CN104203969A - 1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供优异的抗肿瘤剂。1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐由于具有(1)具有优异的抗肿瘤活性、(2)结晶性优异、(3)相对于水的溶解度高、(4)不显示潮解性、(5)流动性优异、(6)压片性优异、(7)可在环境负荷少的条件下制造、或(8)可大量地制造等至少1个以上的特征，所以作为医药的原料药是有用的。

Description

1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐
技术领域
本发明涉及作为抗肿瘤剂有用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐。
背景技术
已知1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下，有时称为“化合物A”。)具有优异的抗肿瘤活性，作为肿瘤治疗剂是有用的(专利文献1)。此外，已知化合物A即使是对小鼠经口给药也具有强的抗肿瘤活性(非专利文献1、2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1997/038001号小册子
非专利文献
非专利文献1：Cancer Letters、1997年、第144卷、p177-182
非专利文献2：Oncology Report、2002年、第9卷、p1319-1322
发明内容
发明所要解决的课题
化合物A相对于水的溶解度低，为了作为医药用于人，需要提高溶解度。此外，化合物A的流动性、压片性差，制剂化存在问题。
强烈希望相对于水的溶解度高、保存稳定性、流动性和/或压片性优异的化合物A。
用于解决课题的方案
在这样的状况下，本发明者们进行了深入研究，结果发现，化合物A的盐具有(1)具有优异的抗肿瘤活性、(2)结晶性优异、(3)相对于水的溶解度高、(4)不显示潮解性、(5)流动性优异、(6)压片性优异、(7)可在环境负荷少的条件下制造、或(8)可大量地制造等至少1个以上的特征，作为医药的原料药是有用的，从而完成本发明。
本发明提供以下内容。
[1]一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的作为医药可以接受的盐。
[2]根据[1]所述的盐，其中，盐为无机酸盐或磺酸盐。
[3]根据[2]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐或硫酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐或萘磺酸盐。
[4]根据[2]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐。
[5]根据[2]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐。
[6]作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角(2θ)，在19.8、21.8、27.5、28.4及29.9具有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐的结晶，或者，作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角(2θ)，在9.2、14.7、15.7、22.9及27.3具有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐的结晶。
[7]一种医药组合物，其含有[1]～[5]中任一项所述的盐或[6]所述的结晶。
[8]根据[7]所述的医药组合物，其用于肿瘤的处置。
[9]根据[1]～[5]中任一项所述的盐的制造方法，其包括将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶转换成作为医药可以接受的盐的工序。
本发明还提供以下内容。
具有抗肿瘤活性的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐。
抗肿瘤剂的制造中的或用于肿瘤的处置的医药的制造中的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐的用途。
包括将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐对对象进行给药的工序的用于肿瘤的处置的方法。
用于在用于肿瘤的处置的方法中使用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐。
发明效果
本发明的盐由于具有(1)具有优异的抗肿瘤活性、(2)结晶性优异、(3)相对于水的溶解度高、(4)不显示潮解性、(5)流动性优异、(6)压片性优异、(7)可在环境负荷少的条件下制造、或(8)可大量地制造等至少1个以上的特征，所以作为医药的原料药是有用的。
本发明的盐特别是相对于水的溶解性优异。
本发明的盐不显示潮解性，特别是保存稳定性优异。
附图说明
图1是1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐的红外吸收光谱测定结果。
图2是1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐的粉末X射线衍射图案。
图3是1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐的红外吸收光谱测定结果。
图4是1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐的粉末X射线衍射图案。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。另外，本发明中以“％”表示的数值除去特别记载的情况，以质量为基准，此外以“～”表示的范围除去特别记载的情况，包括两端的值。
本发明提供化合物A的作为医药可以接受的盐。就作为医药可以接受的盐而言，可列举出无机酸盐、有机羧酸盐及磺酸盐。作为优选的盐，可列举出无机酸盐及磺酸盐。
作为无机酸盐，例如可列举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐及硫酸盐，优选盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐，更优选盐酸盐。作为有机羧酸盐，例如可列举出甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、三氯乙酸盐及三氟乙酸盐。作为磺酸盐，例如可列举出甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐及萘磺酸盐，优选甲磺酸盐。
本发明的盐也可以是无水物、水合物或溶剂合物。本发明中简称为“盐”时，其形态可以是无水物、水合物或溶剂合物。本发明中称为“无水物”时，除去特别记载的情况，是指处于不是水合物也不是溶剂合物的状态的情况，即使是本来不形成水合物、溶剂合物的物质，只要不具有结晶水、水合水及相互作用的溶剂，则也包括在本发明中所谓的“无水物”中。无水物有时也称为“无水合物”。为水合物时，水合水的数目没有特别限定，可以为一水合物、二水合物等。作为溶剂合物的例子，例如可列举出甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物、及2-丙醇合物。
特别优选的本发明的盐的具体的例子如下。
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的1/2硫酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的硝酸盐；及
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的氢碘酸盐；以及
上述的盐中的任一者的无水物。
本发明的盐也可以是结晶。本发明的优选的方式之一是作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角(2θ)，在19.8、21.8、27.5、28.4及29.9具有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐的结晶。其它的优选的例子是作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角(2θ)，在9.2、14.7、15.7、22.9及27.3具有特征性峰的、1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐的盐酸盐的结晶。
将盐酸盐的结晶及甲磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射的测定结果示于图1及图2中。
另外，结晶的利用粉末X射线衍射得到的特征性峰有时根据测定条件而发生变动。通常，2θ在±0.2°的范围内产生误差。因此，本发明中称为“以2θ表示的X°的衍射角度”时，除去特别记载的情况，意味着“以2θ表示的((X-0.2)～(X+0.2))°的衍射角度”。因而，不仅粉末X射线衍射中的衍射角度完全一致的结晶，衍射角度在±0.2°的误差范围内一致的结晶也包括在本发明中。
接着，对本发明的盐的制造法进行说明。化合物A可以通过专利文献1及Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、p7912-7920中记载的方法进行制造。化合物A的盐或其水合物或者溶剂合物通过将公知的方法组合来制造，例如可以通过下面所示的制造法来进行制造。
通过将化合物A混悬到不良溶剂中，接着添加酸使其溶解后，除去溶剂，或者通过加入相对于所溶解的化合物A的盐的不溶性的溶剂而使盐析出，可以制造化合物A的盐。更具体而言，通过使化合物A混悬到水中后，添加酸使其溶解，接着，蒸馏除去水，可以制造化合物A的盐。或者，通过使化合物A混悬到水中后，添加酸使其溶解，接着，加入丙酮使盐析出，可以制造化合物A的盐。
作为不良溶剂，例如可列举出水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、丙醇及2-丙醇，它们也可以混合使用。不良溶剂的使用量只要相对于化合物A为2.5～120倍量即可，优选5～60倍量，更优选10～30倍量(v/w)。酸的使用量也因酸的种类而异，但只要相对于化合物A为0.5～4.0当量即可，优选1.0～2.0倍当量，更优选1.0～1.5倍当量。
作为不溶性的溶剂，例如可列举出丙酮、乙酸异丙酯、乙醇、丙醇及2-丙醇，它们也可以混合使用。不溶性的溶剂的使用量只要相对于化合物A为2.5～120倍量即可，优选5～60倍量，更优选10～30倍量(v/w)。
通过本发明得到的盐的溶解性、物理及化学稳定性(潮解性、风解性、挥散性、蒸发性、固化性、凝固性、因光而产生的变化、颜色的变化、分解、或不溶物的生成)及制造性(制造上的易处置性)优异，作为医药的原料药是有用的。
本发明的化合物A的盐可以作为抗肿瘤剂、另外作为医药组合物的有效成分使用。另外，本发明中“处置”包括预防和治疗。
本发明的医药组合物可以用于肿瘤的处置。本发明的医药组合物可以有效用于包含黑色素瘤、肝癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤及肺、结肠、乳房、膀胱、卵巢、精巢、前列腺、颈部、胰腺、胃、小肠、其他的器官的肿瘤的多种类型的肿瘤的处置。本发明的医药组合物可以使用化合物A的各种盐中的仅一种，或者也可以含有二种以上。本发明的医药组合物也可以与包括该技术领域中一直以来使用的公知的抗肿瘤剂的其他治疗药组合使用。
本发明的医药组合物可以添加通常用于制剂化的赋型剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、溶解助剂、混悬化剂、等张剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂、吸收促进剂等添加剂。
作为本发明的医药组合物的给药途径，例如可列举出静脉内、动脉内、直肠内、腹腔内、肌肉内、肿瘤内或膀胱内注射的方法、经口给药、经皮给药、栓剂等方法。关于给药量及给药次数，例如对于成人，通过经口或非经口(例如，注射、点滴及对直肠部位的给药等)给药，每1天将例如0.01～1000mg/kg分成1次到数次进行给药。作为剂型的例子，可列举出片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂及注射剂。
实施例
为了弄清楚本发明化合物的有用性，用以下的试验例进行说明。
试验例1 抗肿瘤活性
作为试验化合物，选择实施例1及2的化合物。
作为比较化合物，选择化合物A。
在96孔板中以1000cells/well(BxPC-3，MIA PaCa-2)或3000cells/well(Capan-1)接种对数增殖期的细胞，在37℃、CO2培养箱中进行1夜培养。第二天加入阶段稀释的试验化合物的溶液，在培养箱中进行3天培养。培养结束后，使用细胞增殖检测试剂盒ATP lite(Perkin Elmer公司)、读板仪Envision(Perkin Elmer公司)测定发光量。通过进行基于Sigmoid函数的拟合而算出显示细胞增殖抑制率50％的试验化合物的浓度(IC50)。另外，关于试验化合物的溶液，通过按照达到10mM的方式用PBS pH7.4溶解，将其进一步用PBS pH7.4进行稀释而供于试验。
将结果示于表1中。
[表1]
本发明的化合物显示优异的抗肿瘤活性。
试验例2 溶解性试验
作为试验化合物，选择实施例1～5的化合物。
作为比较化合物，选择化合物A。
在水中添加试验化合物或比较化合物后，在室温下搅拌24小时。使用膜滤器(0.2μm)将不溶物过滤除去。将滤液用高效液相色谱法(HPLC)进行分析，求出溶解度。
将结果示于表2中。
[表2]
本发明的化合物相对于水的溶解度高，显示优异的溶解性。
试验例3 稳定性试验
作为试验化合物，选择实施例1及2的化合物。
将实施例1及2的化合物在60℃、相对湿度75％的条件下、以开放状态保存2周。肉眼观察保存后的试验化合物，调查潮解性的有无。其结果是，实施例1及2的化合物没有潮解，是稳定的。
本发明的化合物不显示潮解性，显示优异的稳定性。
试验例4 流动性试验
作为试验化合物，选择实施例1及2的化合物。
作为比较化合物，选择化合物A。
将试验化合物及比较化合物分别用筛孔尺寸为177μm(80M)进行筛分，得到粉体试样。将所得到的粉体试样粗填充到玻璃制量筒(10cm3)中，将粉体层上表面整平，读取其容积的值。将粉体试样的重量除以其容积，求出松装密度(g/cm3)。
接着使用粉体特性综合测定装置(Hosokawa Micron Corporation制Powdertester Type PT-E)，轻敲填充了粉体试样的玻璃制量筒。在粉体层的容积没有变化的时刻读取其容积的值。将粉体试样的重量除以其容积，求出振实密度(g/cm3)。
压缩度(％)通过以下的式子求出。
压缩度(％)＝[(振实密度-松装密度)/振实密度]×100
将结果示于表3中。
[表3]
本发明的化合物的压缩度小，显示优异的流动性。本发明的化合物显示优异的物性。
试验例5 压片性试验
作为试验化合物，选择实施例1及2的化合物。
作为比较化合物，选择化合物A。
将试验化合物及比较化合物分别用筛孔尺寸为177μm(80M)进行筛分，得到粉体试样。将所得到的粉体试样使用压片机(畑铁工所制压片机HT-P18A；压片直径为6.5mm；压片压力为1000kgf；片剂重量为100mg)进行压缩成型，得到压片物。肉眼观察所得到的压片物，按照以下的基准进行评分。
5分：表面具有光泽的片剂
4分：表面有点粗糙的片剂
3分：表面粗糙的片剂
2分：表面有点缺失的片剂
1分：表面缺失的片剂
0分：片剂粘附在杵上取不下来的片剂
进行5次压片，算出所得到的压片物的评分的平均值。将结果示于表4中。
[表4]
本发明的化合物的评分高，显示优异的压片性。本发明的化合物显示优异的物性。
接着，列举出实施例对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
水分利用卡尔费休水分计进行测定。
红外吸收光谱按照红外吸收光谱全反射测定法(ATR法)进行测定。
各实施例中各缩写具有以下的意思。
化合物A：1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜
实施例1
通过Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、p7912-7920中记载的方法制备化合物A(以下的实施例中相同。)。在化合物A(4.0g)的水(73mL)混悬液中加入甲磺酸(0.99mL)，在室温下搅拌35分钟。通过目视确认溶解后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入丙酮(75mL)，在室温下搅拌30分钟。滤取固态物质，用丙酮进行洗涤，风干，得到白色固体的化合物A的甲磺酸盐(5.2g)。水分：1.3％(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.55(1H，s)，8.56(1H，s)，8.46(1H，d，J＝7.9Hz)，6.28(1H，dd，J＝10.6，5.3Hz)，6.14(1H，d，J＝7.9Hz)，5.06(1H，dt，J＝50.2，5.9Hz)，4.24-4.13(1H，m)，3.80-3.61(2H，m)，3.23(1H，q，J＝5.7Hz)，2.35(3H，s).
将所得到的化合物A的甲磺酸盐的结晶的红外吸收光谱测定结果示于图1中。
对于所得到的化合物A的甲磺酸盐的结晶，测定粉末X射线衍射。
粉末X射线衍射的测定条件：
使用X射线：CuKα
外加电压：50kV
外加电流：280mA
扫描轴：2θ
将所得到的粉末X射线衍射图案示于图2及表5中。
[表5]
实施例2
在化合物A(4.0g)的水(68mL)混悬液中加入浓盐酸(1.31mL)，在室温下搅拌1小时。通过目视确认溶解后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入丙酮(68mL)，在室温下搅拌1小时。滤取固态物质，用丙酮进行洗涤，风干，得到白色固体的化合物A的盐酸盐(4.5g)。水分：0.9％(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.80(1H，s)，8.71(1H，s)，8.47(1H，d，J＝7.9Hz)，6.27(1H，dd，J＝9.9，5.3Hz)，6.21(1H，d，J＝7.9Hz)，5.07(1H，dt，J＝50.4，6.1Hz)，4.22-4.14(1H，m)，3.80-3.61(2H，m)，3.23(1H，q，J＝5.7Hz).
将所得到的化合物A的盐酸盐的结晶的红外吸收光谱测定结果示于图3中。
对于所得到的化合物A的盐酸盐的结晶，测定粉末X射线衍射。另外，测定条件与实施例1相同。将所得到的粉末X射线衍射图案示于图4及表6中。
[表6]
实施例3
在化合物A(50mg)的水(1.0mL)混悬液中加入硫酸(5μL)，在室温下搅拌10分钟。通过目视确认溶解后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入丙酮(1.0mL)。滤取固态物质，风干，得到白色固体的化合物A的1/2硫酸盐(50mg)。
1H-NMR(D2O)δ：8.56(1H，d，J＝8.6Hz)，6.40(1H，dd，J＝8.9，5.6Hz)，6.26(1H，d，J＝7.9Hz)，5.19(1H，dt，J＝50.0，6.3Hz)，4.42-4.34(1H，m)，3.94-3.84(2H，m)，3.44(1H，q，J＝5.5Hz).
实施例4
在化合物A(50mg)的水(1.0mL)混悬液中加入60％硝酸(0.014mL)，在室温下搅拌10分钟。通过目视确认溶解后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入丙酮(1.0mL)。滤取固态物质，风干，得到白色固体的化合物A的硝酸盐(70mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.50(1H，s)，8.45(1H，d，J＝7.9Hz)，8.35(1H，s)，6.29(1H，dd，J＝10.6，5.3Hz)，6.13(1H，d，J＝7.9Hz)，5.06(1H，dt，J＝50.2，5.9Hz)，4.22-4.14(1H，m)，3.71(2H，m)，3.24(1H，q，J＝5.6Hz).
实施例5
在化合物A(50mg)的水(1.0mL)混悬液中加入57％氢碘酸(0.025mL)，在室温下搅拌10分钟。通过目视确认溶解后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入丙酮(1.0mL)。滤取固态物质，风干，得到白色固体的化合物A的氢碘酸盐(50mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.51(1H，s)，8.45(1H，d，J＝7.9Hz)，8.38(1H，s)，6.29(1H，dd，J＝10.6，5.3Hz)，6.13(1H，d，J＝7.9Hz)，5.06(1H，dt，J＝50.2，5.9Hz)，4.22-4.14(1H，m)，3.71(2H，m)，3.24(1H，q，J＝5.6Hz).
产业上的可利用性
本发明的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐由于具有(1)具有优异的抗肿瘤活性、(2)结晶性优异、(3)相对于水的溶解度高、(4)不显示潮解性、(5)流动性优异、(6)压片性优异、(7)可在环境负荷少的条件下制造、或(8)可大量地制造等至少1个以上的特征，所以作为医药的原料药是有用的。

Claims (9)

1.一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的作为医药可以接受的盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其中，盐为无机酸盐或磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐或硫酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐或萘磺酸盐。
4.根据权利要求2所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐。
5.根据权利要求2所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐。
6.作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角(2θ)，在19.8、21.8、27.5、28.4及29.9具有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐的结晶，或者，作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角(2θ)，在9.2、14.7、15.7、22.9及27.3具有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐的结晶。
7.一种医药组合物，其含有权利要求1～5中任一项所述的盐或权利要求6所述的结晶。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其用于肿瘤的处置。
9.根据权利要求1～5中任一项所述的盐的制造方法，其包括将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶转换成作为医药可以接受的盐的工序。
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