EA043012B1 - Новая форма изохинолинсульфонамида - Google Patents

Description

Настоящее изобретение относится к новой форме соединения изохинолинсульфонамида, которая применима в качестве лекарственного средства.

Уровень техники

Моногидрохлорид N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6сульфонамида является соединением, представленным следующей формулой (1), и описан в патентном документе 1, как применимый для лечения глаукомы и в качестве гипотензивного средства. Традиционно соединение (1), моногидрохлорид, было известно только как соль N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида.

При помещении в атмосферу окружающей среды и воздействии воздуха в течение некоторого количества времени твердый порошок соединения (1) постепенно теряет свою порошкообразную природу и превращается в сильно вязкую пасту. Это обусловлено тем, что соединение (1) является сильно гигроскопичным. Эта особенность не только приводит к большим затруднениям для изготовителей лекарственных средств и других, но и требует особого внимания с точки зрения контроля качества во время хранения, что является затруднением, которое преодолевают вследствие применения соединения (1) в качестве лекарственного вещества.

Тогда как соединение (1) классифицируется как то, что называется соединением изохинолинсульфонамида, следующие соединения до настоящего времени были известны в виде стабильных кристаллов лекарственного средства этого типа: полугидрат гидрохлорида 1-(5-изохинолинсульфонил)гомопиперазина (патентный документ 2), дигидрат гидрохлорида (S)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (патентный документ 3), ангидрид гидрохлорида (S)-(-)-1-(4фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина (патентный документ 4) и моногидрохлорид (S)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидина (патентный документ 5). Как очевидно из этих примеров, получен стабильный кристалл изохинолинсульфонамида в виде ангидрида или гидрата его моногидрохлорида; однако, хотя соединение (1) является моногидрохлоридом, желательный стабильный кристалл не был получен ни в виде ангидрида, ни в виде гидрата.

Список литературы

Патентный документ.

Патентный документ 1. Международная патентная публикация 2012/086727.

Патентный документ 2. Патент Японии No. 2899953.

Патентный документ 3. Международная патентная публикация 2006/057397.

Патентный документ 4. Патент Японии No. 5819705.

Патентный документ 5. Международная патентная публикация 2009/004792.

Сущность изобретения

Техническая задача.

Соответственно, задачей настоящего изобретения является получение стабильного кристалла соли N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида, обладающего желательными для фармацевтической лекарственной субстанции свойствами.

Решение задачи.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования по получению стабильной соли N-[(R)-1 - {(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида и неожиданно установили, что соединение (2), которое представлено приведенной ниже формулой, обладает чрезвычайно высокой стабильностью. В частности, соединение (2) является ангидридом дигидрохлорида и установлено, что он стабилизируется в виде соли, отличной от любой обычной соли изохинолинсульфонамида. Установлено, что соединение (2) не обладает гигроскопичностью в атмосфере, как соединение (1), и стабильно при нагревании. Кроме того, с точки зрения растворимости в воде соединение (2) было более благоприятным, чем соединение (1).

В целом, фармацевтическая лекарственная субстанция в форме кристалла желательна. Анализ с помощью порошковой рентгенографии кристалличности соединений (1) и (2) показал, что соединение (1) являлось аморфным, а соединение (2) обладало кристалличностью.

Эти данные показывают, что соединение (2) обладает физико-химическими свойствами, которые с очевидностью являются более подходящими для фармацевтической лекарственной субстанции, чем свойства соединения (1).

Следовательно, настоящее изобретение предоставляет следующие объекты, описанные в пунктах [1]-[8].

[1] Ангидрид дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида.

- 1 043012

[2] Кристалл ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, имеющий характеристические пики при углах 2θ, равных 6,8±0,1°,

10,0±0,1°, 12,7±0,1°, 14,6±0,1°, 14,8±0,1°, 16,2±0,1°, 17,4±0,1°, 17,8±0,1°, 19,5±0,1°, 20,0±0,1°, 21,6±0,1°,

24,7±0,1°, 25,5±0,1°, 25,8±0,1°, 29,8±0,1°, 39,5±0,1° и 44,9±0,1°, в спектре порошковой рентгеновской дифракции.

[3] Кристалл ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, имеющий характеристические пики при примерно 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5 и 3396±5 см’¹ в инфракрасном спектре поглощения.

[4] Кристалл ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, имеющий эндотермический пик при примерно 237°C±5°C по данным дифференциального сканирующего калориметрического анализа.

[5] Кристалл ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, имеющий содержание воды, равное от 0 до 0,16%, по данным определения содержания воды по методу Карла Фишера.

[6] Способ получения кристалла ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гuдроkсu-2фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида, описанный в любом из параграфов [2] [5], включающий добавление не менее 2 экв. хлористоводородной кислоты к N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамиду, растворение полученного твердого вещества в этаноле и воде и осаждение кристалла с использованием не являющегося этанолом полярного растворителя.

[7] Фармацевтическая композиция, содержащая ангидрид дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида, описанный в любом из параграфов [1] - [5], и фармацевтически приемлемый носитель.

[8] Применение ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан2-ил]изохинолин-6-сульфонамида, описанного в любом из параграфов [1] - [5], для приготовления лекарственного средства.

Эффект изобретения.

Кристалл ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, предлагаемого в настоящем изобретении, является менее гигроскопичным, более стабильным по отношению к нагреванию и лучше растворимым в воде, чем соединение (1). Поэтому ангидрид дигидрохлорида (2), предлагаемый в настоящем изобретении, является подходящей формой соли, обладающей желательными для фармацевтической лекарственной субстанции свойствами. Более конкретно, когда соль N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6сульфонамида получают или применяют в качестве фармацевтической лекарственной субстанции, применение соединения (2), которое является стабильным ангидридом дигидрохлорида, делает более легким использование соли с точки зрения не только обрабатываемости, то и контроля качества. Когда соединение (2) применяют в растворе препарата, не требуется ни проведение специальных операций на стадии приготовления, ни использование добавок и т.п. для увеличения растворимости и проявляются лишь небольшие затруднения относительно осаждения при охлаждении и т.п., обусловленные его хорошей растворимостью в воде.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соединения (2).

На фиг. 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соединения (1).

На фиг. 3 приведен инфракрасный спектр поглощения соединения (2).

На фиг. 4 приведен инфракрасный спектр поглощения соединения (1).

На фиг. 5 приведены результаты дифференциального сканирующего калориметрического анализа соединения (2).

На фиг. 6 приведены результаты дифференциального сканирующего калориметрического анализа соединения (1).

На фиг. 7 представлена стабильность поглощения влаги соединением (2) и соединением (1).

На фиг. 8 представлена стабильность поглощения влаги соединением (2), соединением (3) и соединением (4).

На фиг. 9 представлена термическая стабильность соединения (2) и соединения (1).

На фиг. 10 представлена растворимость в воде соединения (2) и соединения (1).

Подробное описание изобретения

Ангидрид дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить по следующей методике.

Во-первых, свободную форму N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида можно получить по методике, описанной в патентном документе 1. Ко- 2 043012 гда 2 экв. или более хлористоводородной кислоты добавляют к полученной таким образом свободной форме, растворенной в органическом растворителе, получают кристалл ангидрида дигидрохлорида. Путем растворения полученного кристалла в этаноле и воде и осаждения растворенного вещества с использованием не являющегося этанолом полярного растворителя, такого как ацетонитрил, 1,4-диоксан, ацетон или изопропиловый спирт, можно получить кристалл высокой чистоты.

При более подробном описании, свободная форма становится кристаллом ангидрида дигидрохлорида, когда 2 экв. или более хлористоводородной кислоты добавляют после растворения свободной формы в органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,4-диоксан или этанол. Количество используемого органического растворителя может быть таким, которое обеспечивает растворение свободной формы. Количество добавляемой хлористоводородной кислоты может составлять 2 экв. или более и не требуется ее добавление в большом избытке.

Полученный дигидрохлорида растворяют при 30-80°C в этаноле, добавляют воду при такой же температуре и смесь перемешивают до полного растворения кристаллов. Количество используемого этанола предпочтительно равно от 6 до 30 мл на 1 г кристалла дигидрохлорида. Количество используемой воды предпочтительно равно от 1 до 3 мл на 1 г кристалла дигидрохлорида.

Затем, путем добавления не являющегося этанолом полярного растворителя, такого как ацетонитрил, 1,4-диоксан, ацетон или изопропиловый спирт, и охлаждения смеси до 0-30°C, можно получить кристалл высокой чистоты соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении. Количество используемого не являющегося этанолом полярного растворителя предпочтительно равно от 18 до 90 мл на 1 г кристалла дигидрохлорида. Кристалл высокой чистоты, указанный в настоящем изобретении, означает кристалл, обладающий по данным ВЭЖХ чистотой, составляющей 99% или более.

Полученное соединение (2) представляет собой кристалл, имеющий характеристические пики при углах 2θ, равных 6,8±0,1°, 10,0±0,1°, 12,7±0,1°, 14,6±0,1°, 14,8±0,1°, 16,2±0,1°, 17,4±0,1°, 17,8±0,1°, 19,5±0,1°, 20,0±0,1°, 21,6±0,1°, 24,7±0,1°, 25,5±0,1°, 25,8±0,1°, 29,8±0,1°, 39,5±0,1° и 44,9±0,1°, в спектре порошковой рентгеновской дифракции. В этом случае порошковую рентгеновскую дифракцию можно провести с использованием излучения меди Ka.

Кроме того, соединение (2) имеет характеристические пики при примерно 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5 и 3396±5 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

Соединение (2) имеет эндотермический пик при примерно 237°C±5°C по данным дифференциального сканирующего калориметрического анализа. Кроме того, соединение (2) имеет содержание воды, равное от 0 до 0,16%, по данным определения содержания воды по методу Карла Фишера.

Как показано на фиг. 7 или на фиг. 8, соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, вообще не меняет массу вследствие поглощения воды в атмосфере окружающей среды во время хранения при 50°C/70% ОВ. С другой стороны, установлено, что у соединения (1), описанного в патентном документе 1, или соединения (3) и (4), масса увеличивается вследствие поглощения воды и в соответствующих условиях заметно изменяются характеристики. Кроме того, как показано на фиг. 9, соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, стабильно при 70°C, тогда как соединение (1) нестабильно с очевидным изменением внешнего вида. Эти данные показывают, что соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, является менее гигроскопичным и более стабильным при нагревании, чем соединение (1). Если приготовить 5% водный раствор соединения (1) и соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, и сопоставить их прозрачность, то оказывается, что водный раствор соединения (2) является бесцветным и прозрачным, тогда как водный раствор соединения (1) является полупрозрачным и соединение полностью не растворяется. Следовательно, результаты показывают, что соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, обладает высокой растворимостью в воде (фиг. 10).

Соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, применимо в качестве активного ингредиента для лечения глаукомы и в качестве гипотензивного средства.

Соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить перорально и парентерально. Дозированные формы, которые можно использовать, включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, препараты для инъекции и глазные примочки, которые можно использовать в комбинации с обычно использующимися средствами.

Для пероральных препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, при необходимости, например, можно использовать в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, следующие: инертные наполнители, такие как лактоза, маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота, карбонат кальция и гидрофосфат кальция; смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота, стеарат магния и тальк; связующие, такие как крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза низкой степени замещения и цитрат кальция; агенты для нанесения покрытия, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол и силиконовая смола; стабилизаторы, такие как этил-пара-оксибензоат и бензиловый спирт; корректоры вкуса/запаха, такие как подсластители, подкисляющие агенты и вкусовые добавки; и другие добавки.

- 3 043012

Для парентеральных препаратов, таких как препараты для инъекции и глазные примочки, при необходимости, например, можно использовать в комбинации соединением (2), предлагаемым в настоящем изобретении, следующие: изотонические агенты, такие как глицерин, пропиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия, сорбит и маннит; буферные реагенты, такие как фосфорная кислота, фосфаты, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота, ε-аминокапроновая кислота и трометамол; регуляторы pH, такие как хлористоводородная кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота, ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; солюбилизаторы или диспергирующие агенты, такие как полисорбат 80, полиоксиэтилен-отвержденное касторовое масло 60, макрогол 4000, очищенный лецитин сои и полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль; полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; загущающие агенты, такие как поливиниловый спирт и поливинилпирролидон; стабилизаторы, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота и этилендиаминтетраацетат натрия; консерванты общего назначения или антисептики, такие как сорбиновая кислота, сорбат калия, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, метил-параоксибензоат, пропил-пара-оксибензоат и хлорбутанол; и анальгетики, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и лидокаин.

В случае препарата для инъекции или глазной примочки желательно установить значение pH, равное от 4,0 до 8,0 и установить осмотическое давление, равное примерно 1,0.

Дозу соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, необязательно можно выбрать в соответствии с симптомами, возрастом, дозированной формой и другими факторами. В виде перорального препарата, например, соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить в суточной дозе, равной от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг, в виде одной или нескольких разделенных доз.

В виде глазной примочки соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, обычно можно вводить в концентрации от 0,0001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,01 до 5% (мас./об.), в виде одной или нескольких разделенных доз. В случае внутривенного введения суточная доза равна от 0,1 до 100 мг для одного пациента, предпочтительно от 1 до 30 мг для одного пациента. В случае перорального введения суточная доза равна от 1 до 1000 мг для одного пациента, предпочтительно от 10 до 30 мг для одного пациента. В некоторых случаях достаточна меньшая доза; в других случаях может потребоваться более высокая доза. Соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить в виде от двух до трех разделенных доз в сутки.

Примеры

Настоящее изобретение ниже конкретно описывается с помощью следующих примеров и примеров исследования, которые, однако не рассматриваются, как ограничивающие настоящее изобретение.

Синтез кристаллов ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}про пан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида

Пример 1.

N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, полученный по методике, описанной в патентном документе 1 (0,374 г), растворяли в этаноле (10 мл), при комнатной температуре добавляли 2 M раствор диэтилового эфира хлористоводородной кислоты (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и полученный фильтрат сушили при пониженном давлении и получали кристаллы (0,378 г).

Этанол (200 мл) добавляли к полученным таким образом кристаллам (33,4 г) и при перемешивании добавляли воду (40 мл) при 80°C до полного растворения кристаллов. Добавляли ацетонитрил (600 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, и полученный фильтрат сушили при пониженном давлении и получали белые кристаллы высокой чистоты (25,0 г, ВЭЖХ чистота 99,7%). 1H NMR (D₂O, δ м.д): 0,83 (3H, д), 1,73 (3H, с), 2,98 (1H, дд), 3,19 (1H, дд), 3,44 (1H, д), 3,64 (1H, д), 3,79-3,80 (1H, м), 7,45 (1H, дд), 7,53 (2H, дд), 7,59 (2H, дд), 8,25 (1H, дд), 8,51 (1H, д), 8,62 (1H, д), 8,69 (1H, д), 8,73 (1H, с), 9,74 (1H, с). MS m/z 400 [M+H]+.

Пример 2.

Кристаллы ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, полученные в примере 1 (250 мг), обрабатывали таким же образом, как в примере 1, с тем отличием, что использовали 1,4-диоксан вместо ацетонитрила, и получали белые кристаллы высокой чистоты (216 мг). Данные 1H NMR были такими же, как для кристаллов, полученных в примере 1.

Пример 3.

Кристаллы ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, полученные в примере 1 (250 мг), обрабатывали таким же образом, как в примере 1, с тем отличием, что использовали ацетон вместо ацетонитрила, и получали белые кристаллы высокой чистоты (200 мг). Данные 1H NMR были такими же, как для кристаллов, полученных в примере 1.

- 4 043012

Пример 4.

Кристаллы ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, полученные в примере 1 (250 мг), обрабатывали таким же образом, как в примере 1 с тем отличием, что использовали изопропиловый спирт вместо ацетонитрила, и получали белые кристаллы высокой чистоты (120 мг). Данные 1H NMR были такими же, как для кристаллов, полученных в примере 1.

Синтез эталонных соединений описано ниже. Хотя в патентном документе 1 подробно не описано получение моногидрохлорида и дигидрохлорида, можно регулировать количество молекул добавленной хлористоводородной кислоты путем добавления 1 экв. хлористоводородной кислоты или 2 экв. или более хлористоводородной кислоты в пересчете на свободное соединение.

Эталонный пример 1. Синтез моногидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида (1).

N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамид, полученный по методике, описанной в патентном документе 1 (1,95 г) растворяли в дихлорметане (5 мл) и диэтиловом эфире (20 мл) и 1 M раствор диэтилового эфира хлористоводородной кислоты (4,7 мл) добавляли при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем осадившееся твердое вещество отфильтровывали, и полученный фильтрат сушили при пониженном давлении и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (1,85 г, ВЭЖХ, чистота 98,4%). Данные 1H NMR согласовывались с данными, приведенными в патентном документе 1.

Эталонный пример 2. Синтез дигидрохлорида (R)-N-{1-(фенетиламино)пропан-2-ил}изохинолин-6сульфонамида (3).

Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества по методике, описанной в патентном документе 1. Данные 1H NMR согласовывались с данными, приведенными в патентном документе 1.

Эталонный пример 3. Синтез дигидрохлорида N-[(R)-1-{(R)-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида (4).

Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества по методике, описанной в патентном документе 1. Данные 1H NMR согласовывались с данными, приведенными в патентном документе 1.

Полученные таким образом кристаллы высокой чистоты соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, исследовали с помощью элементного анализа, порошковой рентгеновской дифракции, инфракрасной спектроскопии поглощения, дифференциального сканирующего калориметрического анализа и путем измерения содержания влаги. Результаты приведены ниже.

(1) Элементный анализ.

Результаты элементного анализа соединения (2) (MICRO CORDER JM10 model from J-SCIENCE LAB Co., Ltd.) приведены ниже. Численные значения в скобках являются значениями, рассчитанными для молекулярной формулы C₂₁H₂₇Cl₂N₃O₃S соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении.

C, 53,30% (53,39%); H, 5,78% (5,76%); N, 8,91% (8,89%) (2) Порошковая рентгеновская дифракция.

В порошковой рентгеновской дифракции (модель RINT-TTRIII широкоуглового рентгеновского дифракционного анализатора фирмы Rigaku Corporation), кристалл ангидрида дигидрохлорида (2), предлагаемого в настоящем изобретении, обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 1, с характеристическими пиками при углах дифракции (2θ), равных 6,80°, 10,0°, 12,7°, 14,6°, 14,8°, 16,2°, 17,4°, 17,8°, 19,5°, 20,0°, 21,6°, 24,7°, 25,5°, 25,8°, 29,8°, 39,5° и 44,9°. Для сравнения на фиг. 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соединения (1). Как очевидно из фиг. 2, соединение (1), в отличие соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, являлось аморфным.

(3) Инфракрасные спектры поглощения.

При исследовании с помощью инфракрасного спектрофотометра (FTS7000e фирмы Agilent Technologies, Inc.) инфракрасный спектр поглощения кристалла соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, обладает видом, приведенным на фиг. 3, с характеристическими пиками при примерно 703, 1143, 1165, 1174, 1325, 1655, 2558, 2634, 2691, 3122, 3235 и 3396 см-¹. Для сравнения на фиг. 4 приведен инфракрасный спектр поглощения соединения (1). Как очевидно из фиг. 4, соединение (1) обладает пиками поглощения, отличающимися от пиков соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении.

(4) Дифференциальный сканирующий калориметрический анализ.

По данным дифференциального сканирующего калориметрического анализа (дифференциальный сканирующий калориметр DSC-50 фирмы Shimadzu Corporation) эндотермический пик кристалла соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, находился при 237°C, как показано на фиг. 5. Для сравнения на фиг. 6 приведены результаты дифференциального сканирующего калориметрического анализа соединения (1). Как очевидно из фиг. 6, соединение (1) обладает эндотермическим пиком, отличающимся от пика соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении.

(2) Содержание воды.

По данным определения по методу Карла Фишера (прибор для определения влажности MKC-610 Karl Fischer фирмы Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd.), содержание воды в кристаллах соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, равнялось 0,16%.

- 5 043012

Пример исследования 1.

Сравнительное исследование стабильности при поглощении влаги в атмосфере окружающей среды

Примерно 100 мг соединения (1), полученного в эталонном примере 1, и соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, полученного в примере, отвешивали в пластмассовый контейнер и выдерживали в атмосфере окружающей среды (25°C-28°C/67%-83% ОВ) со сведением к минимуму влияния давления ветра, попадания инородных веществ и т.п. сверху и со всех направлений в течение 7 дней. В день 0 и день 7 образцы взвешивали и исследовали внешний вид.

Результаты приведены на фиг. 7. Соединение (1) характеризовалось увеличением массы в процентах в день 7, равным 11%. Кроме того, отмечено очевидное влияние явления поглощения влаги на внешний вид, что убедительно указывало на увеличение массы вследствие поглощения воды. С другой стороны, соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, не характеризовалось увеличением массы или изменением внешнего вида даже в день 7.

Эти данные показывают, что соединение (2), предлагаемое в настоящем изобретении, было менее гигроскопичным, чем соединение (1).

Пример исследования 2.

Сравнительное исследование стабильности при поглощении при 50°C/70% ОВ.

Массу в 100 мг кристаллов соединений (3) и (4), полученных в эталонных примерах 2 и 3, соответственно, и соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, полученного в примере, отвешивали в пластмассовый контейнер и выдерживали в условиях 50°C/70% ОВ в термогидростатической камере (IH400 фирмы Yamato Scientific Co., Ltd.).

Результаты приведены на фиг. 8. Соединения (3) и (4) характеризовалось заметным изменением внешнего вида вследствие поглощения влаги после 1 ч выдерживания и их массы увеличивались на 15% и 17%, соответственно. Поэтому исследование прекращали раньше времени. С другой стороны, кристалл соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, не характеризовался ни изменением внешнего вида, ни увеличением массы. Аналогичным образом, после выдерживания в течение 3 не наблюдалось изменение и не наблюдалось изменение картины пиков порошковой рентгеновской дифракции.

Эти данные показывают, что соединения (3) и (4) очевидно обладают большей гигроскопичностью, хотя они являются дигидрохлоридами, структурно аналогичными соединению (2), предлагаемому в настоящем изобретении.

Пример исследования 3. Сравнительное исследование термической стабильности.

Примерно 20 мг соединения (1) эталонного примера 1 и кристаллов соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, полученного в примере, отвешивали в стеклянный сосуд и хранили в термостатируемой камере при 70°C в герметичном виде (инкубатор NA-100N фирмы NISSIN) в течение 14 дней. В день 0, день 7 и день 14 для соединения (1) и соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, исследовали внешний вид и чистоту (ВЭЖХ).

Результаты приведены на фиг. 9. Твердое соединение (1) прочно прилипало к дну стеклянного сосуда в день 7, его внешний вид менялся с образованием вспененного вещества с увеличением объема и происходило заметное ухудшение характеристик. Поэтому исследование прекращали раньше времени. С другой стороны, кристалл соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, был стабильным, не происходило ни изменение внешнего вида, ни разложение даже в день 14. Не происходило никакого изменения пиков порошковой рентгеновской дифракции.

Пример исследования 4. Сравнительное исследование растворимости в воде.

Примерно 100 мг соединения (1) эталонного примера 1 и кристаллов соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, отвешивали в стеклянный сосуд, добавляли 2 мл очищенной воды и смесь энергично встряхивали в герметичном состоянии. После выдерживания до прекращения колебаний жидкой поверхности визуально исследовали прозрачность водного раствора при комнатной температуре.

Результаты приведены на фиг. 10. Водный раствор соединения (1) был полупрозрачным. С другой стороны, водный раствор кристаллов соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, был весьма прозрачным, что указывало на полное растворение. Кроме того, через 1 день на дне сосуда с водным раствором соединения (1) обнаружился осадок, тогда как для соединения (2), предлагаемого в настоящем изобретении, осадок не обнаружен.

Промышленное применение

Ангидрид дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида (2), предлагаемый в настоящем изобретении, является новым кристаллом, обладающим не только низкой гигроскопичностью, но и высокой стабильностью по отношению к нагреванию и хорошей растворимостью в воде, таким образом, он обладает чрезвычайно желательными для фармацевтической лекарственной субстанции свойствами.

Claims (8)

1. Ангидрид дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида.

2. Кристалл ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан-2ил]изохинолин-6-сульфонамида, имеющий характеристические пики при углах 2θ, равных 6,8±0,1, 10,0±0,1, 12,7±0,1, 14,6±0,1, 14,8±0,1, 16,2±0,1, 17,4±0,1, 17,8±0,1, 19,5±0,1, 20,0±0,1, 21,6±0,1, 24,7±0,1, 25,5±0,1, 25,8±0,1, 29,8±0,1, 39,5±0,1 и 44,9±0,1°, в спектре порошковой рентгеновской дифракции.

3. Кристалл по п.2, имеющий характеристические пики при примерно 703±5, 1143±5, 1165±5, 1174±5, 1325±5, 1655±5, 2558±5, 2634±5, 2691±5, 3122±5, 3235±5 и 3396±5 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

4. Кристалл по п.2, имеющий эндотермический пик при примерно 237±5°C по данным дифференциального сканирующего калориметрического анализа.

5. Кристалл по п.2, имеющий содержание воды, равное от 0 до 0,16%, по данным определения содержания воды по методу Карла Фишера.

6. Способ получения кристалла ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида, описанный в любом из пп.2-5, включающий добавление не менее 2 экв. хлористоводородной кислоты к N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамиду, растворение полученного твердого вещества в этаноле и воде и осаждение кристалла с использованием не являющегося этанолом полярного растворителя.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая ангидрид дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси2-фенилпропиламино}пропан-2-ил]изохинолин-6-сульфонамида, описанный в любом из пп.1-5; и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Применение ангидрида дигидрохлорида N-[(R)-1-{(S)-2-гидрокси-2-фенилпропиламино}пропан2-ил]изохинолин-6-сульфонамида, описанного в любом из пп.1-5, для приготовления лекарственного средства.