CN108697726A - 液态药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种不产生析出物，且具有批量生产适应性的液态药物制剂。根据本发明，提供一种含有1‑(2‑脱氧‑2‑氟‑4‑硫‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、分子量100以下的多元醇、及水的液态药物制剂。多元醇优选为甘油、丙二醇或丁二醇。

Description

液态药物制剂
技术领域
本发明涉及一种可用作抗肿瘤剂的液态药物制剂。
背景技术
已知1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下，有时称为“化合物A”。)具有优异的抗肿瘤活性，且可用作肿瘤治疗剂(专利文献1)。还已知即使给老鼠口服给药化合物A，也具有强的抗肿瘤活性(非专利文献1、2)。还已知关于化合物A的盐及其制造方法(专利文献2～4)。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1997/038001号小册子
专利文献2：国际公开第2013/146833号小册子
专利文献3：国际公开第2011/074484号小册子
专利文献4：国际公开第2014/027658号小册子
非专利文献
非专利文献1：癌症通讯(Cancer Letters)，1997年，第144卷，177～182页
非专利文献2：肿瘤报告(Oncology Reports)，2002年，第9卷，1319～1322页
发明内容
发明要解决的技术课题
作为非口服给药途径的药物剂型，将其有效成分溶解于水的液态药物制剂非常普遍，不限于抗肿瘤剂，有各种各样的药物在上市。惯例中，将这种液态药物制剂设计为如下：通过将有效成分的浓度设定为充分低于相对于水的饱和溶解度，使得在制造工序中以及作为制剂而在市场上流通的过程中，有效成分不会析出。
然而，某些种类的化合物虽然具有相对于水的充分的溶解度，但有时会因制造工序中的环境变化(例如，部分水蒸发等)而析出。有时由于其析出而使含量降低、检测出不溶性异物或不溶性微粒，而变得不符合标准。对于化合物A或其盐的液态药物制剂也具有这样的性质，为了稳定地制造，要求确立抑制这种析出的技术。
因此，本发明的目的在于提供一种在制造工序中不产生析出物，且具有批量生产适应性的液态药物制剂。
用于解决技术课题的手段
本发明人等研究了各种添加剂的结果，发现通过添加分子量100以下的多元醇能够提供不产生析出物且具有批量生产适应性的液态药物制剂，从而完成了本发明。另外，在批量生产工序中能够充分地抑制析出物的产生的原因推断为如下：通过添加分子量100以下的多元醇，即使发生部分水的蒸发也能够延长化合物A的过饱和时间，能够提高制剂的稳定性。
本发明提供以下内容。
一种液态药物制剂，其含有1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、分子量100以下的多元醇、及水。
多元醇优选为碳原子数3或4的多元醇，更优选为甘油、丙二醇或丁二醇，尤其优选为甘油。多元醇的含量优选为0.5～10质量％，更优选为0.5～5质量％。
液态药物制剂的pH优选为1.5～6.9，更优选为1.5～6.5，进一步优选为2.0～6.5，尤其优选为2.0～4.0。
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的含量优选为1～50mg/mL。
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐优选为1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐、盐酸盐、1/2硫酸盐、硝酸盐或氢碘酸盐。
液态药物制剂优选为溶液注射剂，优选用作肿瘤的处置。
本发明还提供以下内容。
一种用于处置肿瘤的方法，其包括向对象(包括人类的哺乳动物，优选人类)给药上述液态药物制剂的工序。
一种用于处置肿瘤的方法中使用或抗肿瘤剂用的上述液态药物制剂。
另外，本发明中的“处置”包括预防和治疗。
发明效果
根据本发明，能够提供一种在制造工序中不产生析出物，且具有批量生产适应性的液态药物制剂。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。另外，对于本发明中以“％”表示的数值，除非另有说明，则以质量为基准，并且对于以“～”表示的范围，除非另有说明，则包含两端的值。
本发明中，液态药物制剂含有1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)或作为其药物而能够容许的盐(以下，有时称为“其盐”。)、分子量100以下的多元醇、及水。
首先，针对化合物A或其盐进行说明。
作为盐，可以举出无机酸盐、有机羧酸盐及磺酸盐。作为优选的盐可以举出无机酸盐及磺酸盐。
作为无机酸盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐及硫酸盐，优选为盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐，更优选为盐酸盐。作为有机羧酸盐，例如可以举出甲酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、三氯乙酸盐及三氟乙酸盐。作为磺酸盐，例如可以举出甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(Mesitylene sulfonate)及萘磺酸盐，优选为甲磺酸盐。
化合物A的盐也可以是无水物、水合物或溶剂化物(solvate)。本说明书中单指“盐”时，其形式可以是无水物、水合物或溶剂化物。本说明书中指“无水物”时，除非另有说明，则指处于既不是水合物也不是溶剂化物的状态。尽管原来是不形成水合物或溶剂化物的物质，但只要不含有结晶水、水合水及相互作用的溶剂，则包括在本发明所指的“无水物”中。无水物有时指“无水合物”。当为水合物时，对水合水的数量没有特别限制，可以是一水合物、二水合物等。作为溶剂化物的一列，例如可以举出甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物及2-丙醇合物。
尤其优选的化合物A的盐的具体例为如下。
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的1/2硫酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的硝酸盐；及
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的氢碘酸盐；以及
上述盐的任意的无水物。
化合物A的盐也可以是晶体。关于优选方式之一，作为基于粉末X射线衍射的衍射角(2θ)，在19.8°、21.8°、27.5°、28.4°及29.9°具有特征峰(Characteristic Peak)，且为1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐的晶体。关于其他的优选例，作为基于粉末X射线衍射的衍射角(2θ)，在9.2°、14.7°、15.7°、22.9°及27.3°具有特征峰，且为1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐的晶体。另外，基于粉末X射线衍射的晶体的特征峰会根据测定条件而发生改变。一般而言，2θ产生±0.2°的范围内的误差。因此，当本发明中指“以2θ表示的X°的衍射角度”时，除非另有说明，则指“以2θ表示的((X-0.2)～(X+0.2))°的衍射角度”。因此，不仅是粉末X射线衍射中的衍射角度完全一致的晶体，衍射角度在±0.2°的误差范围内一致的晶体也包含在本发明中。
对于本发明的液态药物制剂而言，在化合物A及其各种盐中，可以使用一种，也可以含有两种以上。
液态药物制剂中，化合物A或其盐的含量优选为1～50mg/mL，更优选为5～50mg/mL，尤其优选为10～30mg/mL。将该含量进行换算时，5～50mg/mL成为0.5～5质量％，10～30mg/mL成为1～3质量％。为了确保液态药物制剂的药效，将含量设定为充分量即可。另外，含量小于上述下限值时，药效有可能变得不充分。另一方面，当超过上述上限值时，根据制剂的制造工序中的环境变化，而会产生化合物A的析出物。
接着，针对化合物A或其盐的制造方法进行说明。化合物A能够利用专利文献1及有机化学期刊(Journal of Organic Chemistry)，1999年，第64卷，7912～7920页中所记载的方法来制造。化合物A的盐或其水合物或者溶剂化物能够利用专利文献4中所记载的方法来制造。
本发明所涉及的合物A及其盐能够用作抗肿瘤剂，或医药组合物的有效成分。
接着，针对分子量100以下的多元醇进行说明。
分子量100以下的多元醇优选为碳原子数3或4的多元醇，更优选为甘油、丙二醇或丁二醇，尤其优选为甘油。另外，作为丁二醇，可以举出1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇，但尤其优选为1,3-丁二醇。多元醇的分子量的下限并没有特别限定，一般为50以上。
液态药物制剂的分子量100以下的多元醇的含量优选为0.5～10质量％，更优选为0.5～5质量％，进一步优选为1.0～2.5质量％。对于含量而言，在制剂的制造工序中使用足以抑制化合物A的析出的量即可。当为上述的含量时，能够更充分地抑制化合物A的析出，对制剂稳定性优异，即使长期冷藏保存，也能够抑制产生化合物A的析出物。另外，若含量多，则渗透压变大，担心会出现发生静脉炎的患者，变得难以进行注射剂的处理。从在液态药物制剂的制造工序中抑制析出且调整为适当的渗透压的观点考虑，含量优选为0.5～5质量％。
接着，针对水进行说明。对于水而言，通常使用灭菌水，优选使用不含发热性物质的灭菌水。
本发明的液态药物制剂除了上述成分以外，也可以添加pH调节剂、调味剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等添加剂。添加剂的含量优选为0.001～10质量％，更有选为0.001～5质量％，进一步优选为0.001～2质量％。
作为pH调节剂，能够使用通常所使用的各种pH调节剂。具体而言，可以举出氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨、盐酸、甲磺酸、硫酸、硝酸、氢碘酸等。其中，优选为氢氧化钠、盐酸、甲磺酸、或盐酸与氢氧化钠的组合。
对于pH调节剂的含量而言，根据化合物A及其盐的种类、含量而以液态药物制剂成为所希望的pH的方式进行设定。
对于本发明的液态药物制剂而言，pH优选为1.5～6.9，更优选为1.5～6.5，更进一步优选为2.0～6.5，进一步优选为2.0～5.0，进一步更优选为2.0～4.0，尤其优选为2.6～3.2，最优选为2.8～3.0。若pH高，则化合物A或其盐的溶解性变小，由此上述范围的pH在制剂的批量生产化中优选。
本发明的液态药物制剂优选含有化合物A或其盐、分子量100以下的多元醇、及水，并根据需要含有pH调节剂。
水的含量使用与化合物A或其盐、分子量100以下的多元醇、及添加剂等的制剂中所含的成分进行合计而成为100质量％的量。具体而言，优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上。
本发明的液态药物制剂能够通过通常的方法来制造。例如，首先，使本发明的液态药物制剂中所含有的成分(以下，称为含有成分)溶解于水中。含有成分的混合顺序除非另有说明，则可以同时混合所有的含有成分，也可以仅将部分含有成分先溶解于水中，然后，使剩余的含有成分溶解。
更具体而言，使原料即化合物A或其盐溶解于溶解有分子量100以下的多元醇的水中。然后，添加pH调节剂来调节pH。
作为原料使用化合物A时，作为pH调节剂优选使用氢氧化钠、甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸或氢碘酸。通过使用甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸或氢碘酸，能够充分地抑制在制剂的制造工序中析出化合物A。
对于使用化合物A的盐作为原料来制造而获得的液态药物制剂，在本说明书中，能够解释为含有化合物A的盐。
然后，对所获得的溶液实施基于膜滤器的过滤灭菌、基于高压灭菌器的加压加热灭菌、及基于间歇灭菌法等的加热灭菌处理。
本发明的液态药物制剂(上述溶液)使用泵填充至适合保存药物制剂的如安瓶、小瓶(vial)、注射器等容器中。并且，将液态药物制剂进行给药时，在生理盐水、葡萄糖溶液等输液中添加液态药物制剂来对患者进行给药。
本发明的液态药物制剂能够用作肿瘤的处置。本发明的液态药物制剂能够有效地使用于黑色素瘤、肝癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤及包括肺、结肠、乳房、膀胱、卵巢、睾丸、前列腺、子宫颈、胰腺、胃、小肠、及其他器官的肿瘤的多种类型的肿瘤的处置中。本发明的液态药物制剂尤其对胰腺癌的处置有效。本发明的制剂也可以与包含该技术领域中以往所使用的公知的抗肿瘤剂的其他治疗药进行组合而使用。
作为本发明的液态药物制剂的给药途径，例如可举出向静脉内、动脉内、直肠内、腹膜内、肌肉内、肿瘤内或膀胱内进行注射的方法。作为剂型的一例，可以举出注射剂。
实施例
以下，举出实施例及比较例对本发明进行说明，但本发明并不限定于此。
<评价方法>
(1)析出性评价
将实施例及比较例的液态药物制剂以每0.8mL的量分注到12孔板(Well plate)中。在温度约25℃、湿度50％RH(相对湿度)的通风室(Draft chamber)(L7R18CSP-ZA，OKAMURA CORPORATION制)内将其静置，并观察了状态。对化合物A的白色固体成分析出至各孔(Well)的壁面或底面的时间(析出开始时间)进行了记录。以比较例1的析出开始时间与实施例1～39及比较例2～10的析出开始时间之差作为析出延长时间进行了计算。当析出延长时间为0.5小时以上时，设为具有析出延长效果。下述表中，具有析出延长效果的液态药物制剂记载为A，不具有析出延长效果的液态药物制剂记载为B。
(2)制剂稳定性评价
将实施例及比较例的液态药物制剂以每3mL的量填充到玻璃小瓶中并进行了密封。在60℃恒温下将其保存了1周。对其保存前后的试样分别利用HPLC(高速液相色谱法)并在以下测定条件下进行了分析。将各色谱进行比较并与保存前进行比较，而对保存后所生成的未知的类似物质的相对维持时间及生成量进行了记录。另外，未知类似物质是指，与比较例1的保存后的色谱进行比较且与新产生的峰对应的物质。
<HPLC测定条件>
柱：ACQUITY UPLC HSS T3、1.8μm(2.1mm×150mm)
柱温度：22℃
移动相A：0.1％TFA(三氟乙酸)、水
移动相B：0.1％TFA、乙腈/水＝9/1
流量：0.3mL/分钟
梯度：0分钟(B 3％)→9分钟(B 3％)→19分钟(B 65％)→23分钟(B65％)→23.1分钟(B 3％)→33分钟(B 3％)
检测器波长：280nm
(3)饱和溶解度
求出与实施例及比较例的液态药物制剂的含量相同的添加物及pH下的化合物A的饱和溶解度。即，向实施例及比较例的液态药物制剂添加过量的化合物A的甲磺酸盐或盐酸盐、及用于调节pH的氢氧化钠，制备了化合物A的饱和溶液。针对去除该饱和溶液中未溶解的化合物A而获得的液体，利用HPLC来定量化合物A的含量，并作为饱和溶解度进行了计算。
(4)渗透压比
针对实施例及比较例的液态药物制剂，使用渗透压仪(OSMOMAT030，Gonotec公司制造)测定渗透压，并对相对于生理盐水的渗透压的比进行了计算。渗透压比优选接近1。若渗透压比变高，则可能因注射给药而发生静脉炎，因此优选3以下。
化合物A的甲磺酸盐的制备
以Journal of Organic Chemistry，1999年，第64卷，7912～7920页中所记载的方法制备出化合物A。将甲磺酸(0.99mL)添加至化合物A(4.0g)的水(73mL)悬浊液中，并在室温下搅拌了35分钟。通过目视确认到溶解之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。向所获得的残留物中添加丙酮(75mL)，并在室温下搅拌了30分钟。滤取固体物质，使用丙酮清洗并风干，获得了白色固体的化合物A的甲磺酸盐(5.2g)。
制备下述实施例及比较例的液体药物组合物，并按上述方法实施析出性评价及制剂稳定性评价，并测定了饱和溶解度及渗透压比。所获得的结果如下述表所示。
<实施例及比较例>
比较例1
将化合物A的甲磺酸盐溶解于适量的注射用水中，使用1mol/L氢氧化钠水溶液对pH进行了调节。加入适量的注射用水并进行了混合，以使化合物A的浓度成为20mg/mL。使用膜滤器(0.22μm)过滤该液，获得了下述表所示的比较例1的液态药物制剂。
实施例1～6
除了以下述表所示的浓度添加了甘油(Merck公司制造)以外，以与比较例1相同的方式获得了实施例1～6的液态药物制剂。
实施例7～8
除了通过调节1mol/L氢氧化钠水溶液的添加量来改变pH以外，以与实施例3相同的方式获得了实施例7～8的液态药物制剂。
实施例9～13
除了以下述表所示的浓度添加了丙二醇(J.T.Baker公司制造)以外，以与比较例1相同的方式获得了实施例9～13的液态药物制剂。
实施例14
除了以下述表所示的浓度添加了1,3-丁二醇(DAICEL CORPORATION制造)以外，以与比较例1相同的方式获得了实施例14的液态药物制剂。
比较例2～9
除了以下述表所示的浓度添加了下述表所示的添加剂以外，以与比较例1相同的方式获得了比较例2～9的液态药物制剂。
实施例15～19
除了改变化合物A的甲磺酸盐的添加量，设为下述表所示的化合物A的浓度以外，以与实施例3相同的方式获得了实施例15～19的液态药物制剂。
实施例20
除了使用化合物A的盐酸盐来代替化合物A的甲磺酸盐以外，以与实施例3相同的方式获得了实施例20的液态药物制剂。
比较例10
除了使用化合物A来代替化合物A的甲磺酸盐，进而以下述表所示的浓度添加了葡萄糖以外，以与比较例1相同的方式获得了比较例10的液态药物制剂。该制剂与国际公开第1997/038001号的实施例中的制剂例3相同。
实施例21～22
除了通过调节1mol/L氢氧化钠水溶液的添加量来改变pH以外，以与实施例3相同的方式获得了实施例21～22的液态药物制剂。
实施例23
除了使用化合物A来代替化合物A的甲磺酸盐，并且使用甲磺酸及1mol/L氢氧化钠水溶液来代替1mol/L氢氧化钠水溶液来对pH进行了调节以外，以与实施例3相同的方式获得了实施例23的液态药物制剂。
实施例24
除了使用化合物A来代替化合物A的甲磺酸盐，并且使用盐酸来代替甲磺酸来对pH进行了调节以外，以与实施例23相同的方式获得了实施例24的液态药物制剂。
实施例25～29
除了改变化合物A的甲磺酸盐的添加量，设为下述表所示的化合物A的浓度，并且通过调节1mol/L氢氧化钠水溶液的添加量来改变pH以外，以与实施例3相同的方式获得了实施例25～29的液态药物制剂。
实施例30～37
除了使用化合物A来代替化合物A的甲磺酸盐，并且使用盐酸及1mol/L氢氧化钠水溶液来代替1mol/L氢氧化钠水溶液来对pH进行了调节以外，以与实施例25相同的方式获得了实施例30～37的液态药物制剂。
实施例38～39
除了以下述表所示的浓度添加了甘油(Merck公司制造)以外，以与实施例20相同的方式获得了实施例38～39的液态药物制剂。
表中的符号说明：n.d.＝未检测。N.T.＝未实施。
PEG表示聚乙二醇。
RRT表示相对保留时间(relative retention time)。RRT0.22、RRT0.25、RRT0.55、RRT0.74、RRT0.97、RRT1.32、RRT0.52、RRT0.56、RRT0.82、RRT0.21、及RRT0.88分别表示未知的类似物的相对保留时间。
从上述结果可知，与比较例1相比，本发明的液态药物制剂不易析出化合物A。并且，如比较例2～9所示，即使添加分子量100以下的非多元醇的化合物，析出性评价也与没有添加任何物质的比较例1相等。可知由于还可能生成未知的类似物，因此，分子量100以下的非多元醇的化合物不优选作为添加剂。对于析出性评价，分子量100以下的多元醇的添加量越多越显示出良好的结果。但是，当添加量过多时制剂的渗透压比变高。
通过本发明的这种析出防止效果，在制剂的制造工序中，能够抑制在制备制剂时化合物A在其制备容器的壁面上的析出，或化合物A在填充机的工序中析出。当发生化合物A的析出时，制剂中的化合物A的含量降低，所析出的化合物A会被当作不溶性异物，而存在质量不符合的风险。本发明通过抑制析出，能够提供在制造工序中不产生析出物，且具有批量生产适应性的液态药物制剂。
产业上的可利用性
本发明的液态药物制剂可用作抗肿瘤剂。

Claims (12)

1.一种液态药物制剂，其含有：
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐、
分子量100以下的多元醇、及
水。
2.根据权利要求1所述的液态药物制剂，其中，
所述多元醇为碳原子数3或4的多元醇。
3.根据权利要求1所述的液态药物制剂，其中，
所述多元醇为甘油、丙二醇或丁二醇。
4.根据权利要求1所述的液态药物制剂，其中，
所述多元醇为甘油。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的液态药物制剂，其中，
所述多元醇的含量为0.5～10质量％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的液态药物制剂，其中，
所述多元醇的含量为0.5～5质量％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的液态药物制剂，其中，
所述液态药物制剂的pH为1.5～6.9。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的液态药物制剂，其中，
所述液态药物制剂的pH为2.0～4.0。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的液态药物制剂，其中，
所述1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的含量为1～50mg/mL。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的液态药物制剂，其中，
所述1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐为1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐、盐酸盐、1/2硫酸盐、硝酸盐或氢碘酸盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的液态药物制剂，其为溶液注射剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的液态药物制剂，其用于肿瘤的处置。
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