RU2571566C2 - Способ и композиция - Google Patents

Способ и композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2571566C2
RU2571566C2 RU2012135698/15A RU2012135698A RU2571566C2 RU 2571566 C2 RU2571566 C2 RU 2571566C2 RU 2012135698/15 A RU2012135698/15 A RU 2012135698/15A RU 2012135698 A RU2012135698 A RU 2012135698A RU 2571566 C2 RU2571566 C2 RU 2571566C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aqueous solution
concentration
composition
pharmaceutically acceptable
quinuclidin
Prior art date
Application number
RU2012135698/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012135698A (ru
Inventor
Стюрбьёрн БЮСТРЁМ
Шарлотта ЛИЛЙЕБРИС
Нинус КАРАМ-ЛЕЛХАМ
Original Assignee
Апреа Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Апреа Аб filed Critical Апреа Аб
Publication of RU2012135698A publication Critical patent/RU2012135698A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2571566C2 publication Critical patent/RU2571566C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описан фармацевтический водный раствор, содержащий 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-она или его фармацевтически приемлемую соль и средство, регулирующее pH. Указанное средство выбрано из фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот, фармацевтически приемлемых кислотных буферов или любой их смеси. Также описано применение указанного фармацевтического водного раствора для производства медикамента для лечения заболевания, выбранного из гиперпролиферативных болезней, аутоиммунных заболеваний и болезней сердца. Группа изобретений обеспечивает улучшенный срок хранения и уменьшение скорости деградации указанного активного соединения. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 9 табл., 2 ил., 7 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к композиции производного хинуклидинона и способу получения такой композиции, а также к применению такой композиции.
Уровень техники
В WO 05/090341 описано применение производных 3-хинуклидинона при лечении различных заболеваний, например гиперпролиферативных заболеваний, аутоиммунных болезней и болезней сердца. Аналогично, в WO 04/084893, WO 02/024692 и WO 03/0702503 описывается применение производных хинуклидинона при лечении опухолевых заболеваний.
В WO 05/090341 упоминается, что раскрытая в нем композиция хинуклидинонов может быть приготовлена в виде, подходящем для любого способа введения, например перорального, внутривенного, кожного или подкожного, назального, внутримышечного или внутрибрюшинного, и что определенный вид носителя или другого вещества зависит от способа введения. Также отмечается, что для парентерального введения используют парентерально приемлемый, апирогенный водный раствор, имеющий необходимое значение рН, изотоничность и стабильность.
Однако настоящие изобретатели обнаружили, что в жидких водных растворах, таких как, например, раствор, пригодный для парентерального введения (т.е. в большинстве случаев имеющий значение рН 6,5-7,5), или соответствующий стоковый (исходный) раствор для приготовления раствора, подходящего для парентерального введения, описанные выше соединения имели недопустимо низкую стабильность, давая продукты разложения в течение всего лишь нескольких часов после растворения. Отсутствие химической стабильности в жидком растворе у соединений, описанных в упомянутых выше документах предшествующего уровня техники, оказалось совершенно неожиданным.
Раскрытие изобретения
Одной целью согласно настоящему изобретению является предоставление композиции производных 3-хинуклидинона, как описано здесь, с улучшенным сроком хранения, в частности, по сравнению с композициями предшествующего уровня техники.
Другая цель согласно настоящему изобретению - предоставить композицию с улучшенным сроком хранения, содержащую описанные здесь производные 3-хинуклидинона, которые могут использоваться в терапии, например, для лечения заболевания, выбранного из числа гиперпролиферативных заболеваний, например, рака, аутоиммунных болезней и болезней сердца, при этом указанная композиция имеет улучшенный срок хранения, в частности, по сравнению с композициями предшествующего уровня техники.
Еще одной целью является предоставление жидкой композиции, содержащей производное 3-хинуклидинона, как описано здесь, причем производное 3-хинуклидинона имеет уменьшенную скорость деградации.
Дополнительная цель изобретения заключается в предоставлении фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний, аутоиммунных болезней и болезней сердца, указанной композиции, содержащей производное 3-хинуклидинона, как определено далее в описании, и имеющей улучшенный срок хранения, в частности, по сравнению с композициями предшествующего уровня техники.
Дополнительная цель изобретения - предоставить композицию, допускающую длительное хранение описанного здесь производного 3-хинуклидинона.
Другая цель изобретения - предоставить способ получения композиции согласно изобретению.
В одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, представляющую собой водный раствор производного 3-хинуклидинона формулы (I)
Figure 00000001
в которой:
R1 выбирают из Н, -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 и -CH2-NR3R4;
R2 выбирают из -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 и -CH2-NR3R4;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными, независимо выбранными из Н; замещенного или незамещенного, неразветвленного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С3-С12 циклоалкила или С1-С10 алкила; замещенного или незамещенного бензила; замещенного или незамещенного моно- или бициклического арила; замещенного или незамещенного моно-, би- или трициклического С2-С10 гетероарила или неароматического С2-С10 гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; или R3 и R4 в -CH2-NR3R4 являются связанными вместе и образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенный или незамещенный неароматический С2-С10 моно- или бициклический гетероциклил, необязательно содержащий один или несколько дополнительных гетороатомов, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно содержащий одну или несколько циклических кетогрупп;
где заместители замещенных групп независимо выбирают из неразветвленного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С3-С12 циклоалкила или С1-С10 алкила; галогена; галоген-замещенного С1-С10 алкила, моно- или бициклического арила; моно-, би- или трициклического С2-С10 гетероарила или неароматического С2-С10 гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; С1-С10 алкоксигруппы; аминогруппы и С1-С10 алкиламиногруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли,
и, по меньшей мере, одного средства, регулирующего рН, в таком количестве, чтобы обеспечить значение рН в водном растворе примерно от 3,0 до 5,0.
В одном варианте осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию. Таким образом, предоставляется описанная здесь жидкая композиция для применения в терапии.
В одном варианте осуществления композиция представляет собой стоковый раствор, допускающий длительное хранение растворенного в нем производного 3-хинуклидинона формулы (I).
В одном варианте осуществления производное 3-хинуклидинона формулы (I), включенное в композицию изобретения, является пригодным для лечения заболевания, выбранного из гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, аутоиммунных болезней и болезней сердца, в частности для лечения рака.
В одном дополнительном варианте осуществления предоставляется жидкая композиция производного 3-хинуклидинона, как описано здесь, с целью применения в способе предотвращения и/или лечения патофизиологического состояния, например, гиперпролиферативного заболевания, такого как рак, аутоиммунной болезни или болезни сердца.
Другой вариант осуществления имеет отношение к применению жидкой композиции 3-хинуклидинона, как описано здесь, для производства медикамента для предотвращения и/или лечения патофизиологического состояния, например, гиперпролиферативного заболевания, такого как рак, аутоиммунной болезни или болезни сердца.
В одном дополнительном варианте осуществления предоставляется способ для предотвращения и/или лечения патофизиологического состояния, включающий введение, предпочтительно парентеральное введение, эффективного количества композиции настоящего изобретения млекопитающему, нуждающемуся в этом.
В одном дополнительном варианте осуществления предоставляется способ для предотвращения и/или лечения патофизиологического состояния, включающий введение, предпочтительно парентеральное введение, эффективного количества композиции, приготовленной с использованием жидкой композиции согласно настоящему изобретению, нуждающемуся в этом млекопитающему.
Кроме того, предоставляется способ предотвращения и/или лечения патофизиологического состояния, опосредованного аномальным клеточным ростом, включающий введение, парентеральное или пероральное, эффективного количества композиции настоящего изобретения или композиции, приготовленной с использованием жидкой композиции согласно настоящему изобретению, млекопитающему.
В одном отдельном варианте осуществления предоставляется способ предотвращения и/или лечения патофизиологического состояния, опосредованного аномальным клеточным ростом, включающий введение (парентеральное или пероральное) эффективного количества композиции настоящего изобретения млекопитающему, нуждающемуся в терапевтическом воздействии с целью контролирования патофизиологического состояния, отличающийся тем, что контролируется анормальный клеточный рост.
Также предоставляется способ получения жидкой композиции по изобретению, включающий добавление к водной фазе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтически активного средства и средства, регулирующего рН, в количестве, обеспечивающем значение рН в композиции от 3,0 до 5,0.
Дополнительные варианты осуществления изобретения предоставлены далее в описании и определены в пунктах формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 показывает объем ксенотрансплантатов опухолей с мутантным р53 у мышей SCID, которых внутривенно лечили 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-оном (APR-246) или PBS (носитель, контроль) в дозе 100 мг/кг, два раза в день, 3-4 дня/неделю. Как видно, к концу периода лечения средний объем опухоли у контрольных животных был более чем в три раза выше, чем у животных, которых лечили APR-246. Различия в объемах опухолей были проанализированы с помощью теста Манна-Уитни. Был обнаружен статистически значимый противоопухолевый эффект.
Фигура 2 демонстрирует эффект APR-246 на клетках AML MV-4-11 на in vivo модели с полым волокном (hollow fiber). Данные представлены в виде среднего ± SEM (n=7-8).
Осуществление изобретения
Если не указано иное, все использованные в описании технические и научные термины имеют то же самое значение, которое в большинстве случаев понятно специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение.
Таким образом, если не указано иное, “стоковый раствор” в большинстве случаев имеет отношение к концентрированному раствору, который будет разводиться до некоторой более низкой концентрации для реального применения. Как известно среднему специалисту в данной области техники, стоковые растворы используются, например, чтобы сократить время приготовления, сберечь материалы, уменьшить место для хранения и повысить точность приготовления рабочих растворов.
Под “сроком хранения” подразумевается период времени, в течение которого продукт хранится и не становится непригодным для применения или потребления.
В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что в водных растворах, имеющих значение рН самое большее около 5,0, химическая стабильность 3-хинуклидинонов, как ранее определено в описании, в значительной степени увеличивается. Действительно, обнаружено, что в некоторых случаях скорость деградации уменьшается более чем в 103 по сравнению с соответствующими растворами при более высоком значении рН.
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую водный раствор производного 3-хинуклидинона, как определено в описании, причем водный раствор имеет значение рН примерно от 3,0 до 5,0; предпочтительно до 4,7; или до 4,5; или до 4,2; например, примерно до 4,0. Например, рН может колебаться между нижним пределом рН 3,0 или рН 3,5 и верхним пределом рН 5 или рН 4,5; и предпочтительно может находиться в пределах значений рН 3,8 и рН 4,2; например, является приблизительно 4,0. Например, рН водного раствора изобретения может иметь нижний предел, выбранный из значения рН около 3,0; или около 3,2, например, около 3,4; такой как около 3,6 или около 3,8; и верхний предел около 5,0; или около 4,7; или около 4,5; или около 4,2; например, около 4,0.
При использовании значения рН согласно изобретению химическая устойчивость к деградации производного 3-хинуклидинона изобретения формулы (I), растворенного в водном растворе, значительно улучшается по сравнению со стабильностью соединения в водном растворе согласно предшествующему уровню техники. Фактически, водный раствор производного 3-хинуклидина согласно изобретению может иметь срок хранения 24 месяца или даже больше при 2-8°С.
Производное 3-хинуклидинона, присутствующее в композиции по изобретению, представляет собой соединение формулы:
I)
Figure 00000002
в которой:
R1 выбирают из Н, -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 и -CH2-NR3R4;
R2 выбирают из -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 и -CH2-NR3R4;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными, независимо выбранными из Н; замещенного или незамещенного, неразветвленного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С3-С12 циклоалкила или С1-С10 алкила; замещенного или незамещенного бензила; замещенного или незамещенного моно- или бициклического арила; замещенного или незамещенного моно-, би- или трициклического С2-С10 гетероарила или неароматического С2-С10 гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; или R3 и R4 в -CH2-NR3R4 являются связанными вместе и образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенный или незамещенный неароматический С2-С10 моно- или бициклический гетероциклил, необязательно содержащий один или несколько дополнительных гетороатомов, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно содержащий одну или несколько циклических кетогрупп;
где заместители замещенных групп независимо выбирают из неразветвленного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С3-С12 циклоалкила или С1-С 10 алкила; галогена; галоген-замещенного С1-С10 алкила, моно- или бициклического арила; моно-, би- или трициклического С2-С10 гетероарила или неароматического С2-С10 гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; С1-С10 алкоксигруппы; аминогруппы и С1-С10 алкиламиногруппы;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), например, может быть солью присоединения кислоты, образованной из неорганической минеральной кислоты или органической кислоты.
В соединении формулы (I) R1 выбирают из Н, -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 и -СН2-NR3R4. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из Н, -CH2-O-R3 и -CH2-S-R3. В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из Н и -CH2-O-R3. В других вариантах осуществления R1 выбирают из -CH2-O-R3 и -CH2-S-R3. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Н.
R2 в формуле (I) выбирают из -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 и -CH2-NR3R4. В некоторых вариантах осуществления R2 выбирают из -CH2-O-R3 и -CH2-S-R3. В других вариантах осуществления R2 представляет собой -CH2-O-R3.
В одном варианте осуществления R1 выбирают из Н, -CH2-O-R3 и -CH2-S-R3; a R2 выбирают из -CH2-O-R3 и -CH2-S-R3.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой Н; a R2 выбирают из -СН2-O-R3, -CH2-S-R3 и -CH2-NR3R4; например, из -CH2-O-R3 и -CH2-S-R3, и в частности представляет собой -CH2-O-R3.
В одном варианте осуществления R1 выбирают из Н и -CH2-O-R3; a R представляет собой -CH2-O-R3.
В одном варианте осуществления оба, и R1, и R2, представляют собой -CH2-O-R3.
В одном варианте осуществления каждый R3 независимо выбирают из Н; замещенного или незамещенного, неразветвленного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С3-С12 циклоалкила и С1-С10 алкила и бензила. Например, каждый R3 можно независимо выбрать из Н и С1-С10 алкила, например, из Н и С1-С6 алкила, из Н и С1-С4 алкила, или из Н и С1-СЗ алкила, в частности из Н и метила.
В одном варианте осуществления R1 выбирают из Н и -CH2-O-R3, a R2 представляет собой -CH2-O-R3, а каждый R3 независимо выбирают из Н; замещенного или незамещенного, неразветвленного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С3-С12 циклоалкила и С1-С10 алкила и бензила, в частности из Н и С1-С10 алкила, например, из Н и С1-С6 алкила, из Н и С1-С4 алкила, или из Н и С1-С3 алкила, в частности из Н и метила.
В одном варианте осуществления R1 и R2 оба представляют собой -CH2-O-R3, а каждый R3 независимо выбирают из Н; замещенного или незамещенного, неразветвленного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С3-С12 циклоалкила и С1-С10 алкила; в частности из Н и С1-С10 алкила; например, из Н и С1-С6 алкила, из Н и С1-С4 алкила, или из Н и С1-С3 алкила, в частности из Н и метила.
В соединении формулы (I), как определено выше в описании, любой С1-С10 алкил может быть, например, С1-С6 алкилом, или С1-С4 алкилом, например, метилом, этилом, пропилом или бутилом. Любой С3-С12 циклоалкил может быть, например, С3-С8 циклоалкилом или С3-С6 циклоалкилом. Любой моно- или бициклический арил может быть, например, моноциклическим арилом, таким как фенил. Любой моно-, би- или трициклический С2-С10 гетероарил может быть, например, моноциклическим или бициклическим С2-С5 гетероарилом, например, 5- или 6-членным моноциклическим или 9-членным бициклическим С2-С5 гетероарилом. Любой моно-, би- или трициклический неароматический С2-С10 гетероциклил может быть, например, моноциклическим или бициклическим С2-С5 гетероциклилом, например, 5- или 6-членным моноциклическим или 9- или 10-членным бициклическим или С2-С5 гетероциклилом. Любой галоген можно выбрать из F, C1, Br и I, предпочтительно из F и С1. Любой гетероцикл, ароматический или нет, содержащий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, например, может содержать 1-5 гетероатомов, например, независимо выбранных из N и О.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (I), как определено в описании выше, любой замещенный или незамещенный С3-С12 циклоалкил или С1-С10 алкил является незамещенным.
В одном варианте осуществления любой замещенный или незамещенный бензил является незамещенным.
В одном варианте осуществления любой замещенный или незамещенный моно- или бициклический арил является незамещенным.
В одном варианте осуществления любой замещенный или незамещенный моно-, би- или трициклический С2-С10 гетероарил или неароматический С2-С10 гетероциклил является незамещенным.
В одном варианте осуществления, когда любая из вышеупомянутых групп является замещенной, каждый заместитель выбирают из С1-С 10 алкила, например, С1-С6 алкила, С1-С4 алкила или С1-С3 алкила, такого как метил; галогена, например, С1; галоген-замещенного С1-С10 алкила, например, трифторметила; моноциклического С2-С5 гетероарила, например, пиридила; С1-С10 алкоксигруппы, например, С1-С6 алкоксигруппы, С1-С4 алкоксигруппы или С1-С3 алкоксигруппы, такой как метоксигруппа; и аминогруппы.
В одном варианте осуществления, когда любая из вышеупомянутых групп является замещенной, число заместителей на каждую замещенную группу составляет 1, 2 или 3.
В другом варианте осуществления производное 3-хинуклидинона изобретения выбирают из тех, которые приведены в пример в упомянутых выше в описании документах предшествующего уровня техники, например, WO 05/090341, WO 04/084893, WO 02/024692 и WO 03/070250, например, как представлено в Таблице 1:
Таблица 1
Соединения формулы (I)
Структурная формула Химическое название
Figure 00000003
 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-он
Figure 00000004
 2,2-бис(гидроксиметил)хинуклидин-3-он
Figure 00000005
 2-[(бензилокси)метил]хинуклидин-3-он
Figure 00000006
 2-(бутоксиметил)хинуклидин-3-он
Figure 00000007
 2-(пропоксиметил)хинуклидин-3-он
Figure 00000008
 2-[(фенилтио)метил]хинуклидин-3-он
Figure 00000009
 2-[(7Н-пурин-6-илто)метил]хинуклидин-3-он
Figure 00000010
 2-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-илметил)хинуклидин-3-он
Figure 00000011
 2-({[2-амино-3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-амино}метил)хинуклидин-3-он
Figure 00000012
 2-(морфолин-4-илметил)хинуклидин-3-он
Figure 00000013
 2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]хинуклидин-3-он
Figure 00000014
 2-{[этил(пиридин-4-илметил)амино]метил}хинуклидин-3-он
Figure 00000015
 2-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]хинуклидин-3-он
Figure 00000016
 2-[(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-хинуклидин-3-он
Figure 00000017
 2-[(7-амино-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-1-ил)метил] хинуклидин-3-он
Figure 00000018
 1,3-диметил-7-[(3-оксо-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил)-метил]тетрагидро-1Н-пурин-2,6,8(3Н)-трион
Figure 00000019
 2-[(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-ил)метил]хинуклидин-3-он
Figure 00000020
 2-[(6-метокси-9Н-пурин-9-ил)метил]хинуклидин-3-он
В одном варианте осуществления производное 3-хинуклидинона по изобретению, т.е. соединение формулы (I), выбирают из 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-она и 2,2-бис(гидроксиметил)хинуклидин-3-она и фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединение формулы(1) представляет собой 2,2-бис(гидроксиметил)хинуклидин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления композиция представляет собой стоковый раствор и предпочтительно является фармацевтической композицией в виде концентрированного стокового раствора. Композиция предпочтительно является стерильной, что может быть достигнуто с помощью известных способов стерилизации, например фильтрации, что в свою очередь делает возможным длительное хранение фактически без какого-либо разложения соединения изобретения, например, путем химической реакции расщепления, и фактически без образования продуктов разложения.
Композиция согласно изобретению может использоваться, например, для введения пациенту, нуждающемуся в этом, путем прямого введения или преимущественно с разбавлением подходящими инъецируемыми растворами для внутривенного вливания.
Кроме того, композиция согласно изобретению, как таковая или разбавленная, может использоваться, например, для дальнейшего исследования содержащегося в ней производного 3-хинуклидинона, например, с помощью тестов in vitro или in vivo, например, путем введения лабораторному животному, такому как мышь, крыса, кролик или собака.
В одном варианте осуществления композиция согласно изобретению представляет собой водный раствор производного 3-хинуклидинона формулы (I), как определено в описании, в котором указанное производное присутствует в концентрации в пределах примерно от 10 мг/мл до 250 мг/мл, в частности в пределах примерно от 50 мг/мл до 200 мг/мл и главным образом в пределах примерно от 75 мг/мл до 150 мг/мл.
Композиция настоящего изобретения может быть разбавлена перед применением, например перед введением пациенту. Коэффициент разбавления зависит от концентрации производного 3-хинуклидинона в композиции и нужного количества соединения, необходимого, например, для обеспечения терапевтически эффективной дозы. В случае парентерального введения окончательный разбавленный продукт предпочтительно должен иметь значение рН в пределах примерно от рН 4 до рН 6, более предпочтительно окончательный разбавленный продукт для парентерального введения должен иметь значение рН в пределах примерно от рН 4,2 до рН 5,5.
Жидкая композиция может содержать хлорид натрия в концентрации между 0% и 3%, в частности в концентрации между 0,5% и 1,5%; но особенно в концентрации между 0,8% и 1% по объему композиции.
В одном варианте осуществления изобретения 3-хинуклидинон присутствует в жидкой композиции в виде соли присоединения кислоты, образованной с одной или несколькими разными фармацевтически приемлемыми кислотами. Фармацевтически приемлемая кислота может быть неорганической кислотой, например, выбранной из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной, йодисто-водородной, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. В качестве альтернативы фармацевтически приемлемая кислота может быть органической кислотой, например, сульфоновой или карбоновой кислотой, в частности, алкил- или арилсульфоновой кислотой, или алкил- или арилкарбоновой кислотой, например, выбранной из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, р-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, аскорбиновой кислоты и тому подобных.
Для того чтобы иметь необходимое значение рН, композиция изобретения содержит средство, регулирующее рН. Под термином «средство, регулирующее рН» при использовании в описании подразумевается, по меньшей мере, одна фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая (минеральная) кислота, или, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый кислотный буфер или любая их смесь. Таким образом, средство, регулирующее рН, может быть любой подобной кислотой или буфером, или смесью кислот и буферов, или смесью кислоты(кислот) и буфера(буферов). Примеры подходящих кислот и буферов приводятся в описании.
Например, композиция согласно изобретению может содержать, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую кислоту. Кислота может быть неорганической минеральной кислотой, например, выбранной из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты или т.п., или органической кислотой, например, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и т.п. Предусматривается, что композиция может содержать одну или несколько кислот, выбранных из неорганических и органических кислот. В одном варианте осуществления необходимое значение рН композиции достигается добавлением хлористо-водородной кислоты.
Композиция по изобретению также может содержать, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый буфер, конкретнее, выбранный из группы лимонного буфера, ацетатного буфера, фосфатного буфера и т.п., отдельно или в виде их смеси, а также в комбинации с любой фармацевтически приемлемой кислотой, как определено в описании, например, хлористо-водородной кислотой.
Жидкая композиция по изобретению является водной, что означает, что композиция содержит воду. Однако предусматривается, что водный раствор и водная фаза, используемые для приготовления композиции по изобретению, также могут содержать другие фармацевтически приемлемые жидкости в виде растворимой фазы, например, полиэтиленгликоль (PEG) и спирты, например, этанол. Хотя предпочтительно, что водная фаза в качестве растворителя главным образом содержит воду. Например, фаза растворителя состоит из воды на 50-100%, более предпочтительно, по меньшей мере, на 80% или по меньшей мере на 90% из воды, по меньшей мере на 95% из воды, по меньшей мере на 98% или на 100% из воды.
В одном варианте осуществления композиция согласно изобретению, как описано здесь, предоставляется в виде стабильного стокового раствора, в частности в виде концентрированного стокового раствора для длительного хранения в диапазоне температуры 2-8°С в контейнере, в частности в запечатанном и стерилизованном контейнере. Например, композиция может содержать стабильный водный WFI (вода для инъекции) раствор соединения изобретения, необязательно в виде соли присоединения кислоты, в частности соли присоединения хлористо-водородной кислоты, в концентрации примерно от 10 мг/мл до 250 мг/мл, конкретнее в пределах примерно от 50 мг/мл до 200 мг/мл, а особенно в пределах примерно от 75 мг/мл до 150 мг/мл, и средство, регулирующее рН, в таком количестве, чтобы обеспечить значение рН в растворе в пределах между рН 3,0 и рН 5,0; конкретнее в пределах между рН 3,2 и рН 4,7; например, между рН 3,5 и рН 4,5; особенно в пределах между рН 3,8 и рН 4,2; например, приблизительно 4,0. Например, рН стокового раствора может иметь нижнюю границу, выбранную из значения рН около 3,0; или около 3,2; например, около 3,4; такое как около 3,6 или около 3,8; и верхнюю границу около 5,0; или около 4,7; или около 4,5; или около 4,2; например, около 4,0.
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения композиции соединения согласно изобретению. В большинстве случаев способ включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и средства, регулирующего рН, с водной фазой. В этом способе рН водной фазы устанавливается в желательном диапазоне добавлением вещества, регулирующего рН, как определено здесь, или до или после добавления соединения формулы (I). Например, значение рН водной фазы доводится до значения рН ниже рН 6, например, ниже рН 5 или ниже рН 4,5; до добавления соединения формулы(1), после чего добавляется соединение формулы (I). Затем значение рН можно отрегулировать вновь для того, чтобы обеспечить необходимое значение рН композиции согласно изобретению. Однако, даже если это является менее предпочтительным, соединение формулы (I) также может быть добавлено к водной фазе перед добавлением средства, регулирующего рН, а потом значение рН жидкой композиции устанавливается в желательном диапазоне добавлением средства, регулирующего рН.
Предпочтительно, значение рН жидкой фазы поддерживается ниже 6, например, ниже 5,0 или ниже 4,5; например, в пределах от 3,0 до 6,0 во время основной части процесса получения и более предпочтительно во время всего процесса получения.
В одном варианте осуществления способ получения жидкой композиции изобретения включает приготовление водной фазы, имеющей значение рН ниже 6,0; и примешивание соединения формулы (I) в возрастающих долях вместе с добавлением, при необходимости, возрастающих долей средства, регулирующего рН, с целью поддержать значение рН жидкой композиции ниже рН 6,0; например, ниже рН 5, или ниже рН 4,5; предпочтительно во время всего процесса получения.
Значение рН водной композиции можно измерять непрерывно или периодически во время процесса получения.
Кроме того, в водной фазе могут присутствовать другие компоненты или они могут быть добавлены к водной фазе, например, фармацевтически приемлемые неорганические соли, например, NaCl, консерванты или дополнительные фармацевтически приемлемые соединения, например, дополнительные терапевтически активные ингредиенты, такие как цитостатики, в частности, цисплатин, даунорубицин, церубидин, цитарабин и флударабин.
В одном варианте осуществления к водной фазе добавляется NaCl в таком количестве, чтобы обеспечить окончательную жидкую композицию, как определено выше, содержащую NaCl в концентрации между 0% и 3%, конкретнее в концентрации между 0,5% и 1,5%, но особенно в концентрации между 0,8% и 1% по объему композиции.
В одном варианте осуществления композиция согласно изобретению является стерильной композицией. В этом случае стерилизация композиции согласно изобретению может быть достигнута путем пропускания композиции, например, изготовленного стокового раствора, через стерильный фильтр с номинальным размером поры 0,2 мкм в чистый и стерильный контейнер.
Таким образом, способ по изобретению также может включать стадию стерилизации жидкой композиции и стадию заполнения стерильных контейнеров композицией и закупоривания контейнеров.
Композиция согласно изобретению может быть предоставлена в виде готового к употреблению раствора для инъекции, в котором жидкая композиция изобретения, например, стоковый раствор, доводится до желательного объема добавлением одного или более фармацевтически приемлемых растворителей, например, выбранных из группы, состоящей из WFI (воды для инъекций), раствора глюкозы, растворов электролитов, содержащих аминокислоты, жиры, витамины и другие минералы, раствора Рингера, раствора Хартмана или раствора хлорида натрия в виде изотонического, гипотонического или гипертонического раствора. Примером такого фармацевтически приемлемого раствора является Baxter Viaflo 9 мг/мл.
В одном варианте осуществления дополнительное биологически активное соединение или средство может присутствовать в или добавляться к композиции согласно изобретению. Например, в том случае, когда композиция согласно изобретению должна вводиться в виде жидкости для вливания, до введения пациенту к жидкости может быть добавлен дополнительный терапевтически активный ингредиент. Примерами таких терапевтически активных ингредиентов являются общепринятые цитостатики, в частности цисплатин, даунорубицин, церубидин, цитарабин и флударабин.
Композиция по изобретению является пригодной для лечения заболевания, выбранного из гиперпролиферативных болезней, аутоиммунных заболеваний и болезней сердца. Примером гиперпролиферативной болезни является рак. Применительно к целям настоящего изобретения примерами аутоиммунных заболеваний являются склеродерма и ревматоидный артрит, а примером болезни сердца является инфаркт миокарда.
В РСТ заявках WO 05/090341, WO 04/084893, WO 02/024692 и WO 03/07025, включенных в описание путем отсылки, была продемонстрирована терапевтическая активность соединений формулы (I).
Таким образом, например, в WO 02/024692 и WO 03/07025 раскрывается использование соединений формулы (I) при лечении форм рака, опосредованных мутантным р53. Примерами таких форм рака являются остеосаркома, аденокарцинома легких, лимфома Беркитта, карцинома яичника и карцинома толстой кишки. Кроме того, предполагается, что на основании способности соединений формулы (I) восстанавливать функцию р53 индуцировать апоптоз, их можно использовать при лечении других болезней, опосредованных мутантным р53, таких как, аутоиммунные заболевания, например, ревматоидный артрит и синдром Шегрена (например, Yamanishi Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(15): 10025-30 (2002), Inazuka M. et al, Rheumatology, 39(3):262-6 (2000), Firestein G.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 30; 94(20): 10895-900 (1997) и Tapinos N.I. et al., Arthritis Rheum. 42(7): 1466-72 (1999)), и болезни сердца, такие как наследственная идиопатическая кардиомиопатия (например, Gudkova A.Ya. et al. in Identification of the TP53 tumor suppressor mutations in patients with family idiopathic cardiomyopathy. Abstract at the International Congress of the European Society of Pathology, May 19-21, 2002, Baveno, Lago Maggiore, Italy).
WO 04/084893 раскрывает применение соединений формулы (I), например, 2,2-бис(гидроксиметил)-хинуклидин-3-она, при лечении злокачественной меланомы и патологических состояний с участием нежелательного ангиогенеза.
В WO 05/090341 в исследовании in vitro с использованием клеточной линии карциномы легких человека показана способность соединений формулы (I) вызывать апоптоз и оказывать антипролиферативное действие.
Терапевтическая активность соединения 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)-хинуклидин-3-она (в описании также упоминается как APR-246) при лечении разных форм рака была показана с помощью исследований in vitro с использованием различных раковых клеточных линий, см. Таблицу 2, в которой показано значение IC50 APR-246 при действии на разные типы раковых клеток.
Таблица 2
Действие APR-246 на жизнеспособность клеток разных клеточных линий рака
Тип рака Тип
клеток		 IC50 (мкМ)
Остеосаркома SaOS-2 27±5 (n=35)
Остеосаркома SaOS-2-His273 14±3 (n=37)
Остеосаркома U-2OS 15±4(n=5)
Протоковая карцинома молочной железы ВТ-474 3±2 (n=2)
Аденокарцинома молочной железы MCF-7 15±1 (n=3)
Аденокарцинома молочной железы MDA-MB-231 18±5 (n=6)
Аденокарцинома простаты РС3-puro 27±3 (n=3)
Аденокарцинома простаты РС3-175 23±7 (n=3)
Карцинома простаты 22Rv1 10±0.6 (n=3)
Колоректальная аденокарцинома НТ-29 25±5 (n=6)
Немелкоклеточная карцинома легкого Н1299 16±7 (n=6)
Немелкоклеточная карцинома легкого Н1299-Hisl75 14±8 (n=6)
Острый миеломоно-цитарный лейкоз KBM3 7±1 (n=6)
В Таблице 2 результаты представлены в виде среднего ± SD (среднеквадратическое отклонение); значения IC50 вычисляются как среднее значений IC50 в отдельных экспериментах.
Кроме того, исследования in vivo показывают, что соединения формулы (I) обладают выраженной противораковой активностью. Таким образом, эксперименты с использованием ксенотрансплантатов у мышей in vivo показывают, что соединения формулы (I) обладают значительным противораковым действием. Действительно, в экспериментах in vivo с использованием в качестве ксенотрансплантатов клеток остеосаркомы с мутантным р53 SaOS-2-His273 (Фиг.1) было показано статистически значимое противораковое действие соединений по изобретению.
Более того, эксперименты in vivo на мышиной модели с использованием полого волокна с применением 2-(гидрокси-метил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-оном показывают, что соединения согласно изобретению обладают значительным антилейкемическим действием. Эти эксперименты были проведены с помощью мышиной модели in vivo с использованием полых волокон (краткое описание данной модели смотри на сайте в интернете http://dtp.nci.nih.gov/timeline/noflash/milestones/M13_hollow_fiber.htm).
Как показано на Фиг.2, в конце эксперимента чистый прирост лейкозных клеток (AML MV-4-11 клетки) у мышей леченых только носителем (контроль) составлял около 25%. С другой стороны, у мышей, которых лечили соединением по изобретению, чистый прирост лейкозных клеток составлял около -25% к концу эксперимента, т.е. количество лейкозных клеток эффективно снижалось.
Ввиду вышеизложенного, ожидается, что композиция настоящего изобретения будет применяться при лечении различных заболеваний, как упоминалось в описании выше, например, остеосаркомы, аденокарциномы легкого, лимфомы Беркитта, карциномы яичника, карциномы толстой кишки, злокачественной меланомы, остеосаркомы, протоковой карциномы молочной железы, аденокарциномы простаты, карциномы простаты, колоректальной аденокарциномы, немелкоклеточной карциномы легкого, лейкемии, острого миеломоноцитарного лейкоза, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и синдром Шегрена; и болезней сердца, таких как наследственная идиопатическая кардиомиопатия.
Примеры
Далее будут предоставлены и объяснены более подробно конкретные примеры согласно изобретению, которые служат только для иллюстрации изобретения и не рассматриваются как ограничивающие каким-либо образом рамки изобретения.
Пример 1
Исследование стабильности APR-246 в водной системе при разных значениях рН
Приготовили несколько водных композиций APR-246 и солей присоединения хлористоводородной кислоты APR-246 и протестировали их в отношении стабильности. APR-246 является легкорастворимым в водных растворах, и рКа (значение константы диссоциации) APR-246 дает щелочные водные растворы со значением рН приблизительно от 9 до 9,5.
Наблюдалась деградация APR-246 в водных растворах не только при комнатной температуре, но также при более низких температурах вне зависимости от профиля концентрации.
Во время разработки композиции было обнаружено, что стабильность APR-246 в растворе зависит от значения рН и температуры. Стабильность увеличивается с понижением рН. Чтобы установить подходящее значение рН для APR-246 в отношении стабильности, были проведены исследования лекарственного вещества в различных растворах при разных значениях рН.
Суммированные результаты исследования приведены в Таблице 3. В рамках этих модельных систем композиции с рН выше 6 продемонстрировали проблемы, связанные со стабильностью. Кроме того, при исследовании с помощью ВЭЖХ были обнаружены новые пики, представляющие продукты разложения APR-246.
Таблица 3:
Содержание APR-246 [%] в растворе при разных значениях pH через 48 часов
рН рН 4 рН 5 рН 6 рН 7 рН 9
Температура 4°С 25°С 4°С 25°С 4°C 25°С 4°С 25°С 4°С 25°С
80-120 мг/мл в воде 99.4 99.3 99.2 99.0 98.6 93.0 92.4 89.51 89.1 88.92
18 мг/мл в физиологическом растворе 99.6 99.5 99.3 99.3 98.0 92.6 88.7 88.51 86.8 88.13
1 Исследование прекращали через 12 часов; 2 исследование прекращали через 9 часов; 3 исследование прекращали через 6 часов.
Пример 2
Исследование стабильности APR-246 в буферной системе
Чтобы дополнительно выяснить стабильность в водном растворе и оценить необходимость содержания буфера в растворе, были проведены исследования APR-246 в физиологическом растворе с или без цитратного буфера. Полученные результаты представлены в Таблице 4. Результаты показывают, что деградация увеличивается с рН и температурой. Также обнаружено, нет необходимости добавления буфера в раствор; значение рН является достаточно стабильным без буфера.
Таблица 4
Стабильность APR-246 в растворе с буфером и без буфера
Композиция ВЭЖХ (площадь % основного компонента, не скорректированной относительно подвижной фазы (blank))
    40°С 25°С
  Начало 1w 2w 3w 4w 4w
A: NaCl (9 мг/мл) HCl (рН 4) 96% 95% 93% 93% 94% 96%
В: NaCl (9 мг/мл) Na-цитрат 25 мМ (рН 4.5) 94%1 83%1 87%1 88%1 87%1 94%1
С: NaCl (9 мг/мл) Na-цитрат 25 мМ (РН4) 94%1 92%1 92%1 92%1 91%1 95%1
1 Пик цитратного буфера элюирует одновременно с пиком деградации 2
Исходя из объединенных результатов этих исследований, был сделан вывод, что водный WFI стоковый раствор APR-246 при концентрации физиологического раствора между 0,5% и 1,0% и при значении рН в пределах между рН 3,5 и рН 4,5; например, рН 4, является подходящим для лечебной композиции.
Кроме того, из описанной модельной системы был сделан вывод, что стандартные композиции являются чувствительными к обычной термической стерилизации. Взамен этого стерилизацию осуществляли фильтрованием готовой композиции через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,2 мкм в чистый и стерильный контейнер. Затем, простерилизованный таким образом раствор разливали в чистые стерильные апирогенные стеклянные флаконы подходящего размера, а потом флаконы закупоривали. Производство осуществлялось в соответствии с текущими правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств.
Пример 3
Исследование долговременной стабильности APR-246 в водной системе
Стоковые растворы APR-246 изготавливались в концентрации около 150 мг/мл при рН 3,9. Готовый продукт представлял собой 21,5-22,0 мл лекарственного вещества, асептически налитого в предварительно простерилизованные стеклянные флаконы 50 мл. Производство осуществлялось в соответствии с текущими правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств. Суммированные результаты двух партий представлены в Таблице 5.
Таблица 5
Тест на стабильность APR-246 (150 мг/мл) в водной системе при значении рН 3.9-4.0
Партия № Темп.(°С) Содержание APR-246 в растворе [%]
Исходный 1 месяц 3 месяц 6 месяц 9 месяц 12 месяц 24 месяц
1 5°С 99.5 99.6 99.3 99.4 99.3 99.3 98,9
1 25°С 99.5 99.2 98.71 97.21 n.а. 96.31 прекращен
1 40°С 99.5 97.2 94.01 прекращен1
2 5°С 99.8 99.5 99.7 99.6 99.6 99.6 н.а.
2 25°С 99.8 99.2 98.61 98.01 98.01 прекращен 1
1 Образование твердых веществ,
н.а. - не анализировали
Данные теста на долговременную стабильность заключенного в состав APR-246, как описано здесь, с целью клинического применения показывают, что APR-246 является стабильным в изобретательской композиции, и ожидается, что не будет наблюдаться значительной деградации в течение периода двух лет, в тех случаях, когда продукт хранится при 2-8°С.
Пример 4
Составление стабильного APR-246 стокового раствора, содержащего 150 мг/мл при значении рН 3.9
К смеси водной HCl (1890 г; 5,03 М) и WFI (7960 г) в 25 л стерилизованный контейнер, оснащенный зондом для контролирования значения рН, добавили NaCl (105 г) при перемешивании при комнатной температуре. Когда NaCl полностью растворился, к перемешиваемому раствору по частям добавили APR-246 (1747 г), что приводило к значению рН 4,75. Небольшими порциями добавили водную HCl (11,1 мл; 5,03 М), что привело к установлению значения рН 4.0. Потом к смеси был добавлен APR-246 (3,0 г), а полученное в результате значение рН 4,40 было доведено до рН 3,9 осторожным добавлением водной HCl (3,5 мл; 5,03М). Наконец, к смеси добавили WFI (484 г) при перемешивании в течение дополнительных 5 минут.
Стоковый раствор профильтровали через фильтр Opticap XL4 (1,0/0,5 мкм) в чистые стеклянные контейнеры и затем дополнительно профильтровали через фильтр Kleenpak КАЛ (0,22 мкм) в стерильный контейнер (class В area). Разлив в стерильные флаконы и закупорку стерильными пробками/крышками проводили при асептических условиях (class A area). Проверяли цельность фильтров, а образцы продукции (флаконы) брали для исследования и анализа стерильности, а также на проверку стабильности. С использованием описанного здесь протокола было изготовлено несколько партий, проверка показала хорошую стерильность в заданных пределах.
Пример 5
Аналитические методы
Исследование с помощью ВЭЖХ-хроматографии проводили на хроматографе Agilent 1100/1200 с использованием Purospher Star RP-18e, 5 мкм (250×4,6) мм колонки при 20°С. Эталонная температура была установлена 5°С с помощью термостата. Обнаружение осуществлялось посредством детектора UV/VIS DAD при 210 им. Скорость потока была установлена 1,0 мл/мин, а объем введенной пробы составлял 10 мкл. В качестве мобильной фазы использовали градиент фосфатного буфера (А) в ацетонитриле (В): 0-5 мин: 90% А, 5-20 мин: 70% А, 20-35 мин: 20% А, 35-45 мин: 90% А. Калибровку проводили с использованием чистых стандартных растворов APR-246, свежеприготовленных перед исследованием. Регистрацию данных проводили в электронном виде. Данный способ был признан правильным.
Пример 6
Микробиологические качества
Лекарственное вещество APR-246 представляло собой стерильный концентрат инфузионного раствора (раствора для вливания). Раствор стерилизовали фильтрованием согласно стандартному методу Ph Eur и асептически наливали во флаконы.
Была исследована возможность автоклавирования раствора в конечном контейнере, но деградация была слишком явной, чтобы допустить такой процесс. Суммированные результаты двух партий, простерилизованных при 121°С, представлены в Таблице 6.
Таблица 6
Результаты ВЭЖХ-UV до и после автоклавирования (121°С, 20 мин) раствора APR-246 150 мг/мл, рН 4.0 и 4.5, соответственно
рН 4.0 рН 4.5
APR-246 (%) исходный APR-246 (%) После
стерилизации		 APR-246 (%) исходный APR-246 (%) После
стерилизации
94.3 86 94 78.5
Пример 7
Совместимость с инфузионным устройством
Этот пример суммирует результаты исследования совместимости готовой лекарственной формы APR-246 (150 мг/мл стоковый раствор) в шести инфузионных мешках с целью подтвердить физическую и химическую стабильность готовой лекарственной формы в растворе NaCl и совместимость с инфузионными мешками и материалом трубчатого устройства. Готовую лекарственную форму следует разбавить стерильным раствором для вливания (0,9% NaCl) до общего объема 500 мл перед введением.
Продолжительность исследования охватывает период кроме завершения вливания пациенту. Было проведено исследование наихудшего случая с самой низкой дозой 0,15 мг/мл и наихудшего случая с самой высокой дозой 24 мг/мл.
Важным фактором взаимодействия лекарственного средства и инфузионной системы является взаимоотношение между поверхностью инфузионного мешка и количеством лекарственного средства (мг/см), причем самая низкая концентрация лекарственного средства представляет самый ускоренный случай для исследования совместимости. Высокая концентрация была включена с целью охватить диапазон доз и выявить значение рН окончательного раствора для вливания на протяжении этого диапазона доз.
Исследование проводилось при комнатной температуре с использованием инфузионных мешков Baxter (Viaflo) партия № 08F22E1C. План эксперимента представлен в Таблице 7.
Таблица 7
План обследования образцов
образец ID Отбор образцов Образец
А День 0 150 мг/мл
X День 0 Инфузионная жидкость
B 9:30 Инфузионный мешок
C 12:00 Инфузионный мешок
D 14:30 через 30 мин в трубке
Е 17:00 через 30 мин в трубке
F 07:30 через 30 мин в трубке
Было приготовлено по три инфузионных мешка для каждой концентрации “высокой” и “низкой”. В день исследовали один инфузионный мешок, свежеприготовленный из замороженного стокового раствора APR-246.
Низкая концентрация
Результаты, представленные в Таблице 8, показывают достаточную стабильность в течение периода исследования.
Таблица 8
Исследование низкой концентрации
Анализ APR-246 [мг/мл] рН
Образец ID Время(час) Низкая 1 Низкая 2 Низкая 3 Низкая 1 Низкая 2 Низкая 3
Низкая В 0.00 н.а. 0.179 0.168 5.7 5.7 5.8
Низкая С 2.50 0.174 0.179 0.167 5.7 5.6 5.7
Низкая D 5.00 0.173 0.179 0.167 5.8 5.6 5.8
Низкая Е 7.50 0.171 0.179 0.166 5.6 5.6 5.7
Низкая F 22.00 0.170 0.179 0.165 5.6 5.6 5.7
RSD1 1.3% 0.2% 0.6%  
уменьшение 2% 0% 2%
1 Относительное среднеквадратическое отклонение (RSD)основывается на средних значениях от образцов B-F (за исключением Низкая 1, где значение основывается на C-F),
н.а. - не анализировали
Высокая концентрация
Результаты, представленные в Таблице 9, показывают достаточную стабильность в течение периода исследования.
Таблица 9
Исследование высокой концентрации и значение рН
Анализ APR-246 [мг/мл] рН
Образец ID Время (час) Высокая 1 Высокая 2 Высокая 3 Высокая 1 Высокая 2 Высокая 3
Высокая В 0.00 20.706 21.023 20.671 4.4 4.2 4.2
Высокая С 2.50 22.295 22.582 22.114 - 4.2 4.2
Высокая D 5.00 22.173 22.532 22.101 4.3 4.2 4.2
Высокая Е 7.50 22.163 22.506 22.509 - 4.1 4.2
Высокая F 22.00 22.415 22.531 21.858 4.2 4.3 4.2
RSD1   0.5% 0.1% 1.2%      
уменьшение   0% 0% 1%      
1 Относительное среднеквадратическое отклонение (RSD) основывается на средних значениях от образцов C-F.
Взятые вместе таблицы показывают, что низкая и высокая концентрация растворов в инфузионных мешках, приготовленных из жидкой композиции APR-246 150 мг/мл, являются стабильными в течение, по меньшей мере, 22 часов.
Таким образом, этот пример показывает, что жидкая композиция по изобретению может использоваться для приготовления пригодного для парентерального введения, разбавленного раствора, обладающего достаточной стабильностью, что дает возможность осуществления на практике манипуляций с ним и безопасного введения.
Как показано выше, настоящее изобретение предоставляет устойчивую при хранении жидкую композицию, содержащую соединение согласно формуле (I), как определено в описании, или его фармацевтически приемлемую соль.

Claims (19)

1. Фармацевтический водный раствор 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-она или его фармацевтически приемлемой соли, и
средства, регулирующего pH, выбранного из фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот, фармацевтически приемлемых кислотных буферов, или любой их смеси;
где 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-он присутствует в водном растворе в концентрации от 10 мг/мл до 250 мг/мл;
при этом водный раствор имеет значение pH от 3,0 до 5,0.
2. Фармацевтический водный раствор по п. 1, имеющий значение pH между 3,0 и 4,5.
3. Фармацевтический водный раствор по п. 2, в котором 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-он присутствует в водном растворе в концентрации от 10 мг/мл до 250 мг/мл.
4. Фармацевтический водный раствор по п. 1, в котором 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-он присутствует в водном растворе в концентрации от 50 мг/мл до 200 мг/мл.
5. Фармацевтический водный раствор по п. 2, в котором 2-(гидроксиметил)-2-(метоксиметил)хинуклидин-3-он присутствует в водном растворе в концентрации от 50 мг/мл до 200 мг/мл.
6. Фармацевтический водный раствор по п. 1, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0 до 3% по объему.
7. Фармацевтический водный раствор по п. 2, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0 до 3% по объему.
8. Фармацевтический водный раствор по п. 3, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0 до 3% по объему.
9. Фармацевтический водный раствор по п. 4, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0 до 3% по объему.
10. Фармацевтический водный раствор по п. 5, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0 до 3% по объему.
11. Фармацевтический водный раствор по п. 1, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0,5 до 1,5% по объему.
12. Фармацевтический водный раствор по п. 2, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0,5 до 1,5% по объему.
13. Фармацевтический водный раствор по п. 3, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0,5 до 1,5% по объему.
14. Фармацевтический водный раствор по п. 4, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0,5 до 1,5% по объему.
15. Фармацевтический водный раствор по п. 5, в котором водный раствор содержит NaCl в концентрации от 0,5 до 1,5% по объему.
16. Фармацевтический водный раствор по любому из пп. 1-15, в котором средство, регулирующее pH, выбирают из фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот, или их смесей.
17. Фармацевтический водный раствор по п. 16, в котором средство, регулирующее pH, представляет собой хлористо-водородную кислоту.
18. Фармацевтический водный раствор по любому из пп. 1-15 для применения при лечении заболевания, выбранного из гиперпролиферативных болезней, аутоиммунных заболеваний и болезней сердца.
19. Применение фармацевтического водного раствора по любому из пп. 1-15 для производства медикамента для лечения заболевания, выбранного из гиперпролиферативных болезней, аутоиммунных заболеваний и болезней сердца.
RU2012135698/15A 2010-01-21 2011-01-21 Способ и композиция RU2571566C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29696410P 2010-01-21 2010-01-21
EP10151326 2010-01-21
EP10151326.5 2010-01-21
US61/296,964 2010-01-21
PCT/EP2011/050854 WO2011089234A2 (en) 2010-01-21 2011-01-21 Method and composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012135698A RU2012135698A (ru) 2014-02-27
RU2571566C2 true RU2571566C2 (ru) 2015-12-20

Family

ID=42212171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012135698/15A RU2571566C2 (ru) 2010-01-21 2011-01-21 Способ и композиция

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9061016B2 (ru)
EP (1) EP2525796B1 (ru)
JP (2) JP5845193B2 (ru)
KR (1) KR101727085B1 (ru)
CN (2) CN102781447B (ru)
AU (1) AU2011208681B2 (ru)
BR (1) BR112012017994B8 (ru)
CA (1) CA2786824C (ru)
CY (1) CY1117659T1 (ru)
DK (1) DK2525796T3 (ru)
ES (1) ES2578513T3 (ru)
HU (1) HUE028285T2 (ru)
IL (1) IL220318A (ru)
IN (1) IN2012DN05192A (ru)
PL (1) PL2525796T3 (ru)
PT (1) PT2525796T (ru)
RU (1) RU2571566C2 (ru)
SG (1) SG182537A1 (ru)
SM (1) SMT201600189B (ru)
WO (1) WO2011089234A2 (ru)
ZA (1) ZA201204424B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011208681B2 (en) * 2010-01-21 2014-10-23 Aprea Therapeutics Ab Aqueous solution comprising 3 - quinuclidinones for the treatment of hyperproliferative, autoimmune and heart disease
CN104860994A (zh) * 2014-02-20 2015-08-26 中国药科大学 3-奎宁环酮类含磷化合物的制备及其医药用途
CN109280056A (zh) * 2017-07-21 2019-01-29 上海时莱生物技术有限公司 手性3-奎宁环酮类化合物、制备方法及用途
EP3762035A4 (en) * 2018-03-09 2022-03-02 Texas Tech University System COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER IN ALT
US20220087987A1 (en) * 2018-12-27 2022-03-24 National Cancer Center A method for treating swi/snf complex-deficient cancers comprising glutathione (gsh) metabolic pathway inhibitor
US20220339141A1 (en) 2019-09-18 2022-10-27 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic bcl-2 family protein
EP4100407A1 (en) * 2020-02-09 2022-12-14 Newave Pharmaceutical Inc. Quinuclidinone analogues as anticancer agents
CN111257458B (zh) * 2020-02-20 2022-07-22 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法及应用
WO2021170772A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of cd47 mediated signaling
WO2021180338A1 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of dna methyltransferase post stem cell transplant

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3775418A (en) * 1970-07-15 1973-11-27 American Home Prod 3-((3-azaspiro(5,5)undecino)methyl)-3-quinuclidinol
CA2423192C (en) 2000-09-20 2010-11-23 Karolinska Innovations Ab 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one derivatives and maleimide derivatives and their use for treating cancer tumors
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
RU2226288C2 (ru) 2001-07-10 2004-03-27 ОПТИВА, Инк. Многослойное оптическое покрытие
WO2003070250A1 (en) 2002-02-21 2003-08-28 Aprea Ab Use of low molecular weight compounds for preparing a medicament useful in treating mutant p53 mediated diseases
CA2519795A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Aprea Ab Pharmaceutical use of 1-azabicyclo[2.2.2]octanes and a method of testing compounds for the ability of activating inactive wt p53
SE0400708D0 (sv) 2004-03-22 2004-03-22 Aprea Ab New compounds and use thereof
JP2007269786A (ja) 2006-03-09 2007-10-18 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd パンテチン含有経口液剤
JP2008001606A (ja) 2006-06-20 2008-01-10 Mitsubishi Pharma Corp ピラゾロン化合物を含有する水溶液剤
US9943479B2 (en) 2006-07-18 2018-04-17 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
JP2008201778A (ja) * 2007-01-25 2008-09-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd バンコマイシン液状製剤
AR065519A1 (es) 2007-03-01 2009-06-10 Vernalis Res Ltd Sales de adicion de acido, hidratos y polimorfos de la etil - amida del acido 5- (2,4- dihidroxi -5- isopropil - fenil )-4-(4- morfolin-4-il-metil - fenil ) - isoxasol-3- carboxilico y formulaciones que comprenden estas formas
AU2011208681B2 (en) * 2010-01-21 2014-10-23 Aprea Therapeutics Ab Aqueous solution comprising 3 - quinuclidinones for the treatment of hyperproliferative, autoimmune and heart disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHI H. ET AL: "In vitro and in vivo cytotoxic effects of PRIMA-1 on hepatocellular carcinoma cells expressing mutant p53ser249", CARCINOGENESIS, OXFORD UNIVERSITY PRESS, GB, vol. 29, no. 7, 18.11.2007, стр.1428-1434. LAMBERT J.M. et. al.: "PRIMA-1 reactivates mutant p53 by covalent binding to the core domain", Cancer Cell. 05.05.2009;15(5): стр.376-388. МУРАВЬЕВ И.А. "Технология лекарств. Том II", М:Медицина, 1980, с.704. ЧУЕШОВ В.И., "Промышленная технология лекарств. Том 2", Х.:МТК-Книга, 2002, с.716. ГРЭХАМ-СМИТ Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии, М.: "Медицина", 2000, стр.136-138. МАЙСКИЙ В.В. Элементарная фармакология, М.: "Фарма Диалог", 2009, стр.485-492. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106963759B (zh) 2020-07-07
PL2525796T3 (pl) 2016-09-30
BR112012017994A2 (pt) 2016-05-03
ES2578513T3 (es) 2016-07-27
SG182537A1 (en) 2012-08-30
RU2012135698A (ru) 2014-02-27
IL220318A (en) 2015-10-29
ZA201204424B (en) 2013-08-28
EP2525796B1 (en) 2016-03-30
BR112012017994B8 (pt) 2020-12-08
EP2525796A2 (en) 2012-11-28
SMT201600189B (it) 2016-08-31
DK2525796T3 (en) 2016-07-04
CN102781447A (zh) 2012-11-14
WO2011089234A8 (en) 2012-09-07
JP2016020356A (ja) 2016-02-04
KR20120123441A (ko) 2012-11-08
IN2012DN05192A (ru) 2015-10-23
CN102781447B (zh) 2016-11-23
WO2011089234A3 (en) 2011-10-06
US20120289503A1 (en) 2012-11-15
KR101727085B1 (ko) 2017-04-14
CN106963759A (zh) 2017-07-21
AU2011208681A1 (en) 2012-07-05
JP2013518036A (ja) 2013-05-20
WO2011089234A2 (en) 2011-07-28
JP6106228B2 (ja) 2017-03-29
AU2011208681B2 (en) 2014-10-23
CA2786824A1 (en) 2011-07-28
JP5845193B2 (ja) 2016-01-20
AU2011208681A8 (en) 2013-01-31
US9061016B2 (en) 2015-06-23
BR112012017994B1 (pt) 2020-01-14
CA2786824C (en) 2018-04-10
PT2525796T (pt) 2016-07-11
CY1117659T1 (el) 2017-05-17
HUE028285T2 (en) 2016-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2571566C2 (ru) Способ и композиция
KR100941210B1 (ko) 백금 유도체를 포함하는 제약 제제
JP6014695B2 (ja) 癌および他の疾患または障害の治療のための医薬組成物
CN114126596A (zh) 用于皮下注射的氯胺酮制剂
US20180360865A1 (en) Liquid medicinal preparation
JP6950966B2 (ja) スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法
TW202203938A (zh) 鹼性化學療法瘤內注射調配物
CN104414963A (zh) 一种含左西孟旦的药物组合物
WO2019220961A1 (ja) ダリナパルシンのアルカリ金属塩及び／又は無機酸付加塩の結晶型及びその製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner