéria espumosa com expansão volumétrica, apresentando uma degradação de propriedade marcada. Portanto, o teste foi interrompido prematuramente. Por outro lado, o cristal do composto (2) da presente invenção era estável, sem alteração de aparência nem decomposição, mesmo no Dia 14. Tampouco houve alteração no padrão de pico de difração de raios X em pó.

Exemplo de Teste 4 Teste comparativo de solubilidade em água

[062] Cerca de 100 mg de cada um do composto (1) do Exemplo de Referência 1 e do cristal do composto (2) da presente invenção foram pesados em um frasco de vidro, 2 ml de água purificada foram adicionados, e a mistura foi agitada vigorosamente em um estado hermético. Após deixar em repouso até a flutuação de superfície de líquido cessar, a solução aquosa foi examinada quanto à transparência por observação visual à temperatura ambiente.

[063] Os resultados são apresentados na Figura 10. A solução aquosa do composto (1) era translúcida. A solução aquosa do cristal do composto (2) da presente invenção, por outro lado, era extremamente límpida, apresentando dissolução completa. Além disso, 1 dia depois, um precipitado foi encontrado no fundo do frasco da solução aquosa do composto (1), ao passo que nenhum precipitado foi encontrado no composto (2) da presente invenção.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[064] O anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida (2) de acordo com a presente invenção é um novo cristal tendo não apenas baixa higroscopicidade, mas também alta estabilidade ao calor e boa solubilidade em água, possuindo assim propriedades extremamente desejáveis para uma substância de droga farmacêutica.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan- 2-il]isoquinolina-6-sulfonamida.

2.Cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de ter picos característicos em ângulos 2θ de 6,8±0,1º, 10,0±0,1º, 12,7±0,1º, 14,6±0,1º, 14,8±0,1º, 16,2±0,1º, 17,4±0,1º, 17,8±0,1º, 19,5±0,1º, 20,0±0,1º, 21,6±0,1º, 24,7±0,1º, 25,5±0,1º, 25,8±0,1º, 29,8±0,1º, 39,5±0,1º, e 44,9±0,1º em espectro de difração de raios X em pó.

3.Cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de ter picos característicos em cerca de 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5, e 3396±5 cm-1 em espectro de absorção de infravermelho.

4.Cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de ter um pico endotérmico em cerca de 237 ºC±5 ºC em análise calorimétrica de varredura diferencial.

5.Cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de ter um teor de água de 0% a 0,16% em uma determinação de teor de água pelo método Karl Fischer.

6. Método de fabricação para o cristal de anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1- {(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida descrito em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, CARACTERIZADO pelo fato que compreende:

adicionar não menos do que 2 equivalentes de ácido clorídrico a N-[(R)-1-{(S)- 2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, dissolver o sólido resultante em etanol e água, e precipitar o cristal usando um solvente polar não etanol.

7.Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: o anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2-fenilpropilamino}propan- 2-il]isoquinolina-6-sulfonamida descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

8.Uso do anidrido de dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidroxi-2- fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação farmacêutica.