RU2600734C2 - СОЛЬ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА - Google Patents

СОЛЬ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА Download PDF

Info

Publication number
RU2600734C2
RU2600734C2 RU2014143277/04A RU2014143277A RU2600734C2 RU 2600734 C2 RU2600734 C2 RU 2600734C2 RU 2014143277/04 A RU2014143277/04 A RU 2014143277/04A RU 2014143277 A RU2014143277 A RU 2014143277A RU 2600734 C2 RU2600734 C2 RU 2600734C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
deoxy
thio
fluoro
cytosine
arabinofuranosyl
Prior art date
Application number
RU2014143277/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014143277A (ru
Inventor
Ясутака БАБА
Тацуя МУРАКАМИ
Дзунко СИНТАНИ
Original Assignee
Фуджифилм Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фуджифилм Корпорэйшн filed Critical Фуджифилм Корпорэйшн
Publication of RU2014143277A publication Critical patent/RU2014143277A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2600734C2 publication Critical patent/RU2600734C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/606—Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим солям, пригодным в качестве противоопухолевых средств: метансульфонату 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина с характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) 19,8, 21,8, 27,5, 28,4 и 29,9 градусов и гидрохлориду 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина с характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) 9,2, 14,7, 15,7, 22,9 и 27,3 градусов. Предложены новые кристаллические формы с превосходной противоопухолевой активностью, водорастворимостью, текучестью, таблетируемостью, не гигроскопичные, экологичные. 5 н.п. ф-лы, 5 пр., 6 табл., 4 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к соли 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, которая пригодна в качестве противоопухолевого средства.
Предшествующий уровень техники
[0002] Известно, что 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин (далее также обозначаемый как "соединение А") обладает превосходной противоопухолевой активностью и пригоден в качестве терапевтического средства против опухолей (патентный документ 1). Также известно, что соединение А демонстрирует сильную противоопухолевую активность у мышей даже при пероральном введении (непатентные документы 1 и 2).
Ссылки на известный уровень техники
Патентный документ
[0003] Патентный документ 1: международная патентная публикация WO 97/038001
Непатентные документы
[0004] Непатентный документ 1: Cancer Letters, Vol. 144, pp. 177-182, 1999
Непатентный документ 2: Oncology Reports, Vol. 9, pp. 1319-1322, 2002
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель для достижения по изобретению
[0005] Недостатком соединения А является низкая водорастворимость, и, таким образом, для применения в качестве лекарственного средства для людей необходимо улучшить растворимость. Также недостатком соединения А является плохие текучесть и свойство таблетируемости, и, таким образом, существует проблема, относящаяся к производству фармацевтических средств с его использованием.
Таким образом, крайне желательно, чтобы соединение А демонстрировало высокую водорастворимость, превосходную стабильность при хранении, текучесть и/или свойство таблетируемости.
Способы достижения цели
[0006] В таких условиях, как указано выше, авторы настоящего изобретения провели различные исследования. В результате они выявили, что соль соединения A обладает по меньшей мере одной или несколькими из таких характеристик, как то, что (1) она обладает превосходной противоопухолевой активностью, (2) она демонстрирует превосходную кристаллизуемость, (3) она обладает высокой водорастворимостью, (4) она не демонстрирует гигроскопичности (свойства растворяться за счет поглощения влаги), (5) она демонстрирует превосходную текучесть, (6) она демонстрирует превосходное свойство таблетируемости, (7) ее можно производить с меньшим воздействием на окружающую среду и (8) ее можно производить в крупном масштабе, и, таким образом, она пригодна в качестве нерасфасованного лекарственного средства для получения лекарственных средств, и, таким образом, они осуществили настоящее изобретение.
[0007] Настоящее изобретение относится к следующему:
[1] Фармацевтически приемлемая соль 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
[2] Соль по [1], которая представляет собой соль неорганической кислоты или сульфонат.
[3] Соль по [2], где соль неорганической кислоты представляет собой гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, нитрат, фосфат или сульфат; а сульфонат представляет собой метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, мезителенсульфонат или нафталинсульфонат.
[4] Соль по [2], где соль неорганической кислоты представляет собой гидрохлорид, йодогидрат, нитрат или сульфат; а сульфонат представляет собой метансульфонат.
[5] Соль по [2], где соль неорганической кислоты представляет собой гидрохлорид; а сульфонат представляет собой метансульфонат.
[6] Кристалл метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, демонстрирующий характеристические пики при дифракционных углах (2θ) 19,8, 21,8, 27,5, 28,4 и 29,9 градусов при рентгеновской порошковой дифрактометрии, или кристалл гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, демонстрирующий характеристические пики при дифракционных углах (2θ) of 9,2, 14,7, 15,7, 22,9 и 27,3 градусов при рентгеновской порошковой дифрактометрии.
[7] Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из [1]-[5], или кристалл по [6].
[8] Фармацевтическая композиция по [7], которая предназначена для применения при лечении опухоли.
[9] Способ получения соли по любому из [1]-[5], который включает стадию переведения 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина в его фармацевтически приемлемую соль.
[0008] Дополнительно настоящее изобретение относится к следующему.
Соль 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина с противоопухолевой активностью.
Применение соли 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина для производства противоопухолевого средства или производства лекарственного средства для применения при лечении опухоли.
Способ лечения опухоли, который включает стадию введения соли 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина индивидууму.
Соль 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина для применения в способе лечения опухоли.
Эффект изобретения
[0009] Соль по настоящему изобретению обладает по меньшей мере одной или несколькими из таких характеристик, как то, что (1) она обладает превосходной противоопухолевой активностью, (2) она демонстрирует превосходную кристаллизуемость, (3) она демонстрирует высокую водорастворимость, (4) она не демонстрирует свойства растворяться за счет поглощения влаги, (5) она демонстрирует превосходную текучесть, (6) она демонстрирует превосходное свойство таблетируемости, (7) ее можно производить с меньшим воздействием на окружающую среду и (8) ее можно производить в крупном масштабе, и, таким образом, она пригодна в качестве нерасфасованного лекарственного средства для лекарственных средств.
В частности, соль по настоящему изобретению демонстрирует превосходную водорастворимость.
Соль по настоящему изобретению не демонстрирует свойства растворяться за счет поглощения влаги и, в частности, демонстрирует превосходную стабильность при хранении.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0010] На фиг. 1 представлен результат инфракрасной абсорбционной спектрометрии метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
На фиг. 2 представлен спектр рентгеновской порошковой дифракции метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
На фиг. 3 представлен результат инфракрасной абсорбционной спектрометрии гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
На фиг. 4 представлен спектр рентгеновской порошковой дифракции гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
Способы осуществления изобретения
[0011] Ниже подробно описано настоящее изобретение. В настоящем изобретении, если конкретно не указано, значения с последующим "%" используют по массе, и если конкретно не указано, диапазоны, указанные с использованием "-", представляют собой диапазоны, включающие значения на обеих сторонах от "-".
[0012] Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения A. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соль неорганической кислоты, органический карбоксилат и сульфонат. Предпочтительные примеры соли включают соль неорганической кислоты и сульфонат.
[0013] Примеры соли неорганической кислоты включают, например, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, нитрат, фосфат, а предпочтительными являются сульфат, гидрохлорид, йодогидрат, нитрат и сульфат, а наиболее предпочтительным является гидрохлорид. Примеры органического карбоксилата включают, например, формиат, ацетат, цитрат, оксалат, фумарат, малеат, сукцинат, малат, тартрат, аспартат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры сульфоната включают, например, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, мезитиленсульфонат и нафталинсульфонат, а предпочтительным является метансульфонат.
[0014] Соль по настоящему изобретению может представлять собой ангидрид, гидрат или сольват. Когда термин "соль" просто используют в настоящем изобретении, она может находиться в форме ангидрида, гидрата или сольвата. В отношении термина "ангидрид", используемого в настоящем изобретении, он относится к соли в состоянии, которое не является ни гидратом, ни сольватом, и даже вещество, которое исходно не формирует гидрат или сольват, также включено в "ангидрид", указываемый в настоящем изобретении, при условии, что он не содержит воды, гидратирующей воды или взаимодействующего растворителя. Ангидрид также можно называть "ангидрат". Когда соль представляет собой гидрат, молекулярная масса гидратирующей воды конкретно не ограничена, и она может представлять собой моногидрат, дигидрат или т.п. Примеры сольвата включают, например, сольват метанола, сольват этанола, сольват пропанола и сольват 2-пропанола.
[0015] Особенно предпочтительные конкретные примеры соли по настоящему изобретению представляют собой следующее:
метансульфонат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
гидрохлорид 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
полусульфат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
нитрат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина и
йодогидрат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина; а также
ангидриды указанных выше солей.
[0016] Соль по настоящему изобретению может находиться в форме кристалла. Один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой кристалл метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, демонстрирующий характеристические пики при дифракционных углах (2θ) 19,8, 21,8, 27,5, 28,4 и 29,9 градусов при рентгеновской порошковой дифрактометрии. Другим предпочтительным примером является кристалл гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, демонстрирующий характеристические пики при дифракционных углах (2θ) 9,2, 14,7, 15,7, 22,9 и 27,3 градусов при рентгеновской порошковой дифрактометрии.
[0017] Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии кристалла гидрохлорида и кристалла метансульфоната представлены на фиг. 1 и 2.
[0018] Дифракционные углы, при которых кристалл демонстрирует характеристические пики при рентгеновской порошковой дифрактометрии, могут варьироваться в зависимости от условий измерения. Как правило, 2θ может содержать ошибку в диапазоне ±0,2 градуса. Таким образом, если конкретно не указано, "дифракционный угол X градусов 2θ", указанный по настоящему изобретению, означает "дифракционный угол от ((X-0,2) до (X+0,2)) градусов 2θ". Таким образом, в объем настоящего изобретения входит не только кристалл, демонстрирующий характеристические пики при рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах, полностью соответствующих определенным углам, но также и кристалл, демонстрирующий характеристические пики при дифракционных углах, соответствующих определенным углам с ошибкой в диапазоне ±0,2 градуса.
[0019] Ниже описан способ получения соли по настоящему изобретению. Соединение A можно получать способом, описанным в патентном документе 1 или Journal of Organic Chemistry, Vol. 64, pp.7912-7920, 1999. Соль соединения A и ее гидрат или сольват можно получать комбинацией известных способов, и их можно получать, например, указанными ниже способами получения.
[0020] Соль соединения A можно получать, суспендируя соединение A в слабом растворителе, добавляя кислоту для растворения соединения A, а затем удаляя растворитель или добавляя растворитель, в котором растворенная соль соединения A является нерастворимой, для осаждения соли. Более конкретно, соль соединения A можно получать, суспендируя соединение A в воде, добавляя кислоту для растворения соединения, а затем выпаривая воду. Альтернативно, соль соединения A можно получать, суспендируя соединение A в воде, добавляя кислоту для растворения соединения, а затем добавляя ацетон для осаждения соли.
[0021] Примеры слабого растворителя включают, например, воду, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, пропанол и 2-пропанол, и их можно использовать в качестве смеси. Количество слабого растворителя для использования составляет от 2,5- до 120-кратного количества, предпочтительно от 5- до 60-кратного количества, более предпочтительно от 10- до 30-кратного количества, относительно соединения A (об./мас.). Количество кислоты для использования составляет от 0,5 до 4,0 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 2,0 эквивалентов, более предпочтительно от 1,0 до 1,5 эквивалентов, соединения A, хотя это зависит от типа кислоты.
Примеры растворителя, в котором соль нерастворима, включают, например, ацетон, изопропилацетат, этанол, пропанол и 2-пропанол, и их можно использовать в качестве смеси. Количество растворителя, в котором соль нерастворима, для использования составляет от 2,5- до 120-кратного количества, предпочтительно от 5- до 60-кратного количества, более предпочтительно от 10- до 30-кратного количества, относительно соединения A (об./мас.).
[0022] Соль, предоставляемая по настоящему изобретению, демонстрирует превосходную растворимость, физическую и химическую стабильность (свойство растворяться за счет поглощения влаги, свойство выветривания, свойства летучести, свойство испарения, свойство отверждения, свойство коагуляции, изменение на свету, изменение окраски, распад, образование нерастворимого вещества) и технологичность (простоту обработки при производстве), и, таким образом, она пригодна в качестве нерасфасованного лекарственного средства для лекарственных средств.
[0023] Соль соединения A по настоящему изобретению можно использовать в качестве противоопухолевого средства или активного ингредиента фармацевтической композиции. В настоящем изобретении термин "лечение" включает профилактическое лечение и терапевтическое лечение.
[0024] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения опухоли. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения опухолей различных типов, включая меланому, гепатому, нейроглиому, нейробластому, саркому, опухоли легкого, толстого кишечника, молочной железы, мочевого пузыря, яичника, семенников, предстательной железы, шеечной части, поджелудочной железы, желудка, тонкого кишечника и других органов. Среди солей соединения A различных видов для фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно использовать только один вид или в ней может содержаться два или более видов солей. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими терапевтическими лекарственными средствами, содержащими известное противоопухолевое средство, как правило, используемое в этой области.
[0025] Как правило, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать добавки, используемые в производстве лекарственных средств, такие как эксципиент, связывающее средство, смазочное средство, дезинтегрирующее средство, краситель, корригирующее средство, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, средство, способствующее растворению, суспендирующее средство, средство придания изотоничности, буферное средство, консервант, антиоксидант, стабилизатор и усилитель всасывания.
[0026] В отношении способа введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению примеры способа введения включают, например, внутривенные, внутриартериальные, интраректальные, интраперитонеальные, внутримышечные, внутриопухолевые и внутрикистозные инъекции, пероральное введение, кожное введение, применение суппозиториев и т.п. В отношении дозы и частоты введения можно вводить, например, от 0,01 до 1000 мг/кг в сутки соли по настоящему изобретению перорально или парентерально (например, посредством инъекции, капельного введения, введения в прямую кишку и т.д.) взрослому раз в сутки или несколько раз в сутки с разделением указанной выше дозы. Примеры формы фармацевтической композиции в качестве фармацевтического препарата включают таблетку, капсулу, порошок, сироп, гранулу, пилюлю, суспензию, эмульсию, раствор, порошковый препарат, суппозиторий, глазные капли, назальные капли, ушные капли, пластырь, мазь и инъекцию.
ПРИМЕРЫ
[0027] Для объяснения пригодности соединения по настоящему изобретению настоящее изобретение описано на основе приводимых ниже примеров тестирования.
[0028] Пример тестирования 1: Противоопухолевая активность
В качестве тестируемых соединений выбирали соединения из примеров 1 и 2.
В качестве сравниваемого соединения выбирали соединение A.
Клетки в логарифмической фазе инокулировали в 96-луночный планшет при плотности 1000 клеток/лунку (BxPC-3, MIA PaCa-2) или 3000 клеток/лунку (Capan-1) и культивировали в течение ночи при 37°C в CO2-инкубаторе. На следующие сутки добавляли серийно разбавленные растворы каждого из тестируемых соединений и проводили культивирование в течение 3 суток в инкубаторе. После завершения культивирования измеряли испускание с использованием набора для анализа клеточной пролиферации ATPlite (Perkin Elmer) и планшетного спектрофотометра Envision (Perkin Elmer). Концентрации тестируемых соединений, обеспечивающие 50% ингибирование клеточной пролиферации (IC50), рассчитывали посредством аппроксимации с использованием сигмоидной функции. Растворы тестируемых соединений получали, разбавляя их PBS (pH 7,4) до 10 мМ и дополнительно разбавляя 10 мМ растворы PBS (pH 7,4), и использовали в тесте.
Результаты представлены в таблице 1.
[0029]
Таблица 1
Тестируемое соединение IC50 (нМ)
BxPC-3 Capan-1 MIA PaCa-2
Пример 1 (метансульфонат) 45 36 373
Пример 2 (гидрохлорид) 41 31 417
Сравниваемое соединение 45 35 382
[0030] Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали превосходную противоопухолевую активность.
[0031] Пример тестирования 2: Тест растворимости
В качестве тестируемых соединений выбирали соединения из примеров 1-5.
В качестве сравниваемого соединения выбрали соединение A.
Каждое из тестируемых соединений и сравниваемое соединение добавляли в воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Нерастворимое вещество удаляли посредством фильтрации с использованием мембранного фильтра (0,2 мкм). Для определения растворимости фильтрат анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Результаты представлены в таблице 2.
[0032]
Таблица 2
Тестируемое соединение Растворимость в воде (мг/мл)
Пример 1 (метансульфонат) 79
Пример 2 (гидрохлорид) 67
Пример 3 (полусульфат) 35
Пример 4 (нитрат) 45
Пример 5 (йодогидрат) 128
Сравниваемое соединение 2
[0033] Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали высокую растворимость в воде, т.е. превосходную растворимость.
[0034] Пример тестирования 3: Тест стабильности
В качестве тестируемых соединений выбирали соединения из примеров 1 и 2.
Соединения из примеров 1 и 2 хранили в течение 2 недели в открытом виде в условиях 60°C и 75% относительной влажности. Тестируемые соединения подвергали макроскопическому осмотру после хранения и определяли присутствие или отсутствие растворимости за счет поглощения влаги. В результате соединения из примеров 1 и 2 не растворялись за счет поглощения влаги, а были стабильными.
[0035] Соединения по настоящему изобретению не продемонстрировали свойства растворяться за счет поглощения влаги, а продемонстрировали превосходную стабильность.
[0036] Пример тестирования 4: Тест текучести
В качестве тестируемых соединений выбирали соединения из примеров 1 и 2.
В качестве сравниваемого соединения выбрали соединение A.
Каждое из тестируемых соединений и сравниваемое соединение просеивали через сито 177 мкм (80M) с получением порошкового образца. Полученным порошковым образцом приблизительно заполняли стеклянный мерный цилиндр (10 см3), верхнюю поверхность слоя порошка горизонтально выравнивали и определяли значение объема. Массу порошкового образца делили на объем с определением насыпной объемной плотности (г/см3).
Затем стеклянный мерный цилиндр заполняли порошковым образцом, который обстукивали с использованием устройства измерения основных характеристик порошков (Powdertester Type PT-E, Hosokawa Micron CORP.). Когда объем порошка переставал изменяться, определяли значение объема. Массу порошкового образца делили на объем с определением утрамбованной объемной плотности (г/см3).
Коэффициент уплотнения (%) получали в соответствии со следующим уравнением:
Коэффициент уплотнения (%) = [(уплотненная объемная плотность - насыпная объемная плотность)/уплотненная объемная плотность] × 100.
Результаты представлены в таблице 3.
[0037]
Таблица 3
Тестируемое соединение Коэффициент уплотнения (%)
Пример 1 (метансульфонат) 18
Пример 2 (гидрохлорид) 21
Сравниваемое соединение 41
[0038] Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали малые коэффициенты уплотнения и, таким образом, продемонстрировали превосходную текучесть. Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали превосходные физические свойства.
[0039] Пример тестирования 5: Тестирование свойства таблетируемости
В качестве тестируемых соединений выбирали соединения из примеров 1 и 2.
В качестве сравниваемого соединения выбрали соединение A.
Каждое из тестируемых соединений и сравниваемое соединение просеивали через сито 177 мкм (80M) с получением порошкового образца. Полученный порошковый образец прессовали с использованием таблетирующей машины (Tableting Machine HT-P18A, Hata Iron Works, Ltd.; диаметр таблетирования 6,5 мм; давление таблетирования 1000 кгс; масса таблетки 100 мг) с получением таблеток. Полученные таблетки осматривали макроскопически и классифицировали по следующим критериям:
5 баллов: Поверхность глянцевая.
4 балла: Поверхность немного шероховатая.
3 балла: Поверхность шероховатая.
2 балла: Поверхность немного зазубренная.
1 балл: Поверхность зазубренная.
0 баллов: Таблетки прилипают к пестику и не могут отклеиться.
Таблетирование проводили пять раз и рассчитывали среднее пяти оценок. Результаты представлены в таблице 4.
[0040]
Таблица 4
Тестируемое соединение Оценка
Пример 1 (метансульфонат) 4,5
Пример 2 (гидрохлорид) 5,0
Сравниваемое соединение 1,0
[0041] Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали высокие оценки и, таким образом, продемонстрировали превосходное свойство таблетируемости. Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали превосходные физические свойства.
[0042] Ниже настоящее изобретение описано на основе примеров. Однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
Содержание влаги измеряли гигрометром Karl Fischer.
Спектр поглощения в инфракрасной части измеряли посредством спектроскопии нарушенного полного внутреннего отражения поглощения в инфракрасной части спектра (способ ATR).
Сокращения в примерах имеют следующие значения.
Соединение A: 1-(2-Дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин
DMSO-D6: Тяжелый диметилсульфоксид
[0043] ПРИМЕР 1
Соединение A получали способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, Vol. 64, pp.7912-7920, 1999 (то же самое применяют в приводимых ниже примерах). В суспензию соединения A (4,0 г) в воде (73 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,99 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. После визуального подтверждения растворения выпаривали растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетон (75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали ацетоном и сушили на воздухе с получением метансульфоната соединения A (5,2 г) в виде белого твердого вещества. Содержание влаги: 1,3% (массовое отношение).
[0044] 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,55 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,46 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,28 (1Н, дд, J=10,6, 5,3 Гц), 6,14 (1Н, д, J=7,9 Гц), 5,06 (1Н, дт, J=50,2, 5,9 Гц), 4,24-4,13 (1Н, м), 3,80-3,61 (2Н, м) 3,23 (1Н, кв, J=5,7 Гц), 2,35 (3Н, с).
[0045] Результат инфракрасной абсорбционной спектрометрии полученного кристалла метансульфоната соединения A представлен на фиг. 1.
[0046] Проводили рентгеновскую порошковую дифракцию полученного кристалла метансульфоната соединения A.
Условия рентгеновской порошковой дифрактометрии:
Используемые рентгеновские лучи: CuKα
Прилагаемое напряжение: 50 кВ
Прилагаемый ток: 280 мА
Ось сканирования: 2θ
[0047] Полученный спектр рентгеновской порошковой дифракции представлен на фиг. 2 и в таблице 5.
[0048]
Таблица 5
2θ d (Å) Относительная интенсивность (%)
16,514 5,368 9
18,431 4,814 10
18,699 4,746 9
19,770 4,491 31
21,817 4,074 27
24,428 3,644 17
27,455 3,249 26
28,388 3,144 100
29,895 2,989 33
34,322 2,613 12
[0049] ПРИМЕР 2
К суспензии соединения A (4,0 г) в воде (68 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (1,31 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После визуального подтверждения растворения выпаривали растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетон (68 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали ацетоном и сушили на воздухе с получением гидрохлорида соединения A (4,5 г) в виде белого твердого вещества. Содержание влаги: 0,9% (массовое отношение).
[0050] 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,80 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,47 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,27 (1Н, дд, J=9,9, 5,3 Гц), 6,21 (1Н, д, J=7,9 Гц), 5,07 (1Н, дт, J=50,4, 6,1 Гц), 4,22-4,14 (1Н, м), 3,80-3,61 (2Н, м) 3,23 (1Н, кв, J=5,7 Гц).
[0051] Результат инфракрасной абсорбционной спектрометрии полученного кристалла гидрохлорида соединения A представлен на фиг. 3.
[0052] Измеряли рентгеновскую порошковую дифракцию полученного кристалла гидрохлорида соединения A. Условия измерения являлись такими же, как условия, используемые в примере 1. Полученный спектр рентгеновской порошковой дифракции представлен на фиг. 4 и в таблице 6.
[0053]
Таблица 6
2θ d (Å) Относительная интенсивность (%)
9,172 9,642 64
13,299 6,658 30
14,704 6,025 92
15,713 5,640 53
18,458 4,807 26
22,879 3,887 100
27,261 3,271 86
34,336 2,612 34
34,677 2,587 23
37,031 2,428 34
[0054] ПРИМЕР 3
К суспензии соединения A (50 мг) в воде (1,0 мл) добавляли серную кислоту (5 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После визуального подтверждения растворения выпаривали растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетон (1,0 мл). Твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением полусульфата соединения A (50 мг) в виде белого твердого вещества.
[0055] 1Н ЯМР (D2O) δ: 8,56 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,40 (1Н, дд, J=8,9, 5,6 Гц), 6,26 (1Н, д, J=7,9 Гц), 5,19 (1Н, дт, J=50,0, 6,3 Гц), 4,42-4,34 (1Н, м), 3,94-3,84 (2Н, м) 3,44 (1Н, кв, J=5,5 Гц).
[0056] ПРИМЕР 4
К суспензии соединения A (50 мг) в воде (1,0 мл) добавляли 60% азотную кислоту (0,014 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После визуального подтверждения растворения выпаривали растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетон (1,0 мл). Твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением нитрата соединения A (70 мг) в виде белого твердого вещества.
[0057] 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,50 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,35 (1Н, с), 6,29 (1Н, дд, J=10,6, 5,3 Гц), 6,13 (1Н, д, J=7,9 Гц), 5,06 (1Н, дт, J=50,2, 5,9 Гц), 4,22-4,14 (1Н, м), 3,71 (2Н, м) 3,24 (1Н, кв, J=5,6 Гц).
[0058] ПРИМЕР 5
К суспензии соединения A (50 мг) в воде (1,0 мл) добавляли 57% йодистоводородную кислоту (0,025 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После визуального подтверждения растворения выпаривали растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетон (1,0 мл). Твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением йодогидрата соединения A (50 мг) в виде белого твердого вещества.
[0059] 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,51 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,38 (1Н, с), 6,29 (1Н, дд, J=10,6, 5,3 Гц), 6,13 (1Н, д, J=7,9 Гц), 5,06 (1Н, дт, J=50,2, 5,9 Гц), 4,22-4,14 (1Н, м), 3,71 (2Н, м) 3,24 (1Н, кв, J=5,6 Гц).
ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ
[0060] Соль по настоящему изобретению демонстрирует по меньшей мере одну или несколько из таких характеристик, как то, что (1) она обладает превосходной противоопухолевой активностью, (2) она демонстрирует превосходную кристаллизуемость, (3) она демонстрирует высокую водорастворимость, (4) она не демонстрирует свойства растворяться за счет поглощения влаги, (5) она демонстрирует превосходную текучесть, (6) она демонстрирует превосходное свойство таблетируемости, (7) ее можно производить с меньшим воздействием на окружающую среду и (8) ее можно производить в крупном масштабе, и, таким образом, она пригодна в качестве нерасфасованного лекарственного средства для лекарственных средств.

Claims (5)

1. Кристалл метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, демонстрирующий характеристические пики при дифракционных углах (2θ) 19,8, 21,8, 27,5, 28,4 и 29,9 градусов при рентгеновской порошковой дифрактометрии.
2. Кристалл гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, демонстрирующий характеристические пики при дифракционных углах (2θ) 9,2, 14,7, 15,7, 22,9 и 27,3 градусов при рентгеновской порошковой дифрактометрии.
3. Фармацевтическая композиция для лечения опухоли, содержащая кристалл по любому из пп. 1, 2 в качестве активного ингредиента и добавки, используемые в производстве лекарственных средств.
4. Способ получения кристаллов метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина по п. 1, который включает
- добавление метансульфоновой кислоты к водной суспензии 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина до его растворения,
- удаление воды и добавление растворителя, в котором полученная соль 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина нерастворима, для осаждения кристаллов метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
5. Способ получения кристаллов гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина по п. 2, который включает
- добавление соляной кислоты к водной суспензии 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина до его растворения и
- удаление воды и добавление растворителя, в котором полученная соль 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина нерастворима, для осаждения кристаллов гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
RU2014143277/04A 2012-03-28 2013-03-27 СОЛЬ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА RU2600734C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-074525 2012-03-28
JP2012074525 2012-03-28
JP2013-050846 2013-03-13
JP2013050846 2013-03-13
PCT/JP2013/058896 WO2013146833A1 (ja) 2012-03-28 2013-03-27 １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014143277A RU2014143277A (ru) 2016-05-27
RU2600734C2 true RU2600734C2 (ru) 2016-10-27

Family

ID=49260082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014143277/04A RU2600734C2 (ru) 2012-03-28 2013-03-27 СОЛЬ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9896471B2 (ru)
EP (1) EP2832740B1 (ru)
JP (1) JP5833225B2 (ru)
KR (2) KR20170082650A (ru)
CN (1) CN104203969B (ru)
AU (1) AU2013241341B2 (ru)
BR (1) BR112014020416B1 (ru)
CA (2) CA2943998C (ru)
DK (1) DK2832740T3 (ru)
ES (1) ES2730679T3 (ru)
HK (1) HK1201273A1 (ru)
IL (1) IL234222A (ru)
MX (2) MX352423B (ru)
NZ (1) NZ701245A (ru)
PL (1) PL2832740T3 (ru)
RU (1) RU2600734C2 (ru)
SG (2) SG11201406080VA (ru)
TW (1) TWI637963B (ru)
WO (1) WO2013146833A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2883866T3 (da) 2012-08-13 2019-05-13 Fujifilm Corp MELLEMPRODUKT TIL SYNTESE AF 1-(2-DEOXY-2-FLUOR-4-THIO-beta-D- ARABINOFURANOSYL)CYTOSIN, MELLEMPRODUKT TIL SYNTESE AF THIONUKLEOSID OG FREMGANGSMÅDER TIL FREMSTILLING AF DISSE MELLEMPRODUKTER
WO2015125781A1 (ja) 2014-02-18 2015-08-27 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
JP6450356B2 (ja) 2016-02-29 2019-01-09 富士フイルム株式会社 液状医薬製剤
JP7008025B2 (ja) * 2016-08-31 2022-01-25 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
WO2019146130A1 (ja) 2018-01-29 2019-08-01 富士フイルム株式会社 胆道がん用抗腫瘍剤および胆道がんの処置方法
EP3766502A4 (en) * 2018-03-13 2021-05-05 FUJIFILM Corporation ANTITUMOR DRUG, ANTITUMOR ENHANCER AND ANTITUMOR KIT
EP3856754A1 (en) * 2018-09-25 2021-08-04 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services 2'-halogenated-4'-thio-2'-deoxy-5-azacytidine analogs and use thereof
KR102106096B1 (ko) 2019-08-19 2020-04-29 이명준 경추 지압 마사지기
KR20240028451A (ko) 2021-07-29 2024-03-05 후지필름 가부시키가이샤 Bap1 및 pbrm1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 의약 조성물 및 항종양제
KR102454186B1 (ko) 2022-05-23 2022-10-14 이명준 경추 지압장치

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) * 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US6147058A (en) * 1996-04-09 2000-11-14 Yamasa Corporation 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine
RU2165260C2 (ru) * 1995-07-25 2001-04-20 Норск Хюдро Аса Производные арабинофуранозил-цитозина и содержащие их фармацевтические композиции

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3243425A (en) 1962-10-29 1966-03-29 Purdue Research Foundation Novel sulfur-containing compounds
JPS5148682A (ja) * 1974-10-15 1976-04-26 Asahi Chemical Ind Nukureochidojudotainoseiho
JPS53119810A (en) 1977-03-25 1978-10-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of aldehyde chloride
US4220774A (en) 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process
JPS5692239A (en) 1979-12-27 1981-07-25 Sagami Chem Res Center Preparation of 5-oxohexyl compound
US4803272A (en) 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
IE74701B1 (en) 1989-10-04 1997-07-30 Univ Birmingham Further antiviral pyrimidine nucleosides
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
RU2085557C1 (ru) * 1991-09-30 1997-07-27 Санкио Компани Лимитед Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
JP3138834B2 (ja) 1991-12-26 2001-02-26 生化学工業株式会社 フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
GB9218810D0 (en) 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
US5811408A (en) 1994-07-12 1998-09-22 Yamasa Corporation 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides
JPH0853490A (ja) 1994-08-09 1996-02-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
EP0839813A1 (en) 1996-04-09 1998-05-06 Yamasa Corporation 9-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)purine derivatives
JP4202327B2 (ja) 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
US7875733B2 (en) 2003-09-18 2011-01-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation
HUP9601756A3 (en) 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
JP4087471B2 (ja) 1997-03-31 2008-05-21 大日本印刷株式会社 表面プラズモン共鳴バイオセンサー用測定チップ及びその製造方法
HUP9702348A3 (en) 1997-12-04 2000-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them
WO1999043690A1 (fr) 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
ES2376862T3 (es) 1998-07-23 2012-03-20 Southern Research Institute Utilización de compuestos de tioarabinofuranosilo
WO2001066118A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Southern Research Institute 4'-thio-l-xylo furanosyl nucleosides, precursors thereof, preparation and use thereof
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
TWI247609B (en) 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
EP1478322A4 (en) 2001-06-22 2007-08-08 Pharmasset Ltd Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE
JP2003172990A (ja) 2001-08-03 2003-06-20 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀乳剤及びハロゲン化銀写真感光材料
PL372865A1 (en) 2002-08-09 2005-08-08 Taisho Pharmaceutical Co, Ltd. Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and remedies for diabetes containing the same
AU2003200960B2 (en) 2002-09-18 2005-01-06 Mackinnon, Sebastian Mr System for Ordering, Tracking and Payment of Goods and Services
JP2006528691A (ja) 2003-05-12 2006-12-21 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 細胞傷害性インデノおよびイソインドロイソキノロン
JPWO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2006-07-20 日本たばこ産業株式会社 ＣａＳＲアンタゴニスト
JPWO2004106352A1 (ja) 2003-05-29 2006-07-20 大正製薬株式会社 アルドヘキソピラノース中間体の製造法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
JP2006335737A (ja) 2005-06-03 2006-12-14 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法
WO2007068113A1 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Mcgill University 4'-thioarabinonucleotide-containing oligonucleotides, compounds and methods for their preparation and uses thereof
CN100513395C (zh) 2006-04-17 2009-07-15 中国科学院化学研究所 一种制备多羟基环状硝酮的方法
ES2600792T3 (es) 2006-05-03 2017-02-10 Chimerix, Inc. Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos
CN101200463B (zh) 2007-12-11 2011-06-22 复旦大学 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法
US8859589B2 (en) 2008-03-12 2014-10-14 Southern Research Institute Use of 4′-thio-2′-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents
CN101880287B (zh) 2009-05-05 2012-07-25 上海医药工业研究院 一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法
RU2538593C2 (ru) * 2009-05-15 2015-01-10 Дельта-Флай Фарма, Инк. НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛЫ МОНОГИДРОХЛОРИДА 1-(2-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА
TWI476204B (zh) 2009-12-18 2015-03-11 Libramedicina Inc 製備經取代之１－Ｏ－醯基－２－脫氧－２－氟－４－硫－β－Ｄ－阿拉伯呋喃糖的製程
DE102010042013A1 (de) 2010-10-06 2012-04-12 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Einstellung einer Temperatur eines Sensorelements
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
JP5776564B2 (ja) 2012-01-20 2015-09-09 日本精工株式会社 ワーク処理装置、及びワーク処理方法
US20140029864A1 (en) 2012-07-30 2014-01-30 Dror Reif Compression encoding and decoding method and apparatus
DK2883866T3 (da) 2012-08-13 2019-05-13 Fujifilm Corp MELLEMPRODUKT TIL SYNTESE AF 1-(2-DEOXY-2-FLUOR-4-THIO-beta-D- ARABINOFURANOSYL)CYTOSIN, MELLEMPRODUKT TIL SYNTESE AF THIONUKLEOSID OG FREMGANGSMÅDER TIL FREMSTILLING AF DISSE MELLEMPRODUKTER
WO2015125781A1 (ja) 2014-02-18 2015-08-27 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
JP6769000B2 (ja) 2015-04-03 2020-10-14 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド ４’−チオヌクレオシドの新規な化合物、並びにその調製方法、その医薬組成物及びその用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) * 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
RU2165260C2 (ru) * 1995-07-25 2001-04-20 Норск Хюдро Аса Производные арабинофуранозил-цитозина и содержащие их фармацевтические композиции
US6147058A (en) * 1996-04-09 2000-11-14 Yamasa Corporation 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013241341A1 (en) 2014-09-11
DK2832740T3 (da) 2019-07-15
SG10201603288XA (en) 2016-05-30
US20150011499A1 (en) 2015-01-08
KR20140139108A (ko) 2014-12-04
MX370733B (es) 2019-12-20
CN104203969A (zh) 2014-12-10
KR101770246B1 (ko) 2017-08-22
TW201343665A (zh) 2013-11-01
JPWO2013146833A1 (ja) 2015-12-14
EP2832740B1 (en) 2019-04-24
CA2865742A1 (en) 2013-10-03
CA2865742C (en) 2017-04-18
EP2832740A4 (en) 2015-11-11
US9896471B2 (en) 2018-02-20
JP5833225B2 (ja) 2015-12-16
ES2730679T3 (es) 2019-11-12
IL234222A (en) 2017-11-30
AU2013241341B2 (en) 2016-09-08
HK1201273A1 (zh) 2015-08-28
BR112014020416A2 (pt) 2021-07-06
MX352423B (es) 2017-11-24
WO2013146833A1 (ja) 2013-10-03
CA2943998C (en) 2018-03-27
EP2832740A1 (en) 2015-02-04
CA2943998A1 (en) 2013-10-03
TWI637963B (zh) 2018-10-11
KR20170082650A (ko) 2017-07-14
NZ701245A (en) 2015-12-24
MX2014011182A (es) 2014-11-13
CN104203969B (zh) 2016-08-31
RU2014143277A (ru) 2016-05-27
PL2832740T3 (pl) 2019-09-30
SG11201406080VA (en) 2014-11-27
BR112014020416B1 (pt) 2022-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2600734C2 (ru) СОЛЬ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА
US10150770B2 (en) Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor
US9902698B2 (en) 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
JP2022519885A (ja) Ｊａｋ２阻害剤の結晶形態
CN106795176B (zh) 头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法
KR101208956B1 (ko) 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
CA3239187A1 (en) Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof
US12030886B2 (en) Form of ponatinib
US8633324B2 (en) Denibulin di-hydrochloride
KR102170422B1 (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2004232495B2 (en) 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms
EP3901141B1 (en) Novel form of isoquinoline sulfonamide
EA043012B1 (ru) Новая форма изохинолинсульфонамида