KR20120123441A - 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장 질환을 치료하기 위한 3-퀴뉴클리디논을 포함하는 수용액 - Google Patents

과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장 질환을 치료하기 위한 3-퀴뉴클리디논을 포함하는 수용액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물의 pH 약 3.0 - 약 5.0의 수용액인 액체 조성물을 제공한다. 상기 액체 조성물은 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병으로부터 선택되는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
Figure pct00022

Description

과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장 질환을 치료하기 위한 3-퀴뉴클리디논을 포함하는 수용액{AQUEOUS SOLUTION COMPRISING 3 - QUINUCLIDINONES FOR THE TREATMENT HYPERPROLIFERATIVE, AUTOIMMUNE AND HEART DISEASE}
본 발명은 퀴뉴클리디논 유도체 제형, 상기 제형의 제조 방법, 및 상기 제형의 용도에 관한 것이다.
다양한 질환들, 예컨대 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병의 치료에 사용하기 위한 3-퀴뉴클리디논 유도체들이 WO05/090341에 기술되어 있다. 마찬가지로, 특히 종양 질환의 치료에 사용하기 위한 3-퀴뉴클리디논 유도체들이 WO04/084893, WO02/024692 및 WO03/070250에 기술되어 있다.
WO05/090341에서는, 본 문헌에 기술된 퀴뉴클리디논 조성물이 임의의 투여 경로, 예로 경구, 정맥내, 경피, 피하, 코, 근육내 또는 복막내 투여 용도로 제조될 수 있으며, 담체 또는 기타 물질의 명시된 성질은 투여 경로에 따라 결정될 것임이 언급되어 있다. 또한, 비경구 투여를 위해, 발열성 물질이 없고, 필수 pH, 등장성 및 안전성이 구비된, 비경구적으로 허용가능한 수용액이 채택된다는 점에도 주목하고 있다.
그러나, 본 발명자들은, 비경구 투여용으로 이용가능한 용액 등의 액체 수용액(즉, 일반적으로 pH 6.5-7.5) 또는 비경구 투여가능한 용액 제조용 해당 스톡 용액(stock solution)내에서, 본 발명의 화합물은 허용불가할 정도로 안정성이 낮아, 용해된 후 불과 수시간내에 분해 산물이 형성된다는 것을 발견하였다. 액체 용액에서의 이러한 화학적 안정성 결여는 전술한 종래 기술 분야의 문헌들에 기술된 화합물에 대해서는 전혀 예상되지 않았다.
본 발명에 따른 한가지 목적은 저장 수명이 특히 종래의 제형에 비해 개선된 본원에서 정의된 3-퀴뉴클리디논 유도체 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 치료법, 예로 과증식성 질환, 예컨대 암, 자가면역 질환 및 심장병으로부터 선택되는 장애의 치료에 유용한, 본원에 정의된 3-퀴뉴클리디논 유도체를 포함하는, 저장 수명이 개선된, 특히 종래 제형에 비해 저장 수명이 개선된 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 분해 속도가 감소된 본원에 따라 정의된 3-퀴뉴클리디논 유도체를 포함하는 액체 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 본원에 후술되는 3-퀴뉴클리디논 유도체를 포함하며, 특히 종래 제형에 비해 저장 수명이 개선된, 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병을 치료하기 위한 약학 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 정의된 3-퀴뉴클리디논 유도체의 저장성을 연장시킬 수 있는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 제형의 제조 방법을 제공하는 것이다.
일 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 3-퀴뉴클리디논 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 수용액의 pH를 약 3.0 - 5.0로 만들기 위한 함량으로 하나 이상의 pH 조절제를 포함하는 수용액 제형을 제공한다.
Figure pct00001
식 I에서,
R1은 -H, -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택되고;
R2는 -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된, 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬; 치환 또는 비치환된 벤질; 치환 또는 비치환된 단환식 또는 2환식 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 치환 또는 비치환된 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴 또는 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는 -CH2-NR3R4에서 R3와 R4는 서로 결합되어, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 다른 이종원자를 포함하며, 선택적으로 하나 또는 수개의 환형 케토기를 포함하는, 치환 또는 비치환된 비-방향족 C2-C10 단환식 또는 2환식 헤테로사이클릴을 형성하며;
상기 치환되는 기들의 치환기는 독립적으로 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬; 할로겐; 할로겐-치환된 C1-C10 알킬, 단환식 또는 2환식 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴 또는 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴; C1-C10 알콕시; 아미노; 및 C1-C10 알킬아미노로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 제형은 약학 제형이다. 따라서, 치료법에 사용하기 위한 본원에 정의된 액체 제형을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 제형은 제형에 용해된 식 (I)의 3-퀴뉴클리디논 유도체를 장기간 저장할 수 있는 스톡 용액이다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형에 포함된 식 (I)의 3-퀴뉴클리디논 유도체는 암과 같은 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병으로부터 선택되는 장애를 치료하는데, 특히 암을 치료하는데 유용하다.
다른 일 구현예에서, 병태생리학적 조건, 예로 암과 같은 과증식성 질환, 자가면역 질환 또는 심장병의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 3-퀴뉴클리디논 유도체의 액체 제형을 제공한다.
다른 구현예는 병태생리학적 조건, 예로 암과 같은 과증식성 질환, 자가면역 질환 또는 심장병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 본원에 정의된 3-퀴뉴클리디논의 액체 제형의 용도에 관한 것이다.
다른 일 구현예에서, 유효량의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여, 바람직하게는 비경구 투여하는 단계를 포함하는 병태생리학적 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 일 구현예에서, 본 발명에 따른 액체 제형을 사용하여 제조된 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여, 바람직하게는 비경구 투여하는 단계를 포함하는 병태생리학적 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
아울러, 유효량의 본 발명의 조성물 또는 본 발명에 따른 액체 제형을 사용하여 제조된 유효량의 조성물을 포유류에게 비경구 또는 경구 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 세포 증식에 의해 매개되는 병태생리학적 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
일 특정 구현예에서, 유효량의 본 발명의 조성물을 병태생리학적 증상을 제어하기 위해 치료학적 개입이 필요한 포유류에게 비경구 또는 경구 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 세포 증식에 의해 매개되는 병태생리학적 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 선택적으로 하나 이상의 다른 치료학적 활성제 및 조성물의 pH를 3.0 - 5.0으로 만들기 위한 함량의 pH 조절제를 수상으로 첨가하는 단계를 포함하는 본 발명의 액체 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예들은 본원의 아래에서 기술되며 청구항에 정의된 바와 같다.
도 1은 2-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)퀴뉴클리딘-3-온 (APR-246) 또는 PBS(비히클, 대조군)을 투여량 100 mg/kg으로 하루에 2번 3-4일/주간 정맥내 치료한 SCID 마우스에서의 p53 돌연변이 이종이식 종양의 체적을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 치료 기간의 종료시, 대조군 동물에서의 평균 종양 체적은 APR-246으로 치료한 동물에서의 평균 종양 체적의 3배 넘게 높았다. 종양 체적 간 차이는 Mann-Whitney 검정을 이용하여 분석하였다. 통계학적으로 유의한 항암 효과가 확인되었다.
도 2는 중공사(hollow fiber) 생체내 모델에서 AML MV-4-11 세포에 대한 APR-246의 효과를 나타낸다. 데이타는 평균 ± SEM (n=7-8)으로 표시된다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어와 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다.
따라서, 달리 언급되지 않은 한, "스톡 용액"은 실제 사용시 다소 낮은 농도로 희석하는 통상적으로 농축된 용액을 지칭한다. 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 스톡 용액은, 예컨대 조제 시간을 절약하기 위해, 물질들을 보존하기 위해, 저장 공간을 줄이기 위해, 작업 용액(working solution)의 제조 정확성을 개선시키기 위해, 사용된다.
"저장 수명"은 제품을 사용 또는 소비에 부적절하게 되지 않으면서 보관할 수 있는 시간적 길이를 의미한다.
본원에서, 대부분 약 5.0의 pH의 수용액 중에서, 전술한 3-퀴뉴클리디논의 화학적 안정성이 실질적으로 증가된다는 것을 놀랍게도 확인하였다. 실제, 일부 경우들에서는, 분해 속도는 상기 용액의 더 높은 pH에서의 경우에 비해 103배 초과로까지 감소한다.
따라서, 본 발명은, 수용액의 pH가 약 pH 3.0 ~ 약 pH 5.0, 바람직하게는 ~ 약 4.7, ~ 약 4.5 또는 ~ 약 4.2, 예로, ~ 약 4.0인, 본원에서 정의되는 3-퀴뉴클리디논 유도체의 수용액을 포함하는 조성물을 제공한다. 예컨대, pH는 하한 pH 3.0 또는 pH 3.5 ~ 상한 pH 5 또는 pH 4.5의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 pH 3.8 ~ pH 4.2, 예컨대 약 4.0의 범위일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 수용액의 pH는 pH 약 3.0 또는 약 3.2, 예로 약 3.4, 예컨대 약 3.6 또는 약 3.8로부터 선택되는 하한과, 약 5.0, 약 4.7, 약 4.5 또는 약 4.2, 예로 약 4.0의 상한을 가질 수 있다.
본 발명의 pH에서, 본 발명의 수용액에 용해된 식 (I)의 3-퀴뉴클리디논 유도체의 분해를 방지하는 화학적 안정성이, 종래 기술에 따른 수용액 중의 화합물의 안정성에 비해, 상당히 개선된다. 실제, 본 발명에 따른 3-퀴뉴클리디논 유도체 수용액은 저장 수명이 24개월이거나 또는 2-8℃에서는 더 길 수 있다.
본 발명의 제형에 존재하는 3-퀴뉴클리디논 유도체는 식 (I)에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00002
식 (I)에서,
R1은 -H, -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택되고;
R2는 -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된, 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬; 치환 또는 비치환된 벤질; 치환 또는 비치환된 단환식 또는 2환식 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 치환 또는 비치환된 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴 또는 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는 -CH2-NR3R4에서 R3와 R4는 서로 결합되어, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 다른 이종원자를 포함하며, 선택적으로 하나 또는 수개의 환형 케토기를 포함하는, 치환 또는 비치환된 비-방향족 C2-C10 단환식 또는 2환식 헤테로사이클릴을 형성하며;
상기 치환되는 기들의 치환기는 독립적으로 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬; 할로겐; 할로겐-치환된 C1-C10 알킬, 단환식 또는 2환식 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴 또는 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴; C1-C10 알콕시; 아미노; 및 C1-C10 알킬아미노로부터 선택된다.
상기 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예로, 무기 미네랄 산 또는 유기산의 산 부가염일 수 있다.
식 (I)의 화합물에서, R1은 H, -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R1은 H, -CH2-O-R3 및 -CH2-S-R3로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R1은 H 및 -CH2-O-R3로부터 선택된다. 다른 구현예들에서, R1는 -CH2-O-R3 및 -CH2-S-R3로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R1은 H이다.
식 (I)에서, R2는 -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2-O-R3 및 -CH2-S-R3로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R2는 -CH2-O-R3이다.
일 구현예에서, R1은 H, -CH2-O-R3 및 -CH2-S-R3로부터 선택되고; R2는 -CH2-O-R3 및 -CH2-S-R3로부터 선택된다.
일 구현예에서, R1은 H이고; R2는 -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택되며; 예로, -CH2-O-R3 및 -CH2-S-R3로부터 선택되며, 특히 -CH2-O-R3이다.
일 구현예에서, R1은 H 및 -CH2-O-R3로부터 선택되고; R2는 -CH2-O-R3이다.
일 구현예에서, R1과 R2는 둘다 -CH2-O-R3이다.
일 구현예에서, 각각의 R3는 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된, 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 및 C1-C10 알킬, 및 벤질로부터 선택된다. 예컨대, 각각의 R3는 독립적으로 H 및 C1-C10 알킬로부터, 예로, H 및 C1-C6 알킬로부터, H 및 C1-C4 알킬로부터, 또는 H 및 C1-C3 알킬로부터, 특히 H 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, R1은 H 및 -CH2-O-R3로부터 선택되고, R2는 -CH2-O-R3이고, 각각의 R3는 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된, 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 및 C1-C10 알킬, 및 벤질로부터, 특히 H 및 C1-C10 알킬로부터, 예로, H 및 C1-C6 알킬로부터, H 및 C1-C4 알킬로부터, 또는 H 및 C1-C3 알킬로부터, 특히 H 및 메틸로부터 선택된다.
일 구현예에서, R1 및 R2는 둘다 -CH2-O-R3이고, 각각의 R3는 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된, 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 및 C1-C10 알킬로부터; 특히 H 및 C1-C10 알킬로부터; 예로, H 및 C1-C6 알킬로부터, H 및 C1-C4 알킬로부터, 또는 H 및 C1-C3 알킬로부터, 특히 H 및 메틸로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에서, 전술한 바와 같이, 임의의 C1-C10 알킬은, 예로, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬, 예로, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸일 수 있다. 임의의 C3-C12 사이클로알킬은, 예로, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 임의의 단환식 또는 2환식 아릴은, 예로, 단환식 아릴, 예컨대 페닐일 수 있다. 임의의 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴은, 예로, 단환식 또는 2환식 C2-C5 헤테로아릴, 예컨대 5원 또는 6원의 단환식 또는 9원의 2환식 C2-C5 헤테로아릴일 수 있다. 임의의 단환식, 2환식 또는 3환식 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴은, 예로, 단환식 또는 2환식 C2-C5 헤테로사이클릴, 예로, 5원 또는 6원의 단환식 또는 9원 또는 10원의 2환식 C2-C5 헤테로사이클릴일 수 있다. 임의의 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터, 바람직하게는 F 및 Cl로부터 선택될 수 있다. N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 임의의 헤테로사이클, 방향족 또는 기타 등은, 예로, 독립적으로 N 및 O로부터 선택되는 1-5개의 이종원자를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 전술한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물에서, 임의의 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬은 비치환된다.
일 구현예에서, 임의의 치환 또는 비치환된 벤질은 비치환된다.
일 구현예에서, 임의의 치환 또는 비치환된 단환식 또는 2환식 아릴은 비치환된다.
일 구현예에서, 임의의 치환 또는 비치환된 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴 또는 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴은 비치환된다.
일 구현예에서, 상기 기들 중 임의의 기가 치환되는 경우, 각각의 치환기는 C1-C10 알킬, 예로, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸; 할로겐, 예로, Cl; 할로겐-치환된 C1-C10 알킬, 예로, 트리플루오로메틸; 단환식 C2-C5 헤테로아릴, 예로, 피리딜; C1-C10 알콕시, 예로, C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시 또는 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시; 및 아미노로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 기들 중 임의의 기가 치환되는 경우, 각 치환되는 기의 치환 수는 1, 2 또는 3이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 3-퀴뉴클리디논 유도체는 상기 본원에 언급된 종래 기술 분야의 문헌들, 예로 WO05/090341, WO04/084893, WO02/024692 및 WO03/070250에 예시된 화합물들로부터 선택되며, 예로 표 1에 제시된다.
표 1: 식 (I)의 화합물
구조식 화합물명
Figure pct00003
 2-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00004
 2,2-비스(하이드록시메틸)퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00005
 2-[(벤질옥시)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00006
 2-(부톡시메틸)퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00007
 2-(프로폭시메틸)퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00008
 2-[(페닐티오)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00009
 2-[(7H-퓨린-6-일티오)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00010
 2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일메틸)퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00011
 2-({[2-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-아미노}메틸)퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00012
 2-(모르폴린-4-일메틸)퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00013
 2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00014
 2-{[에틸(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00015
 2-[(3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00016
 2-[(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00017
 2-[(7-아미노-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-1-일)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00018
 1,3-디메틸-7-[(3-옥소-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일)-메틸]테트라하이드로-1H-퓨린-2,6,8(3H)-트리온
Figure pct00019
 2-[(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
Figure pct00020
 2-[(6-메톡시-9H-퓨린-9-일)메틸]퀴뉴클리딘-3-온
일 구현예에서, 본 발명의 3-퀴뉴클리디논 유도체, 즉, 식 (I)의 화합물은, 2-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)퀴뉴클리딘-3-온, 2,2-비스(하이드록시메틸)퀴뉴클리딘-3-온 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 2-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)퀴뉴클리딘-3-온 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 2,2-비스(하이드록시메틸)퀴뉴클리딘-3-온 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 본 제형은 스톡 용액이며, 바람직하게는 농축된 스톡 용액 형태의 약학 제형이다. 상기 제형은 바람직하게는 무균성이며, 본 발명의 화합물에 어떠한 유해성 없이, 필연적으로 장기간의 저장이 가능하게 하는, 여과와 같은 공지 멸균법에 의해, 예컨대 화학적 분해 반응에 의해, 필연적으로 분해 산물을 생성시키지 않으면서 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 예컨대 직접 주입에 의해, 또는 바람직하게는 정맥내 주입을 위한 적절한 주입용 용액으로 희석함으로써, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는데 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제형은, 그대로 또는 희석하여, 예컨대 시험관내 또는 생체내 테스트에 의해서와 같이, 제형에 포함된 3-퀴뉴클리디논 유도체에 대한 추가적인 연구에, 예로, 마우스, 랫, 토끼 또는 개 등의 실험 동물에 투여함으로써, 이용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 제형은, 제형에 약 10 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 범위, 특히 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 범위, 특히 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 범위의 농도로 존재하는, 본원에 따른 식 (I)의 3-퀴뉴클리디논 유도체의 수용액이다.
본 발명의 제형은 사용하기 전에, 예컨대, 환자에게 투여하기 전에 희석할 수 있다. 희석 인자는, 예로, 치료학적 유효량을 충족시키기 위한, 제형의 3-퀴뉴클리디논 유도체의 농도와 필수 화합물의 필요량에 따라, 결정된다. 비경구 투여의 경우, 최종 희석된 제품은 pH가 바람직하게는 약 pH 4 내지 약 pH 6의 pH 범위이어야 하며, 더 바람직하게는 비경구 투여를 위한 최종 희석제 제품은 pH가 약 pH 4.2 내지 약 pH 5.5의 범위이어야 한다.
액체 제형은 소듐 클로라이드를 본 제형의 0% 내지 3%, 특히 0.5% 내지 1.5%, 보다 구체적으로는 0.8% 내지 1%의 중량/부피 %의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 3-퀴뉴클리디논은 하나 또는 수개의 여러 약제학적으로 허용가능한 산과의 산 부가염의 형태로 액체 제형에 존재한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 산은, 예로, 하이드로클로르산, 하이드로겐 브로마이드, 하이드로겐 아이오다이드, 설푸르산, 니트르산, 포스포르산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미네랄 산일 수 있다. 대안제로서, 약제학적으로 허용가능한 산은, 유기산, 예로 설폰산 또는 카르복시산, 구체적으로 알킬 또는 아릴 설폰산, 또는 알킬 또는 아릴 카르복시산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
필수 pH에 있도록 하기 위해, 본 발명의 조성물은 pH 조절제를 포함한다. pH 조절제라는 용어는, 본원에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기(미네랄) 산 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 산 완충제 또는 이들 임의의 것의 혼합물을 의미한다. 즉, pH 조절제는 임의의 그러한 산 또는 완충제, 또는 산들의 혼합물 또는 완충제들의 혼합물, 또는 산(들) 및 완충제(들)의 혼합물일 수 있다. 유용한 산 및 완충제의 예는 본원에 기술된 바와 같다.
예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 산을 포함할 수 있다. 이러한 산은 예로, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 하이드로아이오딕 산, 설푸르산, 니트르산, 포스포르산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기 미네랄 산, 또는, 예로 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 말레산, 아스코르브산, 시트르산, 글루탐산, 벤조산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기산일 수 있다. 본 조성물은 무기산 및 유기산으로부터 선택되는 하나 또는 수개의 산들을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 제형의 필수 pH는 염산을 첨가하여 달성된다.
또한, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 완충제, 특히 시트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 포스페이트 완충제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 완충제를, 개별적으로 또는 이의 혼합물로서, 뿐만 아니라 본원에 정의된 바와 같이 임의의 약제학적으로 허용가능한 산, 예로 염산과 조합하여, 포함할 수 있다.
본 발명의 액체 조성물은 수성이며, 수성은 물 함유를 의미한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 제조에 사용되는 수용액 및 수상은 또한 용매상으로서 다른 약제학적으로 허용가능한 액체, 예로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 알코올, 예로 에탄올을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 그럼에도 불구하고, 상기 수상은 주로 용매로서 물을 포함한다. 예를 들어, 상기 용매상은 50 - 100%의 물, 더 바람직하게는 적어도 80%의 물, 또는 적어도 90%의 물, 적어도 95%의 물, 적어도 98%의 물 또는 100%의 물로 구성된다.
일 구현예에서, 본원에 언급된 본 발명에 따른 조성물은, 용기 안에서, 특히 밀폐된 멸균된 용기 안에서, 안정적인 스톡 용액으로서, 특히 2-8℃의 온도 범위에서 장기간 저장하기 위한 농축된 스톡 용액으로서 제공된다. 예를 들어, 본 조성물은, 선택적으로 산 부가 염으로서, 특히 하이드로클로라이드 부가 염으로서, 약 10 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 구체적으로 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 범위, 특히 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 범위의 농도의, 본 발명의 화합물의 안정적인 수성 WFI(주입용 물) 용액과, pH 3.0 - pH 5.0의 범위, 구체적으로 pH 3.2 - pH 4.7의 범위, 예로, pH 3.5 - pH 4.5, 특히 pH 3.8 - pH 4.2의 범위, 예로, 약 4.0로 용액의 pH를 제공하기 위한 양의 pH 조절제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 스톡 용액의 pH는 약 3.0 또는 약 3.2, 예로 약 3.4, 예컨대 약 3.6 또는 약 3.8로부터 선택되는 하한과, 약 5.0 또는 약 4.7, 또는 약 4.5, 또는 약 4.2, 예로 약 4.0의 상한을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제형의 제조 방법을 제공한다. 통상적으로, 상기 방법은, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 pH 조절제를 수상과 혼합하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에서, 수상의 pH는 식 (I)의 화합물의 첨가 전 또는 후에 본원에 기술된 pH 조절제를 첨가함으로써 원하는 범위로 조정한다. 예를 들어, 수상의 pH는 pH 6 미만, 예로 pH 5 미만 또는 pH 4.5 미만으로, 식 (I)의 화합물을 첨가하기 전에 또는 식 (I)의 화합물을 첨가한 후에 조정한다. 그런 후, 조성물이 본 발명에 따른 원하는 수치에 있도록 하기 위해, pH를 다시 조정할 수 있다. 그러나, 비록 덜 바람직하지만, 식 (I)의 화합물은 또한 임의의 pH 조절제를 첨가하기 전에 수상에 첨가한 다음, 상기 pH 조절제를 첨가함으로써 액체 제형의 pH를 원하는 범위로 조정한다.
바람직하게는, 액체 상의 pH는, 제조 공정의 대부분의 공정 중에, 보다 바람직하게는 전체 공정 중에 6 미만, 예로, 5.0 미만 또는 4.5 미만, 예로 3.0 - 6.0으로 유지시킨다.
일 구현예에서, 본 발명의 액제 제형의 제조 방법은, pH 6.0 미만의 수상을 제조하는 단계, 및 필요한 경우, 전 제조 공정 중에 액제 제형의 pH를 6.0 미만, 예로 pH 5 미만 또는 pH 4.5 미만으로 유지하기 위해, pH 조절제를 점진적으로(incremental portion) 첨가하면서, 식 (I)의 화합물을 점진적으로 혼합하는 단계를 포함한다.
상기 수성 제형의 pH는 제조 공정 동안에 지속적으로 또는 간헐적으로 측정할 수 있다.
또한, 약제학적으로 허용가능한 무기 염, 예컨대 NaCl, 보존제, 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 화합물, 예컨대 세균 증식 억제제, 특히 시스플라틴, 다우노루비신, 세루비딘, 시타라빈 및 플루다라빈과 같은 추가적인 치료학적 활성 성분들과 같은 기타 성분들도, 상기 수상에 첨가하거나 존재할 수 있다.
일 구현예에서, NaCl을 본 제형의 0% 내지 3%, 특히 0.5% 내지 1.5%, 보다 구체적으로는 0.8% 내지 1%의 중량/부피 %의 농도로 포함하는, 전술한 바에 따른 최종 액체 조성물을 제공하도록, NaCl을 상기 수상에 첨가한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 무균 제형이다. 이 경우, 본 발명에 따른 조성물의 무균화는, 상기 제형을, 예컨대 제형화된 스톡 용액을 명목 공극 크기 0.2 ㎛의 멸균 필터를 통과시켜, 깨끗하고 멸균된 용기에 넣으므로써 이루어질 수 있다.
즉, 본 발명의 방법은 상기 액체 제형의 멸균 단계와 상기 제형을 멸균 용기에 충진하고 상기 용기의 뚜껑을 덮는 단계도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 본 발명의 액체 제형, 예로 스톡 용액을 WFI, 포도당 용액, 아미노산, 지질, 비타민 및 기타 미네랄을 포함하는 전해질 용액, 링거액, 하트만 용액 또는 등장성, 저장성(hypotonic) 또는 고장성(hypertonic) 용액 형태의 소듐 클로라이드 용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매를 첨가함으로써 원하는 부피로 만드는, 레디-투-유즈(ready-to-use) 용액으로서 제공할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 용액의 예는 Baxter Viaflo 9 mg/ml이다.
일 구현예에서, 추가적인 생물 활성 화합물 또는 물질이 본 발명에 따른 조성물에 존재 또는 첨가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 제형이 주입 유액으로서 투여되어야 하는 경우, 추가적인 치료학적인 활성 성분이 환자에게 투여하기 전에 상기 유액에 첨가될 수 있다. 이러한 치료학적인 활성 성분들의 예들은 통상적인 세균 증식 억제제, 특히 시스플라틴, 다우노루비신, 세루비딘, 시타라빈 및 플루다라빈이다.
본 발명의 조성물은 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병으로부터 선택되는 장애의 치료에 유용하다. 과증식성 질환의 예는 암이다. 본 발명에서, 자가면역 질환의 예는 경피증 및 류마티스 관절염이고, 심장병의 예는 심근경색이다.
PCT 공개공보들 WO05/090341, WO04/084893, WO02/024692 및 WO03/07025에서, 식 (I)의 화합물의 치료학적 활성이 입증되었으며, 상기 문헌들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
즉, WO02/024692 및 WO03/07025에, 예로 돌연변이 p53 매개 암의 치료에 있어서의 식 (I)의 화합물의 사용이 기술되어 있다. 이러한 암의 예는, 골육종, 폐 선암, 버킷 림프종, 난소암 및 대장암이다. p53의 세포자살-유도 기능을 회복시키는 능력으로 인해, 식 (I)의 화합물 역시 예컨대 자가면역 질환, 류마티스 관절염 및 쇼그렌 증후군과 같은 기타 돌연변이 p53 매개 질환 (예로, Yamanishi Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(15):10025-30 (2002), Inazuka M. et al., Rheumatology, 39(3):262-6 (2000), Firestein G.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 30;94(20):10895-900 (1997), 및 Tapinos N.I. et al., Arthritis Rheum.42(7):1466-72 (1999)), 및 유전성 특발성 심근증과 같은 심장병 (예로, Gudkova A.Ya. et al. in Identification of the TP53 tumor suppressor mutations in patients with family idiopathic cardiomyopathy. Abstract at the International Congress of the European Society of Pathology, May 19-21, 2002, Baveno, Lago Maggiore, Italy)의 치료에 유용한 것으로 간주된다.
WO04/084893에는, 악성 흑색종 및 혈관신생 이상과 관련된 병리학적 증상의 치료에 있어서의, 식 (I)의 화합물, 예로, 2,2-비스(하이드록시메틸)-퀴뉴클리딘-3-온의 용도가 개시되어 있다.
WO05/090341에서는, 인간 폐암 세포주를 이용한 시험관내 분석으로, 식 (I)의 화합물의 항증식성 및 세포자살 유도 효과들이 입증되었다.
다양한 유형의 암 치료에 있어 화합물 2-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)-퀴뉴클리딘-3-온 (이하 APR-246이라고도 함)의 치료학적 활성은, 다양한 암세포주들을 이용한 시험관내 분석에 의해 입증되었으며, 이는 표 2를 참조하며, 표는 다양한 유형의 암성 세포에서의 APR-246 IC50을 보여준다.
표 2: 다양한 암 세포주의 세포 생존성에 대한 APR-246의 효과
암 종류 세포 유형 IC 50 (μM)
골육종 SaOS-2 27 ± 5 (n=35)
골육종 SaOS-2-His273 14 ± 3 (n=37)
골육종 U-2OS 15 ± 4 (n=5)
유방암 BT-474 3 ± 2 (n=2)
유방 선암 MCF-7 15 ± 1 (n=3)
유방 선암 MDA-MB-231 18 ± 5 (n=6)
전립선 선암 PC3-puro 27 ± 3 (n=3)
전립선 선암 PC3-175 23 ± 7 (n=3)
전립선암 22Rv1 10 ± 0.6 (n=3)
대장 선암 HT-29 25 ± 5 (n=6)
비소 세포 폐암 H1299 16 ± 7 (n=6)
비소 세포 폐암 H1299-His175 14 ± 8 (n=6)
급성 골수단핵구성 백혈병 KBM3 7 ± 1 (n=6)
표 2에서, 결과는 평균 ± SD로 표시하며; IC50 값은 각 실험의 IC50 값의 평균으로서 계산된다.
또한, 생체내 실험에서, 식 (I)의 화합물이 현저한 항암 활성을 가지는 것으로 보여진다. 즉, 생체내 마우스 이종이식 실험에서, 식 (I)의 화합물은 유의한 항암 효과를 가진다. 실제, 돌연변이 P53 골육종 세포인 SaOS-2-His273을 이용한 생체내 이종이식 실험들에서(도 1), 통계적으로 유의한 항암 효과가 본 발명의 화합물들에서 나타나는 것으로 입증되었다.
아울러, 중공사(hollow fiber) 마우스 모델을 대상으로 2-(하이드록시-메틸)-2-(메톡시메틸)퀴뉴클리딘-3-온을 사용한 생체내 실험에서는, 본 발명의 화합물이 유의한 항-백혈병 효과를 가지는 것으로 시사된다. 이 실험은 생체내 마우스 모델에서 중공사를 이용하여 수행하였다 (이 모델에 대한 간락한 설명은 인터넷 웹사이트를 참조함 http://dtp.nci.nih.gov/timeline/noflash/milestones/M13_hollow_fiber.htm).
도 2에 나타낸 바와 같이, 실험의 종료시, 백혈병 세포(AML MV-4-11 세포)의 총 증식율은 비히클 단독 처리한 마우스(대조군)에서의 약 25%(개체 수)이었다. 반면에, 본 발명의 화합물로 치료한 마우스에서는, 백혈병 세포의 총 증식율은 식험 종료까지 약 -25%이었으며, 즉, 백혈병 세포의 수는 효과적으로 감소되었다.
상기한 데이타의 견지에서 볼 때, 본 발명의 조성물은 전술한 다양한 장애들, 예컨대 골육종, 폐 선암, 버킷 림프종, 난소암, 결장암, 악성 흑색종, 골육종, 유방암, 전립선 선암, 전립선암, 대장 선암, 비소 세포 폐암, 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 쇼그렌 증후군; 및 유전성 특발성 심근증 등의 심장병의 치료에 될 것으로 간주된다.
실시예
이하, 본 발명의 구체적인 실시예들이 보다 상세하게 설명되며, 구체적인 실시예들은 본 발명에 따라 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제공될 뿐 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
여러가지 pH의 수성 시스템에서의 APR-246의 안정성 연구
APR-246과 APR-246의 하이드로클로르산 부가 염에 대한 몇가지 수성 제형들을 준비하여, 안정성을 검사하였다. APR-246은 물에 쉽게 용해되며, APR-246의 pKa로 인해 pH 약 9 - 9.5의 염기성 수용액이 된다.
APR-246은 농도 프로파일과는 상관없이 실온에서 뿐만 아니라 보다 낮은 온도에서도 수용액내에서 분해되는 것으로 관찰되었다.
제형을 개발하던 중에, 용액에서의 APR-246의 안정성이 pH와 온도에 의존적이라는 것을 알게 되었다. 안정성은 pH가 감소됨에 따라 증가하였다. APR-246의 안정성 측면에서 적합한 pH를 확립하기 위해, 여러가지 pH의 여러 용액에서의 약물 물질을 이용한 실험들을 수행하였다.
요약한 결과들은 표 3에 나타낸다. 이러한 모델 시스템에서, pH >6인 제형들은 안정성에 문제를 나타내었다. HPLC 분석을 통해, APR-246의 분해 산물들을 의미하는 새로운 피크들이 추가로 확인되었다.
표 3: 48시간 후, 여러가지 pH를 띄는 용액내 APR-246의 함량 [%]
pH pH 4 pH 5 pH 6 pH 7 pH 9
온도 4℃ 25℃ 4℃ 25℃ 4℃ 25℃ 4℃ 25℃ 4℃ 25℃
80-120 mg/ml(물) 99.4 99.3 99.2 99.0 98.6 93.0 92.4 89.51 89.1 88.92
18 mg/ml(염수) 99.6 99.5 99.3 99.3 98.0 92.6 88.7 88.51 86.8 88.13
1 실험을 12시간 후 중지함; 2 실험을 9시간 후 중지함; 3 실험을 6시간 후 중지함.
실시예 2
완충액 시스템에서의 APR-246의 안정성 실험
수용액에서의 안정성을 추가로 도출하고, 용액의 완충화 필요성을 조사하기 위해, 시트레이트 완충액에 첨가 및 무첨가된 염수 중에서 APR-246을 이용한 실험을 수행하였다. 요약한 결과들은 표 4에 나타낸다. 이 결과들은, pH 및 온도가 증가됨에 따라 분해가 증가됨을 보여준다. 또한, 용액은 완충화할 필요성이 없으며, pH는 완충액 없이도 충분히 안정적이라는 것을 보여준다.
표 4: 완충액 첨가 및 무첨가된 용액에서의 APR-246의 안정성
제형 HPLC (주요 성분의 면적 %, 블랜크에 대해 보정하지 않음)
개시 40℃ 25℃
1주 2주 3주 4주 4주
A: NaCl (9 mg/mL)
HCl (pH 4)		 96% 95% 93% 93% 94% 96%
B: NaCl (9 mg/mL)
Na-시트레이트 25 mM (pH 4.5)		 94%1 83%1 87%1 88%1 87%1 94%1
C: NaCl (9 mg/mL)
Na-시트레이트 25 mM (pH 4)		 94%1 92%1 92%1 92%1 91%1 95%1
1 시트레이트 완충액 피크는 분해 피크 2번과 동일한 시간에 용출됨.
이들 실험의 결과를 종합하여 보면, 염 농도 0.5% - 1.0% 및 pH 범위 pH 3.5 - pH 4.5, 예로, pH 4인 APR-246의 수성 WFI 스톡 용액이 임상 제형으로 좋다.
언급한 모델 시스템으로부터, 표준 제형이 정상적인 열적 멸균에 민감하다는 추가적인 결론을 내리게 되었다. 그래서, 대신 멸균은 명목 공극 크기 0.2 ㎛의 멸균 필터를 통과시켜 깨끗하고 멸균된 용기내로 최종 제품 제형을 여과시킴으로써, 수행하였다. 이렇게 멸균한 용액을 적정 크기의 깨끗한 무균 상태의 발열성 물질이 제거된 유리 바이얼에 넣은 다음 뚜껑을 닫을 수 있다. 제조 과정은 현행 식품 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practices regulation)에 따라 이루어졌다.
실시예 3
수성 시스템에서의 APR-246의 장기 안정성
APR-246 스톡 용액을 농도 약 150 mg/mL, pH 3.9로 제조하였다. 제조한 제품은 미리 멸균처리된 50 mL 유리 바이얼에 무균적으로 충진한 21.5 - 22.0 mL의 약물 제품으로 구성된다. 제조 과정은 현행 식품 제조 관리 기준에 따라 이루어졌다. 2가지 배치들의 결과 요약은 표 5에 나타낸다.
표 5: pH 3.9-4.0의 수성 시스템에서의 APR-246 (150 mg/mL)의 안정성 검사
배치 번호 온도 (℃) 용액내 APR-246의 함량 [%]
개시 1달 3달 6달 9달 12달 24달
1 5 ℃ 99.5 99.6 99.3 99.4 99.3 99.3 98,9
1 25 ℃ 99.5 99.2 98.71 97.21 n.a. 96.31 중지
1 40 ℃ 99.5 97.2 94.01 중지함1
2 5 ℃ 99.8 99.5 99.7 99.6 99.6 99.6 na
2 25 ℃ 99.8 99.2 98.61 98.01 98.01 중지함1
1 고체가 형성됨
n.a. 분석 안함
본원에 기술된 바와 같이 제형화된 APR-246의 임상적 용도를 위한 장기 안정성 데이타에 의하면, APR-246이 본 발명의 제형에서 안정적인 것으로 나타나, 제품을 2-8 ℃에서 저장하였을 때 2년 동안 유의한 수준의 분해는 발생되지 않을 것으로 예상된다.
실시예 4
150 mg/mL을 함유하는 pH 3.9의 APR-246의 안정적인 스톡 용액의 제형
pH를 모니터링하기 위한 pH 프로브가 장착된 25L의 멸균 처리된 용기 안의, HCl (1890 g, 5.03M) 수용액 및 WFI (7960 g)의 혼합물에, 실온에서 교반하면서 NaCl (105 g)을 첨가하였다. NaCl이 완전히 용해되었을 때, APR-246 (1747 g)을 상기 교반한 용액에 조금씩 첨가하였고, pH 4.75가 되었다. 여기에 HCl (11.1 mL, 5.03 M) 수용액을 소량씩 첨가하여, pH 4.0로 pH를 조정하였다. APR-246 (3.0 g)을 상기 혼합물에 마지막으로 첨가하였고, HCl 수용액 (3.5 mL, 5.03M)을 조심스럼게 첨가하여 형성되는 pH 4.40을 pH 3.9로 조정하였다. 마지막으로, WFI (484 g)을 다시 5분간 교반하면서 혼합물에 첨가하였다.
이 스톡 용액을 Opticap XL4 필터 (1.0/0.5 ㎛)를 통해 깨끗한 유리 용기로 여과하여 넣고, 그런 후 다시 Kleenpak KA1 필터 (0.22 ㎛)를 통해 멸균 용기(클리스 B 영역) 안으로 여과하여 넣었다. 멸균 바이얼에 분할하여 넣고, 무균 조건 하에 멸균 마개/뚜껑으로 닫았다(클래스 A 영역). 필터의 완전성을 검사하고, 만든 샘플(바이얼)을 분석 및 멸균 분석 뿐만 아니라 안정성 검사를 위해 취하였다. 본원에 기술된 프로토콜을 이용한 몇가지 배치들을 명시된 한계내에서 원활한 분석 및 멸균 분석과 함께 제조하였다.
실시예 5
분석법
HPLC - 크리마토그래피는, Agilent 1100/1200 시리즈 HPLC 시스템에서, Purospher Star RP-18e, 5 ㎛ (250 x 4.6) mm 컬럼을 20 ℃에서 사용하여 수행하였다. 샘플 온도는 자동온도 조절기로 5 ℃로 설정하였다. 검출은 UV/VIS DAD 검출기를 이용하여 210 nm에서 수행하였다. 유속은 1.0 mL/min으로 설정하였고, 주입 부피는 10 ㎕였다. 사용된 이동상은 아세토니트릴 (B) 중의 포스페이트 완충액 (A)의 농도 구배였다: 0-5 분: 90% A, 5-20 분: 70% A, 20-35 분: 20% A, 35-45 분: 90% A. 분석하기 전에 막 제조한 순수한 APR-246 표준 용액을 이용하여 캘리브레이션을 입수하였다. 데이타 수집은 전기적인 수단으로 수행하였다. 방법을 인가받았다.
실시예 6
미생물 특성
APR-246 약물 제품은 주입 용액용 멸균 농축물이었다. 용액을 Ph Eur 표준 방법에 따른 여과에 의해 멸균하고, 바이얼에 무균적으로 충진하였다.
최종 용기내에서의 용액의 자동멸균 가능성을 조사하였지만, 상기 과정을 구현하기에는 분해가 너무 심하였다. 121 ℃에서 멸균한 2가지의 배치들의 결과들을 요약하여, 표 6에 나타낸다.
표 6: APR-246 용액 150　mg/ml, pH 4.0의 자동멸균(121 ℃, 20분) 전과 후의 각각의 HPLC-UV 결과
pH 4.0 pH 4.5
APR-246 (%)
초기 		APR-246 (%)
멸균 후 		APR-246 (%)
초기 		APR-246 (%)
멸균 후
94.3 86 94 78.5
실시예 7
주입 백 상용성(compatibility)
본 실시예에서는, NaCl 용액에서의 약물 제품의 물리적 및 화학적 안정성을 검증하고, 주입 백과 터빙 디바이스 물질과의 상용성을 검증하기 위한, 6개의 주입 백에 APR-246 약물 제품 (150 mg/mL 스톡 용액)의 상용성 실험의 결과들을 요약 개시한다. 약물 제품은 투여하기 전에 총 부피 500 ml로 주입용 멸균 0.9% NaCl 용액으로 희석하여야 한다.
실험 기간은 환자에게 주입을 완료한 기간 보다 긴 기간이다. 본 실험은 최악의 경우로 최저 용량 0.15 mg/mL, 최악의 경우로 최고 용량 24 mg/mL으로 설계하였다.
약물과 주입 시스템의 상호작용의 주요 인자는 주입 백의 표면과 약물의 양(mg/cm2) 간의 관련성이며, 최저 약물 농도는 상용성 연구의 가장 가속화된 경우를 나타낸다. 다양한 용량 범위를 포괄하고, 본 투약 전 범위에서 주입용 최종 용액의 pH를 해명하기 위해, 고농도를 포함시켰다.
본 실험을 Baxter 주입 백 (Viaflo) lot no 08F22E1C를 이용하여 실온에서 수행하였다. 일정 설계를 표 7에 나타낸다.
표 7: 샘플 설계
샘플 식별번호 샘플 입수 샘플
A 0일 150 mg/ml
X 0일 주입 액체
B 9:30 주입 백
C 12:00 주입 백
D 14:30 백에서 30분 후
E 17:00 백에서 30분 후
F 07:30 백에서 30분 후
각 농도, "고" 및 "저" 농도에 대해 3개의 주입 백을 준비하였다. 1일 당 주입 백 1개를 평가하였고, 냉장 보관한 APR-246 스톡 용액으로부터 신선하게 준비하였다.
저농도
결과를 표 8에 나타내며, 실험 전체에서 만족스러운 안정성이 나타난다.
표 8: 저농도 분석
　샘플 ID 시간 (h) 분석 APR-246 [mg/mL]　 pH
Low1 Low2 Low3 Low1 Low2 Low3
Low B 0.00 n.a. 0.179 0.168 5.7 5.7 5.8
Low C 2.50 0.174 0.179 0.167 5.7 5.6 5.7
Low D 5.00 0.173 0.179 0.167 5.8 5.6 5.8
Low E 7.50 0.171 0.179 0.166 5.6 5.6 5.7
Low F 22.00 0.170 0.179 0.165 5.6 5.6 5.7
RSD1 1.3% 0.2% 0.6%
분석 감소 2% 0% 2%
1 상대 표준 편차 (RSD)는 샘플 B-F의 백 평균 값을 기초로 함(Low 1은 제외됨, 이는 C-F를 기초로 함).
n.a. 분석 안함
고농도
결과를 표 9에 나타내며, 실험 전체에서 만족스러운 안정성이 나타난다.
표 9: 고농도 분석 및 pH
　샘플 ID 　시간 (h) 분석 APR-246 [mg/mL]　 pH
High1 High2 High3 High1 High2 High3
High B 0.00 20.706 21.023 20.671 4.4 4.2 4.2
High C 2.50 22.295 22.582 22.114 - 4.2 4.2
High D 5.00 22.173 22.532 22.101 4.3 4.2 4.2
High E 7.50 22.163 22.506 22.509 - 4.1 4.2
High F 22.00 22.415 22.531 21.858 4.2 4.3 4.2
RSD1 0.5% 0.1% 1.2%
분석 감소 0% 0% 1%
1 상대 표준 편차 (RSD)는 샘플 C-F의 백 평균 값을 기초로 함.
종합하여, 표들에서, 150 mg/mL APR-246 액체 제형으로부터 제조된 저농도 및 고농도 주입 백 용액 용액들은 적어도 22시간 동안 안정적인 것으로 보인다.
따라서, 본 실시예에서는, 본 발명의 액체 제형을 이용하여, 실리적이고 안전적인 방식으로 조작 및 투여를 가능하게 하는 충분한 안정성을 가진, 비경구로 투여가능한 희석된 용액을 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 의해, 본원에 정의된 식 (I)에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저장시 안정적인 액체 조성물이 제공된다.

Claims (17)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 pH 조절제를 포함하는, pH 3.0 - 5.0의 수용액인 액체 조성물:
    Figure pct00021

    상기 식 I에서,
    R1은 -H, -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택되고;
    R2는 -CH2-O-R3, -CH2-S-R3 및 -CH2-NR3R4로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H; 치환 또는 비치환된, 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬; 치환 또는 비치환된 벤질; 치환 또는 비치환된 단환식 또는 2환식 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 치환 또는 비치환된 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴 또는 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 또는 -CH2-NR3R4에서의 R3와 R4는 서로 결합되어, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 다른 이종원자를 포함하며, 선택적으로 하나 또는 수개의 환형 케토기를 포함하는, 치환 또는 비치환된 비-방향족 C2-C10 단환식 또는 2환식 헤테로사이클릴을 형성하며;
    상기 치환되는 기들의 치환기는 독립적으로 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C3-C12 사이클로알킬 또는 C1-C10 알킬; 할로겐; 할로겐-치환된 C1-C10 알킬, 단환식 또는 2환식 아릴; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 수개의 이종원자를 포함하는, 단환식, 2환식 또는 3환식 C2-C10 헤테로아릴 또는 비-방향족 C2-C10 헤테로사이클릴; C1-C10 알콕시; 아미노; 및 C1-C10 알킬아미노로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H 및 -CH2-O-R3로부터 선택되고,
    R2는 -CH2-O-R3인 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R3는 독립적으로 H 및 치환 또는 비치환된, 비분지형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 각각의 R3는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 2-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)퀴뉴클리딘-3-온 및 2,2-비스(하이드록시메틸)-퀴뉴클리딘-3-온으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료학적 활성 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, pH가 3.5 - 4.5인 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 상기 수용액에 10 mg/mL - 250 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 수용액은 NaCl을 0 내지 3 w/v%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 액체 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병으로부터 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 액체 조성물.
  12. 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병으로부터 선택되는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 액체 조성물의 용도.
  13. 수상에, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 선택적으로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 물질; 및 조성물의 pH를 3.0 - 5.0으로 만들기 위한 양의 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 액체 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 pH 조절제는 조성물의 pH를 3.5 - 4.5로 만들기 위한 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 NaCl은 상기 액체 조성물내 NaCl의 농도를 0 내지 3 w/v%로 제공하는 양으로 상기 수상에 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 액체 조성물내 식 (I)의 화합물의 농도를 10 mg/mL - 250 mg/mL로 제공하는 양으로 상기 수상에 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 액체 조성물을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 질환, 자가면역 질환 및 심장병으로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
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